Központi idegrendszeri daganatok
Hideghéty Katalin
Onkoterápiás Klinika, Szegedi Tudományegyetem
Központi idegrendszeri daganatok2%-a a daganatos halálozásnak
PVC, ionizáló sugárzás, mobil telefon?, számítógép? herediter: NF1, Hippel-Lindau, Li-Fraumeni, Rb
Primér agytumorok Magyarország:1500/év
– Gliomák (felnőtt agydaganatok ca. 50% gyermekkori agydaganatok 45% ca. 500/év)
• Astrocytoma (11%)
• Oligodendrocytoma (4%)
• Ependymoma (1%)
• kevert tumorok (1%)
– Egyéb agytumorok• Meningioma (27% jórészt jóindulatú)
• Medulloblastoma/PNET
• Hypophysis adenoma (7%)
• KIR belső folyadékterek belső falát alkotják(agykamrák, gerinccsatorna)
Epedyma sejtek
UNIVERSITÄTKÖLN
Az idegsejtek axonjait borító
hüvelyt képeznek(myelinhüvely)
Oligodendroglia
• Neuronok és vérerek közötti kapcsolat
• a KIR metabolikus és strukturális védeleme
• Ionmilliő fenntartása (az agyban a víz-, és kálium háztartás
szabályozása)
•Részt vesznek az információ feldolgozásban
•Számuk 10-50-szerese a neuronokénak
Astrocyták
Blutkapillare
Astrozyt
UNIVERSITÄTKÖLN
Jelátadók (ligandok)
RECEPTOROK
JELÁTVITEL
Tirozin kinázok
SEJTMAG
G2 M
G1S
DNS károsodás/ repair
Sejtszaporodás, növekedés
apoptozis
angiogenezis
gátlásOnk
ogén
ek, k
áros
ító
hatá
sok
(veg
yi, s
ugár
zás)
Ligandok
JELÁTVITEL
APOPTOSIS
GÉN REGULÁCIÓ
PROLIFE-RÁCIÓ
Ligandok
EGF
EGFR
sejtmembrán
Proliferáció
sejtmembránreceptor
aktivált jelátvivő(pl. bcr/abl, p21ras )
PI3K(lipid kináz)PI(4,5)
P2PI(3,4,5)P3
PTEN(lipidfoszfatáz)
PI(4,5)P2
inaktivPKCzaktivPKCz
inaktivPDK1/2aktivPDK1/2
AKT/PKBAKTp/PKBp
citokróm-cfelszabadulásBADkaszpáz 8FKHRGSK-3b
APOPTÓZIS
eNOS
növekedésifaktor
p27KIP1
MAPKkaszkád
AngiogenesisUNIVERSITÄTKÖLN
Invázió
• Receptor vezérelt adhézió az extracelluláris mátrix (ECM)
proteinjeihez
• proteázok szekréciója
• a kialakított területre vándorlás (migráció)
UNIVERSITÄTKÖLN
Integrinek-
transmembrán
receptorok, amelyek
extracellulárisan az
ECM proteinhez
intracellulárisan a
citoszkelethez
kötődve vesznek
részt a
sejtadhézióban,
migrációban és
angiogenezisben.
Citogenetikai és molekuláris hibák agydaganatokban
Diffúzan infiltráló astrocytomák10-es kromoszóma ( PTEN, DMBT1, MXI1)19q kromoszóma ( D19S412, STD)22-es kromoszóma (NF2)p53 / MDM2 / p21 út glioblastoma – p53 inaktíválással és anélkülp16-15 /CDK4 /RBEGFR / RAS – PI3K út EGFRVIII (2-es exon hiányzik, gliomák 50%)PDGFRDCC (része a netrin-1 receptornak)integrinek, MMP / TIMP, kadherin, laminin, fibronectin
Oligodendrogliomák1p / 19q delécióKi67p16CDKN2A
Medulloblastoma 1q, 10q, 17p, 17q kromoszóma(részek)MYCAPC / WNT útHH útneurális transzkripciós faktorok (PAX 5,6, ZIC, NEUROD)
Astrocytomák histopathologiai felosztása
alacsony malignitású• juvenilis pilocystás A.• fibrilláris A.• grade II. astrocytoma
magas malignitású• Pleomorph xanthoastrocytoma• Anaplastikus astrocytoma AA• Glioblastoma multiforme GBM• Gliosarcoma• kissejtes glioblastoma
UNIVERSITÄTKÖLN
Grade III anaplasticus astrocytoma
Glioblastoma multiforme; grade IV(necrosis és/vagy vascularis proliferáció)
RPA kategóriák Curran szerint
A kezelés nehézségei
• Műtéti korlátok – beszéd, mozgás, vitális kp.közelsége
• Alacsony radioszenzitivitás (kivéve PNET) necroticus, hypoxiás, nagy tu. - agyszövet sugárérzékenysége
• Nagy térfogatú mikroszkópos tumorterjedés (GBM)
• Terjedés a liquor utakon (PNET/medulloblastoma/, ependymoblastoma, pinealoblastoma)
• Vér-agy gát (Kemorezisztencia)
• Gyermekkor
Extraduralis Intraduralis, extramedullaris Intramedullaris
Csigolya metastasis
Sarcoma (osteo-chondro-
fibrosc,MFH, Ewing)
Myeloma multiplex
Chordoma
Óriássejtes tu.
