La neoplasia della mammella
Fabiano Svolacchia , M.D. Ph.D. Form.
Anzio ( RM )
In attesa della soluzione finale così come la ricercava ed auspicava l’illustre
Collega Umberto Veronesi , possiamo fare delle considerazioni semplici ma
contraddistinte da un iter logico sotto il profilo biologico , tenendo presente che
in ogni malattia che riconosca una sicura cronicizzazione , le cure e gli
approfondimenti clinico diagnostici non dovrebbero essere ancorati
esclusivamente a quanto espressamente previsto nei protocolli , poiché ci
appiattiremmo ad una mera applicazione di ciò che ci viene indicato ,
distaccandoci da quella parte di intuito ma soprattutto di ricerca continua che
contraddistingue la scienza medica . E’ necessario cercare , sapere non è
sufficiente per i nostri pazienti .
Alla luce dei protocolli , che devono essere scrupolosamente seguiti e rispettati
da medici e pazienti , sia sotto il profilo diagnostico che curativo , vi sono degli
angoli oscuri . Questi angoli oscuri possono essere illuminati , soprattutto da chi
per necessità vi si addentra e cerca . Infatti se si può tentare di rallentare la
progressione , inibire la trascrizione di alcuni fattori proinfiammatori oppure
cercare di contrastare la MDR in chemioterapia ( multi drug resistence ) oltre a
tentare di riesprimere i recettori ER+ in cellule che lo hanno perso , aumentare
le funzionalità del sistema immunitario od altro ancora perché non farlo ? E’
soltanto una cosa in più del classico protocollo applicato e senza alcuna
interferenza con esso , ad oggi conosciuta . Anzi alcune esperienze pubblicate ne
affermano una correlazione positiva seppur in vitro ed in vivo su cavie . E’ ovvio
anche che parametri e range di riferimento debbono essere approfonditi
preventivamente in ogni paziente .
Questa breve relazione vuole essere solo ed esclusivamente uno spunto di
riflessione per coloro i quali pensano che al di la del protocollo non si possa e
non sia utile andare , soprattutto all’esordio della malattia , quando ancora sono
altissime le percentuali di una guarigione o di una chemoquiescenza
(chemoquiescence ) o dormienza del tumore (tumor dormancy ) , cronicizzando
la malattia , come avviene per esempio con le malattie cardiovascolari , ma
soprattutto per tentare di prevenire le ricadute. E’ scritta per fornire solo quelle
informazioni che ho dovuto cercare per necessità , appunto . Non seguiranno un
iter logico , non vogliono essere accademiche per non tediare il lettore e non
vuole essere una sorta di “linea guida” .
Per tutto ciò che non è accennato si rimanda il lettore al testo di patologia
generale Pontieri-Russo-Frati IV edizione prima ristampa , alla quale mi sono in
gran parte rapportato oltre alle pubblicazioni su PubMed .
Intanto alcune brevi certezze scientifiche che ci fanno capire come un approccio
multiplo alla malattia possa essere preferibile , in virtù della complessità
scientifica e clinica , legata alla eterogeneicità delle manifestazioni cliniche e del
fatto che le cellule neoplastiche aggirano le normali regole di comportamento
cellulare :
siamo organismi complessi “ programmati ” per vivere fino a circa 120
anni.
Le cellule per diventare neoplastiche debbono perdere tutti i meccanismi
di regolazione del controllo del ciclo cellulare come P53 , la Prb , P27 ed
altre restrizioni
Il sistema immunitario è responsabile della eliminazione delle cellule
neoplastiche che vengono prodotte , circa 1.000.000 al giorno .
Le cellule staminali neoplastiche sono insensibili o lo sono molto poco alla
chemioterapia . All’interno di queste sono oltretutto deregolate alcune vie
di segnalazione ( Hedgehog , Wnt/betacatenina , Notch , Pten ,
TGFbeta/BMP ) . Possono rimanere quiescenti per molto tempo e per
fortuna sono molto rare . Le cellule neoplastiche durante le
sperimentazioni in cavie , possono essere trapiantate esclusivamente in
topi immunodeficienti , in accordo con il paragrafo sopra.
I principali effettori nella eliminazione dei tumori sono i CD8+ , citotossici
( CTL ). I CTL ovviamente sono coadiuvati dai CD4+ e cellule NK ed è noto
da tempo che la crescita neoplastica è associata ad alterazioni funzionali
degli effettori citotossici ed una ridotta attività citotossica mediata dai NK.
