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Stella Vootz2
Übersicht:
Bestandteile des Blutes und ihre HerkunftThrombocytenLeukocyten
BildungNeutrophile Granulocyten
PhagocytoseMakrophagen
ErythrocytenBildungEnergieGlutathionErythrocytenmembranDefekte der Erythrocytenmembran
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Stella Vootz3
Bestandteile des Blutes undihre Herkunft
Cytokine regulieren die Hämatopoese:
d.h. je nach Wachstumsfaktor, entsteht aus der Stammzelle ein anderer BlutBestandteil
Präfix: (hier GM) gibt die Zellpopulation an( Granulocyten undMakrophagen), die unter dem best Stimulanz gebildet werden
CFU: colony forming units
CSF: colony stimulating faktors
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Thrombocyten
Kernlose Abschnürungender Megakaryozyten (KM)
Aufgabe: Blutgerinnung (Fibrinbrücken)
Lebensdauer: 8-10 Tage
Konzentration im Blut: 150.000450.000 pro μl
Regulation durch: Thrombopoietin
Abbau: Milz
Thromboseprophylaxe: ASS
Thrombopoietin: gebildet in Leber und Niere
- bindet an c-MPL-Rezeptor der Megakaryocyten undThrombocyten
Energie: aus Glucose- u. Fettsäureabbau dient:
- Erhaltung der Thrombocytenstruktur
- Blutstillung
- Speicherung von versch. Substanzen in α-Granula odLysosomen
Bestehen aus:
Dicht Granula
α-Granula Fibrinogen, Albumin, plättchenspezifische Proteine wie Plättchenfaktor4 u. a.
Lysosome
Cytoskelett Actinfilamente, Mikrotubuli
Dichtes Tubulussystem: Thromboxanbildung Aggregation durch Bindung anThromboxan-Rezeptor der Plättchenmembran
Membran: Glykoproteine, Rezeptorfunktion WW mit Kollagen, Fibrinogen od. ThrombinVerklumpung
Thromboseprophylaxe: partielle Hemmung der Thrombocytenfunktion bei cardio- undcerebrovaskulären ( Hirninfakt) Erkrankungen
ASS: Blockierung der Thromboxansynthese
ADP-Rezeptor-Hemmstoffe
Glycoprotein IIb - IIIA- Blocker [Membran]
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Leukocytenbildung
Lymphocyten: nur 1% in Blut nicht Thema
Gerichtete Abwehr geg. Alles Fremde Antikörperproduktion
Abtötung anderer Zellen
B-Lymphozyten: Träger spez. Humoralen Immunität. Vorläufer derPlasmazellen
T-Lymphozyten: Träger zellvermittelter Immunität
Granulocyten: - basophile
- eosinophile Phogozytose
-nucleophile
Eosinophile G.: Auslösung allergischer Rkt.
Abwehr geg. Parasiten
Basophile G.: enthalten Histamin histamin abh. Allergiesymptome
Neutrophilen G. sind zahlenmäßig am häufigsten
Anlockung anderer Immunzellen
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Stella Vootz6
Neutrophiele Granulocyten
Polymorph
Granula(Hydrolasen)
Energiegewinnung(Glycolyse)
Glycolyse: Energie kann auch unter anaeroben Bedingungen (hypotoxischentzündetes Gewebe) gewonnen werden
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Stella Vootz7
Auswanderung neutrophilerGranulocyten beiEntzündungen
Wo: postkapilläre Venolen
Vermittlung der Adhäsion durch: chemotaktische Cytokine (Aktivierung )
- Interleukin 8
- MCP 1
- MIP 1
- Rantes ( wirken auch aufMonocyten, Lymphocyten, eosinophile G.)
Wie:
-Kurzer Kontakt mit Gefäßwand
-Verlangsamte Bewegung am Endothel entlangrollend Stillstand WW zw. Endothel u.N.G. docken an Selectinen [ L-Selectine; E-Selectine (sLex)] an (erkennenKohlenhydratsequenzen auf Leukocyten)
-Feste Anhaftung durch: Adhäsionsmoleküle Integrine
LFA-1: ß2-Integrine (Lymphocytenfunktion assoziiertes Antigen)
MAC-1 (Leukocyten- Adhäsionsrezeptor)
VLA-4: ß1-Integrine binden an CAM-Molekül (ICAM-1 od -2) an Endothelzellen [verstärkteBildung aufgrund chemotakt. Faktoren]
-Innerhalb von sec.: Gestaltänderung der G. --> abgeflachte, adhärente Struktur wandern zw.Endothelzellen ins Gewebe
- N.G. wandern zum Ausgangspunkt der chemoattraktiven Substanzen Kontakt mitFremdkörper
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Phagocytose durchneutrophile Granulocyten
Phase 1: Der mit Antikörpern (z.B. IgG) oder Komplementfaktor C3 b bedeckteFremdkörper wird durch entsprechende Rezeptoren der n.G. als etwas Fremdeserkannt
Phase 2: Nach der Kontaktaufnahme mit dem Fremdkörper bilden die n.G.Pseudopodien, mit denen sie den Fremdkörper umarmen
Phase 3: Nach vollständiger Aufnahme des Fremdkörpers kommt es zur Bildungvon Phagosomen
Phase 4: Die hydrolasenreichen Lysomen verschmelzen mit den Phagosomenund bilden Phagolysomen, in denen der Fremdkörper verdaut wird
Degranulierung
Phase 5: Unverdaubares Material wird nach außen abgegeben; auf derZelloberfläche erscheinen wieder die Fc- und C3b-Rezeptoren, die vor derBildung der Phagosomen abgespalten worden sind
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Stella Vootz9
Degranulierung und Erzeugunghochaktiver O2-Verbindungen
Peroxidation bakteriellerProteine u.Membranlipide durchaktive O2-Verb.