Neurinoma
Meningioma
Glialis tumorok
Lymphoma
Metastasis
Neurocytoma
Myeloma multiplex
Melanoycytoma
Haemangioblastoma
Meningioma
Neurinoma.
Neurofibromatosis
Felnőttkori
Ependymomák
Astrocytomák
Ganglioglioma
Oligodendroglioma
Subependymoma
21
Primer glialis tumorok
Gyermekkori
90% low gradefibrillaris
astrocytoma/ ganglioglioma
10% high grade astrocytoma/ GBM
Gerinc daganatok speciális onkológiai aspektusai
• Alacsony radioszenzitivitás
• A gerincvelő sugárérzékenysége
• Kezelési sűrgősség – gerincvelő kompresszió-irreversibilis károsodás
• Multifokalitás
• Terjedés a liquor utakon
• Vér-agy gát (kemorezisztencia)
• Gyermekkor (növekedés)
Gerincvelői kompresszióThoracalis
70%Lumbális
20%Cervicalis
10%
Primer tumor: emlő, tüdő, prostata,vese, melanoma, lymphoma, sarcoma, myelomaGyermek::neuroblastoma, Ewingsc, osteosc, rhabdomyosc
tumorkezelés
Műtét Sugárterápia
Kemoterápia
Molekulárisan célzott specifikus
terápiaMinőségi élettartam
meghosszabbítás
Komplex
Fejlett diagnosztika
interdisciplináris döntés
Terápiás döntés
Tumor specifikus faktorok (tumor méret, lokalizáció, hist. G,
R, mol. biol.)
Betegfüggő faktorok: ált állapot, kor, neurológiai tünetek,korábbi és társbetegségek, psycho-szociális állapot
Várható eredmények-mellékhatások, szövődmények
mérlegelése(kuratív- palliatív ár(érték)-haszon??)
Astrocytoma
• NAA
• Cr
• Cho
• Lactat – hypoxia estén
• malignitás - Cho és Lipid
MR-spektroszkópia
Three crossing fiber tracts
Diffúziós tensor traktográfia
Provided by Westin, Meier
Motor FMRI
Stimulation
fMRI
AJNR 28 Aug 2007.
Funkcionális MRI és diffúziós tenzor tractographia
Finger/foot tapping; lip pouting
seeding
conv.fMRI
lip
hand
foot
hand
Gliomák sebészete
• Infiltratív daganatok, tumor határ nehezen definiálható (intraop. MR, fluoreszcens mikroszkópos technika, tractográfia, navigatio, éber sebészet)
• A rezekció mértékének az érintett funkciók határt szabnak
• A cél a diagnózis, az életminőség javítása, és idő nyerése az onkoterápiához
• Nem kuratív a beavatkozás
A kezelés eredménye Nem kívánt hatás
Helyi daganatmentesség
KIR relapsus megelőzése
Az élet meghosszabbítása
Az életminőség javítása
Agyoedema, intracraniális nyomásfokozódás
Demyelinisatio, necrosis, azép szövetek tartós, progressiv
károsodása
Tumorindukció
Sugárkezelés
Frakcionálás
Hypofrakcionálás
Hyperfrakcionált kezelés
Akcelerált hiperfrakcionált (CHART,CHARTWELL)
Sugárérzékenyítők
Kombinációk
Kemo-, biologiai válaszm.