Alcuni dei fattori immunosoppressivi sono il VEGF , il TGF beta e la
prostaglandina E2.
I ROS sono il primum movens nella induzione delle neoplasie ma anche
dell’invecchiamento delle cellule e delle sostituzioni di basi nel DNA . Non
solo una carenza di SOD, superossidodismutasi , è presente nei mitocondri
e nel citoplasma di moltissime neoplasie solide .
Si ritiene che l’infiammazione ed il cancro si influenzino a vicenda ed in
alcuni tumori la componente infiammatoria precede lo sviluppo della
neoplasia . E l’infiammazione lenta e prolungata legata alla neoplasia ne
favorisce la crescita. Il principale programma genetico proinfiammatorio è
l’NF-Kb .
Le MMPs , metalloproteinasi , sono frequentemente iperespresse nelle
cellule neoplastiche e sono associate ad una prognosi peggiore . Tra l’altro
le MMPs mediano l’incremento dei fattori di crescita coma l’IGF e l’FGF .
Quindi vi è un forte cambiamento del tessuto in cui la neoplasia cresce (
soprattutto nei multifocali )
Le selectine con un dominio tipo EGF sono fortemente implicate : L , P ed
E . Questa ultima è la responsabile nell’incremento metastatogenico della
neoplasia . Oltre a ciò bisogna considerare i recettori espressi sulla
membrana delle cellule neoplastiche come i CD44+ necessari nel processo
di invasione ossea e di sopravvivenza cellulare . Le selectine E sono
inoltre responsabili di una riattivazione delle micrometastasi anche oltre i
10 anni .
La differenziazione comporta come conseguenza la permanenza in fase G0
ed è noto che alterazioni del programma di differenziazione si associano
alla malignità . Vie differenziative sono stimolate anche dalla vitamina D .
La apoptosi è il risultato di una cellula differenziata.
La possibilità di sfruttare tutte le risorse da parte delle cellule
neoplastiche che contribuisce all’accrescimento ed alla cachessia deriva
anche dall’aumento di un fattore l’HIF-1 ( hypoxia inducing factor ) :
quest’ultimo aumenta se stimolato da fattori di crescita .
Il cortisolo apporta numerosi effetti sul metabolismo di tutti i citotipi
,organi od apparati . Produce iperglicemia , induce influenza sul
metabolismo lipidico ed ha effetto immunosoppressore .
Il fattore di crescita IGF-1 stimola fortemente la produzione dell’enzima
aromatasi necessario per la formazione dell’estradiolo. Non solo , i
fibroblasti stromali peritumorali rilasciano fattori insulinosimili ( IGFs)
che stimolano le cellule epiteliali neoplastiche .
Le cellule normali peritumorali dialogano con le cellule tumorali fornendo
loro fattori di crescita ( EGF , IGF-1 , IGF-2 , FGF , TGF beta , PDGF , VEGF )
e regolando la loro motilità . Il TGF-beta è un fattore di crescita
comunemente secreto dalle cellule tumorali per eludere la sorveglianza
immunitaria ( Activation and differentiation of mesenchymal stem cells. Mishra PJ1, Banerjee D. )
Il tessuto adiposo è fonte di estrogeni.
Nell’ovaio vengono prodotti anche l’EGF il TGF alfa e beta
Lo stato di stress aumenta fortemente l’induzione e la progressione delle
neoplasie.
Carbossipeptidasi 1 Carbossipeptidasi (CP) svolgono molte diverse
funzioni fisiologiche, eliminando aminoacidi C-terminale di proteine e
peptidi.
P63 , una sottofamiglia di P53 , dovrebbe essere inclusa nelle valutazioni
come marcatore diagnostico insieme a ER , PR , CERB . Le cellule con
deltaNP63 infatti risultano resistenti ai taxani ed agli inibitori delle
aromatasi .
Le cellule MCF-7 sono la popolazione selvaggia del CA mammario umano .
Posseggono l’istone deacetilasi e sono ER+ . Le mutate del P53 sono T47D
( C44- e selectina- ) . Le 231-MDA-MD appartengono alla linea cellulare
altamente invasiva di CA mammario ( CERB+ , C44+ e selectina E + ) . Le
MCF-10AT sono le cellule preneoplastiche del CA mammario .
I microRNA sono brevi tratti di RNA presenti nel citoplasma e che non
codificano proteine ma i prodotti di questi consistono in molecole che poi
sono in grado di regolare l’espressione genica , al contrario dei classici
geni oncosoppressori od oncofacilitatori . Nelle neoplasie , si possono
legare agli RNA messaggeri determinando il blocco di una proteina oppure
la sua degradazione , quindi una perdita di funzione della proteina stessa. I
microRNA funzionano da oncogeni quando , iperespressi , regolano
negativamente i geni oncosoppressori e/o geni che controllano il
differenziamento e la apoptosi . Oppure quando sono ipoespressi non
permettono il blocco di un prodotto proteico e quindi funzionano come
oncofacilitatori . Si deve sottolineare che il ruolo di un microRNA dipende
dal suo bersaglio esclusivamente in quel particolare tessuto .
In caso di neoplasia si osserva una diminuzione di miRNA oncosoppressori
:
30 A : inibisce la vimentina
31 : iperespresso nelle linee celluleri resistenti agli inibitori dell’aromatasi
che hanno un forte stress ossidativo ( Oncotarget. 2016 Nov.1;7(44):71235-
71254.doi:10.18632 / oncotarget.12103. Profiles of miRNAs matched to biology in aromatase inhibitor
resistant breast cancer ) . A sua volta inibisce le metastasi nelle MDA-MD-231
mentre la sua downregolazione permette la migrazione delle cellule MCF-
7 (Gene. 2016 Dec 5;594(1):47-58. doi: 10.1016/j.gene.2016.08.057. Epub 2016 Sep 1. MiR-31 inhibits
migration and invasion by targeting SATB2 in triple negative breast cancer. )
34A : è regolato da P53
125S
200S
203/205/206/342
644a : la sua trascrizione e presenza sono associate a sensibilizzazione alla
terapia farmacologica ed alla inibizione della progressione della malattia. ( Oncotarget. 2016 Aug 2;7(31):49859-49877. doi: 10.18632/oncotarget.10489. The miR-
644a/CTBP1/p53 axis suppresses drug resistance by simultaneous inhibition of cell survival and
epithelial-mesenchymal transition in breast cancer ) .
Oppure aumentano i miRNA oncofacilitatori o si osserva una
sovraespressione :
10B
15a / 16-1 : hanno come bersaglio l’RNA messaggero di BCL2 che protegge
le cellule dalla apoptosi . La loro ipoespressione da E2F7 ( fattore di
trascrizione 7 ) permette alle cellule la resistenza al tamoxifene ( Oncotarget.
2015 Oct 13;6(31):31944-57. doi: 10.18632/oncotarget.5128. E2F7 overexpression leads to tamoxifen
resistance in breast cancer cells by competing with E2F1 at miR-15a/16 promoter ) .
15 / 16 / 21 : hanno coma bersaglio PTEN che codifica per una fosfatasi
che trasduce il segnale di PI3 chinasi . Risulta mutata o deleta nelle
neoplasie della mammella ,colon , stomaco e prostata .
21/135 bis
155
221 e 222 : regolano la proteina P27 la quale inibisce la transizione dalla
fase G1 alla fase S . Il 222 è ipoespresso nelle linee cellulari resistenti agli
inibitori dell’aromatasi ( Oncotarget. 2016 Nov.1;7(44):71235-71254.doi:10.18632 /
oncotarget.12103. Profiles of miRNAs matched to biology in aromatase inhibitor resistant breast cancer ) .
224
373 / 520 C
Un anomalo aumento delle cicline influisce sulla insorgenza e
mantenimento delle cellule neoplastiche . La Ciclina A : è inibita dal
sulforafano a dosaggi di 25 microM e dal taxolo ( chemioterapico
comunemente usato e proveniente dalla pianta del tasso ) che inibisce
anche la ciclina B1 .
La Ciclina D1 viene inibita bloccando l’NF-kb che inibisce la glicogeno
sintetasi che ne previene la degradazione ; la curcumina de-fosforila la
proteina del retinoblastoma ( Rb ) con downregolazione di D1 ( breast cancer
res.2010; 12) . Questa defosforilazione inibisce anche la ciclina E ed A .
La Ciclina E viene inibita attraverso l’indolo3 carbinolo che limita il
processo proteolitico della ciclina E nei pro-oncogeni . C-Myc è il bersaglio
degli estrogeni che inibito diminuisce l’espressione di ciclina D1 ( endocr.
Relat . cancer . 2003 jun. ; 10 ( 2 ) ) e l’arresto delle cellule in uno stato di
quiescenza.