Hypoxiás érzékenyítők
Technikai fejlesztés
Térbeli szelektivitás-növekedés
Protectorok
Szelektív, homogén, ill. tervezett inhomogén
besugárzás
Céltérfogat
Besugárzott térfogat és normál szöveti dózisterhelés
csökkenése
Ép szövetek
TCP NTCP
Terápiás index növekszik
Fizikai szelektivitás növekedés
3D konformális besugárzás
20x2 Gy – PTV (tumor/ágy+oedema+3cm) + 10x2Gy - PTV1 (tumor+oedema+1cm)
Képvezérelt sugárkezelés IGRT
Minden kezelés előtt target pozícionálás automatikus
képfúzióval a kezelési helyzetben
Automatikus korrekció
-asztalmozgás
-tervmódosítás
Képalkotás
UH (BAT), több irányú/forgó rtg, CT,
KV, MV foton, cone beam CT
Légzés-kapuzás
Dinamikus, rotációs ívterápia VMAT, rapid-arcHelikális tomoterápia
IMRT
Proton terápia
Atommag részecskék
Nagy fizikai szelektivitás
Magas LET, nagy RBE
Proton Neutron
Nehéz ionok:Szén, Oxigén, Neon
>80.000 beteg
3D tervezés
Tervbeállítás ellenőrzés
Betegelhelyezés rögzítés
Képalkotás CT
MR-PET-CT
3D besugárzás folyamatai
Terv-értékelés
Termoplasztikus maszkrögzítés
Kemoterápia
Szekvenciális
szimultán(konkomittáns)
PNET/medulloblastoma/, NHL met. high grade gliomák
Vincristin,
Ifoszfamid
Carboplatin
Methotrexat
Fotemustin TemozolomidMTX
BCNU
Procarbasin, nitrozoureák,
irinotecan, platina,
High grade daganatok esetén csak sebészeti ellátás után az 1 évestúlélési arány 3 %, postoperatív BCNU alkalmazásával ez 12 %-ra növekszik, és postoperatív irradiáció esetén ez az arány 24 %-ra nő. (Walker MD és mtsi: Evaluation of BCNU and/or radiotherapy in
the treatment of anaplastic gliomas. A cooperative clinical trial. J
Neurosurg. 1978 Sep;49(3):333-43.).
GMT Group 12 vizsgálaton alapuló, közel 3000 beteg adatainakfeldolgozásával készített metaanalizise igazolta, hogy apostoperatív sugárkezelés mellett alkalmazott kemoterápia az 1éves túlélést 40%-ról 46 %-ra növeli, és a medián túléléshez 2hónapot ad.
Oligodendroglioma kemoterápia
• Szekvenciális kemoterápia
• PCV (procarbazin, CCNU, vincristin)
• Temodal
NOA vizsgálat: temozolomide kezelésre a korábban PCV terápiábanrészesült recidív oligodendrogliomás és az anaplasticusoligodendrogliomás betegek 44 %-a mutatott terápiás választ, ésprogrediáló low grade oligodendrogliomás betegek 51 %-nál volthatékony ez a terápia.
azok a daganatok, jellemzően az oligodendrogliomák között találhatók,melyekben kimutatható1p19q LOH genetikai mutáció, a többinéljobban reagálnak a kemoterápiás és a sugárkezelésre, és az az előnyleginkább az alkiláló szereknél mutatható ki, vagyis atemozolomide vagy nitrosourea származékok esetén.
(van den Bent MJ, et al.:A, Gorlia T; Phase II study of first-line chemotherapywith temozolomide in recurrent oligodendroglial tumors: the EuropeanOrganization for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor Group Study26971. J Clin Oncol. 2003 Jul 1;21(13):2525-8.).
Glioblastoma multiforme
Kemoradioterápia
Szimultán Temozolomid – besugárzás
majd Temozolomid mono-kemoterápia
EORTC study (2004) alapján
Stupp protokoll: újonnan felfedezett grade 4-es gliomák standard kezelése:
radikális műtét, konkomittáns radio-kemoterápa és temozolomide monoterápia
Az 1 és 2 éves túlélési arány 61,1 % ill. 26,5 %.
(Stupp R, és mtsai: Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide
for glioblastoma. N Engl J Med. 2005 Mar 10;352(10):987-96.).
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25
75mg/m2 /nap temozolomid 42 napon át
besugárzás
Glioblastoma szimultán kemo-radioterápia
Temozolomid(Temodal)
• II. generációs alkilező szer.
• Gyorsan átjut a vér-agy gáton, a tumor helyére.