Vi sono numerose osservazioni che gli effetti di alcune sostanze naturali , che in
aggiunta ai protocolli e non in sostituzione di essi possono essere utilizzate
sotto stretto controllo medico , per tentare di prevenire le ricadute ma anche
come chemo e radiosensibilizzanti :
CURCUMINA
Sensibilizza i chemioterapici attraverso la modulazione di PCK , la telomerasi ,
NF-kb, ed HDAC ( istone deacetilasi ) .
Induce la morte cellulare e ripristina la sensibilità al tamoxifene nelle linee
cellulari di Ca al seno antiestrogeno resistente ( molecules 2013 jan 8 )
Inattiva NF-kb , SRc , AKT/mTor e modifica epigeneticamente EZH2 .
Upregola CDK , P21 , CIPI e P53 , inibisce i fattori di trascrizione e li inattiva .
Regola genicamente NF-kb , AP1 , TNF , IL , STAT 3 , PPR-gamma ; C-myc , BCL2 ,
COX2 , NOS , Ciclina D1 , MMP-9 , i fattori di crescita bFGF , EGF , GCSF , IL-8 ,
PDGF , TGFalfa , VEGF , Fibronectina e vibronectina ( anticancer agents med. Chem. 2015 ;
15 (5):647-56 __ biofactors 2013 jan ; feb )
Inibisce la vitalità del ca del seno MCF-7 concentrazione dipendente. In
combinazione con mitomicina-c sinergizza l’azione attraverso p38 ( acta pharmac.
sin. 2011 nov. ) ( Bioactivity of turmeric-derived curcuminoids and related metabolites in breast cancer. Curr
Pharm Des. 2013;19(34):6218-25. ) (Effects of dietary chemopreventive phytochemicals on P-glycoprotein
function. Nabekura T, Kamiyama S, Kitagawa S. Biochem Biophys Res Commun. 2005 Feb 18;327(3):866-70. )
La curcumina aumenta la sensibilità di paclitaxel, cisplatino, doxorubicina alle
cellule del cancro al seno ( Onco Ther Targets. 2015; 8: 2053-2066.
Published online 2015 August 6. doi: 10.2147 / OTT.S83597
PMC4532173 Phytochemicals carcinogenic modulate signaling pathways in breast and hormone-related cancers
Roxana Cojocneanu Petric, 1,2 Cornelia Braicu, 2 Lajos Raduly, 2,3 Oana Zanoaga, 2 Nicolae Dragos, 1,4 Paloma
Monroig, 5 Dan Dumitrascu, 6 e Ioana Berindan-Neagoe2,5,7,8 )
Ha effetti antiproliferativi nei confronti di diverse linee cellulari del seno
ormono dipendenti , indipendenti e multi drug resistenti MDR ( anticancer drugs 1997
jun 8/5 )
Conferisce effetto radiosensibilizzante ( oncogene , 2004 feb. 26;23 (8) ed Anticancer drug. 2012
jul. 23 (6) Induce arresto della crescita G2/M in modo concentrazione dipendente (
Oncol.Rep.2006 May ; 15(5) ) ( Nutr J. 2014 Jan 24;13:11. doi: 10.1186/1475-2891-13-11. Comparative
absorption of curcumin formulations. Jäger R1, Lowery RP, Calvanese AV, Joy JM, Purpura M, Wilson JM. )
La curcumina, il composto polifenolico da curcuma, mostra effetti sui miRNA:
inibisce quelli oncogenici, come miR-21 e miR-186 *, mentre upregola i
soppressori tumorali, come miR-15, miR-16, miR-22, retrovisori 27a e miR-34 .
Per esempio, upregola miR-22 .
Dowregola ciclina D1 , ciclina E ed MDM2 upregola P21 , p27 , e p53 . Ha
potenziale antiproliferativo , antinvasivo ed antiangiogenico come mediatore di
chemoresistenza e radioresistenza. E’ sicura anche a 12 gr. al giorno per tre
mesi ( Bioch. Pharmac. 2008 Feb. 15 ; 75 (4) )
Potenzia l’attività antitumorale della gemcitabina ( Cancer Res 2007 , Apr. 15 ; 67 (8) )
La curcumina inibisce la selectina E in vitro ( Effect of curcumin on the adesion of platelet to
brain microvascular endotelial cells in vitro – Barrier protective activities of curcumin and its derivate )
Inibisce HIF-1 (Cell Cycle. 2008 Aug;7(15):2409-17. Epub 2008 Jun 9. EF24, a novel curcumin analog,
disrupts the microtubule cytoskeleton and inhibits HIF-1. Thomas SL1, Zhong D, Zhou W, Malik S, Liotta D, Snyder
JP, Hamel E, Giannakakou P. ) Inibisce le vie di segnalazione Hedgehog (Oncol Rep. 2016
Jun;35(6):3728-34. doi: 10.3892/or.2016.4709. Epub 2016 Mar 28. Curcumin inhibits hypoxia-induced epithelial
‑mesenchymal transition in pancreatic cancer cells via suppression of the hedgehog signaling pathway. Cao L1,
Xiao X1, Lei J2, Duan W2, Ma Q2, Li W2. ) ( J Hematol Oncol. 2017 Jan 7;10(1):10. doi: 10.1186/s13045-016-
0373-z. Natural compounds targeting major cell signaling pathways: a novel paradigm for osteosarcoma therapy.
Angulo P1,2, Kaushik G2, Subramaniam D2,3, Dandawate P2, Neville K4, Chastain K1,2, Anant S5,6. )
Regola la sottofamiglia P63 , della famiglia P53 ( Biomed Rep. 2015 Jul;3(4):519-526. Epub
2015 May 4. Effects of curcumin on the gene expression profile of L-02 cells. Zhou M1, Fan C1, Tian N1. )
INDOLO-3-CARBINOLO
Il Diidolylmethane è il derivato biologicamente attivo che si forma
spontaneamente dall’i3c per opera dei succhi gastrici ( In Vivo. 2010 Jul-Aug;24(4):387-
91. Diindolylmethane (DIM) spontaneously forms from indole-3-carbinol (I3C) during cell culture experiments.
Bradlow HL1, Zeligs MA. )
Limita il processo proteolitico della ciclina E nei protoncogeni ; inibisce ERK nel
processo di segnalazione per le cellule MCF/7 ; induce apoptosi nelle cellule che
esprimono EGFR ed SRC . Elimina l’espressione dei recettori dell’IGF ( Mol Cell
Endocrinol. 2012 Nov 5;363(1-2):74-84. doi: 10.1016/j.mce.2012.07.008. Epub 2012 Jul 24. Indole-3-carbinol
disrupts estrogen receptor-alpha dependent expression of insulin-like growth factor-1 receptor and insulin
receptor substrate-1 and proliferation of human breast cancer cells. Marconett CN1, Singhal AK, Sundar SN,
Firestone GL. ) ;
Induce sovraespressione di P21 , P27 e GADD 457 , traslocazione di FOX03A ed
inibizione di AKT . Downregola gli estrogeni e downregola la ciclina E ( Cell Cycle.
2014;13(16):2587-99. doi: 10.4161/15384101.2015.942210. Indole-3-carbinol and its N-alkoxy derivatives
preferentially target ERα-positive breast cancer cells. Caruso JA1, Campana R, Wei C, Su CH, Hanks AM,
Bornmann WG, Keyomarsi K.. )
Induce apoptosi per esternalizzazione di fosfatidilserina di membrana con
frammentazione di DNA ed attivazione delle caspasi 3.
Upregola P21 e P27 , inibisce CDK e la loro associazione con la ciclina D1 ed E .
Inibisce la fosforilazione di PRB e dowregola NF-Kb , induce arresto in fase G1 ed
apoptosi ( oncogene 2001 may 24; 20 ( 23 ) ) ( Carcinogenesis. 2009 Oct;30(10):1702-9. doi:
10.1093/carcin/bgp202. Epub 2009 Aug 25. OSU-A9, a potent indole-3-carbinol derivative, suppresses breast
tumor growth by targeting the Akt-NF-kappaB pathway and stress response signaling. Weng JR1, Tsai CH, Omar
HA, Sargeant AM, Wang D, Kulp SK, Shapiro CL, Chen CS. ) .
Indirizza le cellule staminali neoplastiche verso una differenziazione ( Semin Cancer
Biol. 2016 Oct;40-41:192-208. doi: 10.1016/j.semcancer.2016.09.001. Epub 2016 Sep 5. Targeting cancer stem
cells and signaling pathways by phytochemicals: Novel approach for breast cancer therapy. Dandawate PR1,
Subramaniam D2, Jensen RA3, Anant S4. ) .