• Fiziológiás pH-án átalakul aktív vegyületté, MTIC-vé.(Monometil-triazénimidazol-karboxamid)
• Az osztódó sejtek DNS-éhez kötődik és leállítja a sejtek osztódását.
MGMT(O6-metilguanin-metiltranszferáz)
• Szerepe: eltávolítja a metil csoportot a DNS- ről.
• MGMT szintje a különböző tumorokban széles határok között mozog.
• A gliomák egy részében hiányzik, ezzel a daganat alkiláló szerekkel szembeniérzékenységét növeli.
• Az MGMT aktivitását egy promoter szabályozza, melynek metilálása megszünteti a gén átírását, így nem tudja helyreállítani az metilguaninin alkilálását.
• Temodal képes metilálni az MGMT promoter régióját, ezzel inaktiválja, és gyógyszer hatékonyságát növeli.
DNS-repair MGMT inaktiválása és a gliomák válaszreakciója alkiláló szerekreEsteller, M., Garcia-Foncillas, J., Andion, E. és mtsai (Division of Cancer Biology and Biostatistics, Johns Hopkins Oncology Center, Baltimore, USA): N. Engl. J. Med., 2000, 343, 1350–1354.
Hegi, M.E et al MGMT gene silencing and benefit from Temozolomide in glioblastoma
(for EORTC), NEJM, 2005
methylated
unmethylated
Methylation status v survival
ICC group 3 ICC group 2
ICC group 1
MGMT immunocytochemistry v survival
p= 0.019
Növekedési faktorok(pl. EGF, PDGF, VEGF, IGF, HGF?)
Növekedési faktor receptorok(pl. EGFR -1-4, PDGFR –A,B, VEGFR –A-C, IGFR -1,2, MET?)
RAS PI3K
PTEN
RAF AKT
MEK1/2 mTOR
ERK1/2 EF
TÚLÉLÉS vs SEJTHALÁLPROLIFERÁCIÓ vs G0
ANGIOGENEZIS
DNS
Farneziltranszferáz gátlók
TipifarnibLonafarnib
RAF gátló
Sorafenib
TKR gátlók
EGFR
Erlotinib, GefitinibLapatinib, CetuximabPDGFR
Imatinib, SorafenibVEGFR
Cediranib, SorafenibSunitinib
mTOR gátlók
Temsirolimus, Everolimus, Sirolimus
Nitrozoureák
BCNU, CCNUAlkilálók
TemozolomidTopozimeráz gátló
Irinotecan
VEGF gátló
Bevacizumab
Integrin gátlócilangitide
Új szerek fázis II-III vizsgálatokban
cilengitide (EMD 121974), alpha v beta 3,5 integrin antagonista.
A cilengitide fázis II dózisát refrakter agytumoros gyermekekben 1800 mg/m2nek javasolták.
Tobey J. et al.: Phase I Clinical Trial of Cilengitide in Children With Refractory Brain Tumors: Pediatric Brain Tumor Consortium Study PBTC-012 Journal of Clinical Oncology, Vol 26, No 6
(February 20), 2008: pp. 919-924
erlotinib epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) gátló monoterápiában illetve kombinációban (temozolomide) vizsgálták
refrakter gyermekkori szolid tumorokbanA fázis II vizsgálatokra javasolható erlotinib dózis mind monoterápiában,
mind kombinációban gyermekkori szolid tumorokban 85 mg/m(2)/d.
Jakacki R.I. et al. : Pediatric phase I and pharmacokinetic study of erlotinib followed by the combination of erlotinib and temozolomide: a Children's Oncology Group Phase I Consortium Study.J
Clin Oncol. 2008 Oct 20;26(30):4921-7.
tipifarnib, farnesyltransferase (FTase) inhibitor ,
újonnan diagnosztizált intrinsic diffúz agytörzsi gliomás (BSG) betegekben, irradiációval együtt vizsgáltak.
A tipifarnib maximálisan-tolerálható dózisa újonnan diagnosztizált intrinsic diffus agytörzsi gliómás betegekben
sugárterápiával együtt alkalmazva 125 mg/m2, naponta kétszer. Az egy éves túlélés és a becsült progressziómentes
túlélés 36,4% (SE 16,7) 9,4% (SE 6,3%) volt.
Haas-Kogan. Et al.: Phase I trial of tipifarnib in children with newly diagnosed intrinsic diffuse brainstem glioma . Neuro Oncol. 2008 Jun;10(3):341-7.
a daganatnövekedéshez megfelelő érképződés gátlása (bevacizumab, thalidomid)
Neovascularisatio-gátlás
Bevacizumab humanizált rekombináns monoklonális antitest
167 recurrens GBM,
A kar: BV, B kar: BV+ CPT,
.