Riesprime il microRNA31a ( Mol Carcinog. 2016 May;55(5):486-98. doi: 10.1002/mc.22296. Epub
2015 Mar 19. Phytochemical regulation of the tumor suppressive microRNA, miR-34a, by p53-dependent and
independent responses in human breast cancer cells. Hargraves KG1, He L1, Firestone GL1. )
Interferisce nella aromatizzazione in maniera positiva ( Anticancer Agents Med Chem.
2015;15(7):896-904. Inhibition of Testosterone Aromatization by the Indole-3-carbinol Derivative CTet in
CYP19A1-overexpressing MCF-7 Breast Cancer Cells. De Santi M1, Carloni E, Galluzzi L, Diotallevi A, Lucarini S,
Magnani M, Brandi G. ) .
Influisce negativamente sulla vitalità delle cellule ERa+ ( Cell Cycle. 2014;13(16):2587-99.
doi: 10.4161/15384101.2015.942210. Indole-3-carbinol and its N-alkoxy derivatives preferentially target ERα-
positive breast cancer cells. Caruso JA1, Campana R, Wei C, Su CH, Hanks AM, Bornmann WG, Keyomarsi K.. ) .
Sinergizza l’azione di doxorubicina e cisplatino ( Anticancer Res. 2013 May;33(5):1867-72.
The Indole-3-carbinol cyclic tetrameric derivative CTet synergizes with cisplatin and doxorubicin in triple-
negative breast cancer cell lines. De Santi M1, Galluzzi L, Duranti A, Magnani M, Brandi G. ) .
Influisce negativamente nelle cellule triplo-negative ( Anticancer Agents Med Chem. 2013
May;13(4):654-62. Antitumoral activity of indole-3-carbinol cyclic tri- and tetrameric derivatives mixture in
human breast cancer cells: in vitro and in vivo studies. Brandi G1, Fraternale A, Lucarini S, Paiardini M, De Santi
M, Cervasi B, Paoletti MF, Galluzzi L, Duranti A, Magnani M. )
Induce arresto in G2 ed apoptosi nelle cellule MCF7 e MB-MDA-231 ( J Med Chem.
2012 Feb 23;55(4):1583-92. doi: 10.1021/jm2013425. Epub 2012 Feb 9. Synthesis and evaluation of the
cytotoxicities of tetraindoles: observation that the 5-hydroxy tetraindole (SK228) induces G₂ arrest and
apoptosis in human breast cancer cells. Li WS1, Wang CH, Ko S, Chang TT, Jen YC, Yao CF, More SV, Jao SC. )
ARTESUNATO
Regola i microRNA 34 A
6-GINGEROLO
Analogo naturale della curcumina derivato dalla radice dello zenzero , ha un
profilo di attività biologica simile alla curcumina ( Ann. NY Acad. Sci. 2005 Nov. ; 1056: 206-
17 ) )
Il 6-gingerolo ha selettivamente ucciso le cellule staminali neoplastiche del seno
( BCSCs ) ed ha aumentato la sensibilità al paclitaxel soprattutto in quelle che
esprimono CD44+ ( J Agric. Food Chem. 2015 mar. 11 ; 63(9) ) (Gingerol-derivatives: emerging new
therapy against human drug-resistant MCF-7. Ibrahim AS, Sobh MA, Eid HM, Salem A, Elbelasi HH, El-Naggar MH,
AbdelBar FM, Sheashaa H, Sobh MA, Badria FA. )
Diminuisce significativamente la vitalità delle cellule di osteosarcoma in modo
dose dipendente ( tumor biol. 2015 feb. ; 36 (2) 1135:41 )
Sensibilizza la morte cellulare indotta da TRIAL per apoptosi ( toxicol. Appl. Pharmacol.