BV (n=85)
BV+CPT (n=82)
mOS (hónap) 8,9 9,7
PFS 6 (%) 35,1 50,2
ORR (%) 20 32,9
BV (n=85)
BV+CPT (n=82)
Gr. >= 3 toxicitás (%)
47,6 67,1
Gr. 5 AE, % 2,4 1,3AE miatt BV megszakítás (%)
3,5 13,9
Cloughesy TF. et al.: A phase II. randomized, non-comparative clinical trial of the effect of
bevacizumab (BV) alone or combination with irinotecan (CPT) on 6-month progression free
survival (PFS6) in recurrent, treatment-refractory glioblastoma (ASCO 2009)
Bevacizumab
humanizált
rekombináns
monoklonális
antitest
Neuroaxis-Besugárzás (36-24 Gy)
•Medulloblastoma /PNET
•Pinealoblastoma
•Ependymoma, gv-i manifesztációval
•Dysgerminoma
•Meningeális dissem.ALL,AML
Liquor-úton terjedő tumorok esetén
Neuroaxis háton
Gerinc tumorok kezelése
Fontos: a beteg állapotának megőrzése, hogy ismét lábra álljon
- decubitus – nehezen gyógyul, jelentős állapot -romlást okoz
- incontinencia: hólyag katéter, nadrágpelenka székletrendezés
- dehydratio és tüneti kezelés
- pszichoterápia
- korai mozgásrehabilitáció
Műtét Sugár- Kemo-terápia
Extraduralis tumorok
Csigolya metastasis
Sarcoma (osteo-chondro-
fibrosc,MFH, Ewing)
Myeloma multiplex
Chordoma
Óriássejtes tu.
Neurinoma
Meningioma
Ewing sc.
Ewing sc.
4 hónap múlva
Myeloma multiplex
Myeloma multiplex
1 év múlva
Gerincvelő kompresszió- kezdés: minél korábban
de 3-4 hét után is van esély!! (lassúbb a funkció visszatérése)
- 3DCRT, prognózistól, szövettantól és kiterjedéstől függően standard: 10x3 Gy , de 40-55 Gy, 1,8-2 Gy/fr
- képfúzió használható (CT, MR, PET)
- Céltérfogatba közeli tu. manifeszt bevonása
Agyi áttét
Limitált túlélés < 6 hónap
Klinikai vizsgálatok nagyrészében kizáró kritérium
Extrakraniálisan hatásos szisztémás kezelés leállítása
Inkurábilitás - palliáció
2003: 62 éves nőbeteg j.o FV túlsúlyú hemiparesis, dysphasia, fejfájás, hányás
Karnovszky: 60% - 50%
Anamnézisében 4 évvel korábban emlőtumor szerepelt
Koponya CT: b.o. soliter metasztázis
Palliatív besugárzás
10 x 3 Gy – 2 laterális opponáló kobalt mező
Dehydrálás
Astrocytoma
• NAA
• Cr
• Cho
• Lactat - ha hypoxia
• malignitás- Cho and lipid
MR spektroszkópia
Szoliter agyi áttét
Műtéti eltávolítás/stereotatikus sugársebészeti kezelés
Teljes agy besugárzás
Dóziskiegészítés a tumorágyra (boost)
RPA: I
Általános állapot, neurológiai tünetek
Életkor
Extrakraniális tu: SD (áttétek és primer tumor kontrol)
Stereotaxia
-Gamma knife
-Mozgó ívbesugárzás-gyorsítóval, micro-multileaf
- VMAT, Rapid arc
-flexibilis ceruzanyakáb (cyber knife)
Immobilizáció
Invasive-Fix
-EltávolíthatóGill-Thomas- CosmanTalon, HALO Systeme
Nem- invasive
Gamma Knife
LINAC-alapú rendszer
http://www.radionics.com/resources/patient/xknife_description.shtml
CyberKnife
PRIMER TUMOR KUTATÁS
VAGY
SZISZTÉMÁS KEZELÉS
18x2 (WBRT) + 10x2 (boost) Gy; 10x3 (WBRT) + 10x2 (boost) Gy
Késleltetett boostN=25
Konkomittáns boost
13x2 + 13x1 Gy 15x2,2 + 15x0,7 Gy 20x1,8 + 20x0,5 Gy
N=45