2014 sep. 15 ; 279 ) (Modulation of multidrug resistance P-glycoprotein activity by antiemetic compounds in
human doxorubicin-resistant sarcoma cells (MES-SA/Dx-5): implications on cancer therapy. Angelini A, Conti P,
Ciofani G, Cuccurullo F, Di Ilio C. J Biol Regul Homeost Agents. 2013 Oct-Dec;27(4):1029-37. )
Sensibilizza il protocollo chemioterapico con AC ( tumor Biol. 2014 oct ; 35 (10)9941-8 )
Il 6-gingerolo previene l’innesco e la progressione del CA del seno per vari effetti
inibitori ( Mini Rev. Med. Chem. 2014 Apr. (4) : 313-21 [6]-gingerol as a cancer chemopreventive agent: a
review of its activity on different steps of the metastatic process. Poltronieri J, Becceneri AB, Fuzer AM, Filho JC,
Martin AC, Vieira PC, Pouliot N, Cominetti MR. ) ( J Nutr Biochem. 2008 May;19(5):313-9. Epub 2007 Aug 1. [6]-
Gingerol inhibits metastasis of MDA-MB-231 human breast cancer cells. Lee HS1, Seo EY, Kang NE, Kim WK. )
6 SHOGAOLO ( 6SG )
E’ noto come antiproliferativo ,antimetastatico e proapoptotico ( mol. Carcinog. 2014 ,
jun 24. Doi:10 ) ( Targeting cancer stem cells in breast cancer: potential anticancer properties of 6-shogaol and
pterostilbene. Wu CH, Hong BH, Ho CT, Yen GC. J Agric Food Chem. 2015 Mar 11;63(9):2432-41. doi:
10.1021/acs.jafc.5b00002. Epub 2015 Feb 25. ) ( 6-Shogaol exerts anti-proliferative and pro-apoptotic effects
through the modulation of STAT3 and MAPKs signaling pathways. Kim SM, Kim C, Bae H, Lee JH, Baek SH, Nam D,
Chung WS, Shim BS, Lee SG, Kim SH, Sethi G, Ahn KS. Mol Carcinog. 2014 Jun 24. doi: 10.1002/mc.22184 )
EPIGALLOCATECHINA GALLATO
EGCG, il composto naturale ha dimostrato di potenziamento dei livelli di
espressione di let-7, miR-15 e miR-16, e di inibire miR-20a
XANTUMOLO
Flavonoide derivato dal luppolo strobili . Di quest’ultimo è necessario non
utilizzare i flavanoni 8-prenilnaringenina e 6-prenilnaringenina . Il 8-
prenilnaringenina è un potente fitoestrogeno in grado di stimolare invece le
cellule MCF-7 e T47D , ER+ ma non le ER- . Sopprime la segnalazione degli
estrogeni ed inibisce la segnalazione della MDR che conferisce resistenza alla
chemioterapia , inibisce l’invasione dei tripli negativi e degli ormono-dipendenti
. E’ radiosensibilizzante nelle cellule MCF-7 doxorubicina resistenti . In uno
studio è stata osservata una attività superiore al cisplatino. ( Antiproliferative and
cytotoxic effects of prenylated flavonoids from hops (Humulus lupulus) in human cancer cell lines.Miranda CL,
Stevens JF, Helmrich A, Henderson MC, Rodriguez RJ, Yang YH, Deinzer ML, Barnes DW, Buhler DR. Food Chem
Toxicol. 1999 Apr;37(4):271-85. ) ( Xanthohumol suppresses oestrogen-signalling in breast cancer through the
inhibition of BIG3-PHB2 interactions.Yoshimaru T, Komatsu M, Tashiro E, Imoto M, Osada H, Miyoshi Y, Honda J,
Sasa M, Katagiri T. Sci. Rep 8 dicembre 2014; 4: 7355. doi: 10.1038 / srep07355. ) ( Xanthohumol inhibits
cellular proliferation in a breast cancer cell line (MDA-MB231) through an intrinsic mitochondrial-dependent
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estrogen-induced malignant transformation in human mammary epithelial cells (MCF-10A). )
MIRRA
Possiede una attività chemiosensibilizzante inibendo la Glicoproteina-P .
Inibisce le MMP-P attraverso la inibizione di NF-Kb ed AP1 responsabili della
sua attivazione . Inibisce la proliferazione attraverso l’arresto del ciclo cellulare
in fase S . Il potenziale citotossico della Mirra risulta essere simile a quello del
chemioterapico ciclofosfamide ( Chemotherapy. 1994 Sep-Oct;40(5):337-47. Anticarcinogenic effect
of Commiphora molmol on solid tumors induced by Ehrlich carcinoma cells in mice. al-Harbi MM1, Qureshi S,
Raza M, Ahmed MM, Giangreco AB, Shah AH. )
SULFORAFANO
Inibisce l’istone deacetilasi attraverso demetilazione globale . Modula i
microRNA ( Dietary sulphoraphane cancer chemoprevention… ) demetila i primi 5 GPGs .
Influisce sui microtubuli .
Inibisce l’espressione delle MMPs. Durante la tumorigenesi vi è il silenziamento
di Nrf2 ( fattore nucleare eritroide ) , un fattore di trascrizione importante nel
controllo del sistema antiossidante ed il sulforafano attiva Nrf-2 ( int. J. Oncol. 2014
oct. 45 (4) ).
Diminuisce la survivina . Inibisce la selectina E , responsabile delle
micrometastasi ossee , dormienti anche più di dieci anni ( sulphoraphane reduces
vascular inflammation in mice and prevents TNF-alfa induced monocite… ed isothiocianates protect against
oxitez LDL-induced endotelial disfuntion by upregulating NRF-2 dependent … )
Sensibililizza le cellule di cancro al seno HER-2 positiva al treattamento
chemioterapico ( Nutr Cancer. 2015;67(6):976-86. doi: 10.1080/01635581.2015.1053498. Epub 2015
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Kaczyńska A1, Świerczyńska J, Herman-Antosiewicz A. )
Inibisce la via di segnalazione di Hedgehog nelle staminali per
l’automantenimento delle cellule cancerose ( J Hematol Oncol. 2017 Jan 7;10(1):10. doi:
10.1186/s13045-016-0373-z. Natural compounds targeting major cell signaling pathways: a novel paradigm for
osteosarcoma therapy. Angulo P1,2, Kaushik G2, Subramaniam D2,3, Dandawate P2, Neville K4, Chastain K1,2,
Anant S5,6. )
VITAMINA B12
Non è associata a Ca della mammella ma un suo deficit fa aumentare il CA 15-3 ,
provocando dei falsi positivi ( PubMed ) . La metformina può causare un deficit
di vit. B12 .
VITAMINA D
Elevati livelli ematici di 25OHD , ossia vit. D , sono direttamente correlati a una
migliore sopravvivenza generale nelle pazienti con neoplasia mammaria ,
fornendo una convincente evidenza osservazionale della presenza di una
correlazione inversa tra livelli di vitamina D, mortalità e rischio di progressione
del cancro al seno ( Association of Serum Level of Vitamin D at Diagnosis With Breast Cancer Survival: A
Case-Cohort Analysis in the Pathways Study. Jama Oncol. 2016 Nov 10. doi: 10.1001/jamaoncol.2016.4188 )
La vitamina D3 ha dimostrato di ridurre l'incidenza di seno umano, della
prostata e del colon (185-187), e indurre l'apoptosi e arresto del ciclo cellulare
di varie cellule tumorali (188). Nel 2001, Palmer et al. ha dimostrato che la
vitamina D3 ha promosso la differenziazione delle cellule di carcinoma del colon
dall'induzione dell'espressione E-caderina e la inibizione del segnale β-catenina
(189). Il recettore della vitamina D ligando-attivato ha gareggiato con TCF-4 per
il legame β-catenina, riducendo in tal modo i livelli di c-Myc, il recettore attivato
dal proliferatore dei perossisomi, TCF-1 e CD44 (189)
GMI-1271
Inibitore della selectina E
FUNGHI MEDICINALI
Alcuni funghi medicinali hanno proprietà immunomodulanti ed agiscono contro
i tumori . Il loro utilizzo può essere indicato anche e soprattutto nel caso si
riscontrino anomalie nella sottopopolazione linfocitaria responsabile della
eliminazione delle cellule cancerose.
( Immunomodulatory properties of medicinal mushrooms: differential effects of water and ethanol extracts on
NK cell-mediated cytotoxicity. - Innate Immun. 2016 Oct;22(7):522-33. doi: 10.1177/1753425916661402. Epub
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VERAPAMIL
Inibitore di confronto , per gli studi , sulla glicoproteina P
METFORMINA
Riduce l’espressione dei geni che codificano l’IGF-1 e l’espressione dei recettori
IGF-1R (Int Immunopharmacol. 2017 Jan 12;44:72-86. doi: 10.1016/j.intimp.2017.01.002. Metformin
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Inibisce la transizione delle cellule epiteliali maligne a mesenchimali attraverso
il blocco del TGbeta1 , riducendo le metastasi e la loro progressione ( J Mammary
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Può essere usata come chemiopreventivo per la prevenzione primaria in
associazione ai farmaci antiormonali nel cancro della mammella ( J Turk Ger Gynecol
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Sensibilizza il chechemioterapico Gemcitabina , 5-fluorouracile , epirubicina ,
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Sensibilizza al trattamento radioterapico ( Oncotarget. 2014 Dec 30;5(24):12936-49.
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ASPIRINA ( 100 mg/die )
L’uso di aspirina a basse dosi è correlato ad un significativo aumento della
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