Respiratory burst:NADPH + 2 O2 NADP+ + H+ + 2O2
-
2O2- + 2H+ H222O2 + O2
-
O2- + H2O2 OH* + OH- + O2
Myeloperoxidase: H2O2 + Cl- H2O + OCl-
NADPH/H+-Oxidase (türkises Membranp.):
-Besteht aus Cytocrom b558: kl. 22kDa u. 91 kDa Untereinheit
- wird folgender maßen aktiviert:
-Proteinkinase C phosphoryliert 47kDa Protein im Cytosol dieses assoziiert mit 67kDaProtein entstandenes Dimer bindet an Cytochrom b 558 und aktiviert dieses
- Respirazory burst im Phagosom (Superoxidanion O2- )
-Hypochloritionen (OCl-) verursachen Peroxidation von Membranlipiden der Bakterien
-Problem: H2O2 kann biolog. Membran gut permeieren
- Eigenschutz der Granulocyten: - Katalase (in Peroxisomen)
- Glutathion-abh. Enzymsysteme
Abgetötete Bakterien u. mit Enzymen angefülltes Phagosom können nicht aus der Zelle entferntwerden
Wand wird durchlässig
Inhalt zerstört Zelle Phagosom = suicid bag´
Pathobiochemie: septische Granulomatose
NADPH/H+-Oxidase od. deren Aktivierung gestört Mikroorganismen können zwarphogozytiert, aber nicht abgetötet werden ständige Infektionen chron. Entzündungen
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Makrophagen
AntigenpräsentierendeZellen:- Erkennung- Phagocytose- Prozessierung- Präsentation
von AntigenenInteragieren mit T-Lymphocyten
Abb.: gelbe Schnüre = Pseudopodien
grün: Bakterien
Monocyten (1-2 Tage im Blut) Aufnahme ins Gewebe Makrophagen Diff.je nach Gewebeart
Makrophagen enthalten lysosomale Enzyme
Phagocytiert Antikörper + Antigen AS
Antigenfragmente + MHC-II-Proteinewerden in die Plasmamembran verlagert ( Antigenpräsentation)
Komplex (Proteinfragmente) wird von T-Lymphocyten erkannt (können freizirkulierende Antigene nicht erkennen) Zell-Zell-Kontakt mit Makrophagensezernieren Interleukin -1 bindet an Interleukin1-Rezeptor der
T-Lymphocyten sezerniert Interleukin-2, Immun- od. γ-InterferonAktivierung weiterer Makrophagen
Cytokine (Interleukin-6, Interleukin-1, Tumornekrose-Faktor-α, Interferon-γu.a.) aktivieren Akut-Phase-Antwort
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Stella Vootz11
Akut-Phase-Antwort
Koordinierte Rkt. desOrganismus aufInfektionen undGewebeverletzungen
Biosynthese von Plasmaproteinen sog. Akut-Phase-Proteine
Proteolyse im Muskel AS-Freisetzung
Neutrophile Granulocyten
[Eisen] [Zink] im Plasma Freisetzung von Laktoferrin aus neutrophilenGranulocyten
Temp. Verstellung im Wärmeregulationssystem des Hypothalamus Fieber
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Erythropoiese
Erythropoiese= Erythrocytenbildung
Stammzelle myeloische Stammzelle EPO ProerythroblastenErythroblasten Reifung Erytrozyten
- Biosynthese des Hämoglobins
- Zellkern zieht sich zusammen wird ausgestoßen
Erythrozyt ohne Zellkern = korpuskuläres Element
EPO: Erythropoietin (Hormon)
Synthese: Niere (85-90%) + Leber (10-15%)
Regulation von: Anzahl unreifer roter Vorläuferzellen im Knochenmark
Erythropoiese
Niedriger O2 Gehalt EPO-Synthese steigt
Transkriptions-Regulation (EPO-Gen) durch HIF-1 (Hypoxie induzierbarer Faktor)
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Erythrocyten (1)Ø 7,5 μm
Lebensdauer: 110 130 Tage
Konz. im Blut(pro μl): 4 6 * 106
Reticulocyten = Junge E.
- Reticulum: rRNA, mRNA,
Mitochondrien
Nach 48h: Alte E.
- kein Reticulum!
- keine Mitochondrien
Unterscheidung: z.B.Brilliantkresylblau
Indikator Erythrocytenproduktion
Junge E: mRNA u.a. Hämoglobinbiosynthese
Mitochondrien: Energiegewinnung über: Pyruvatdehydrierung;oxidative Phosphorylierung
Alte E.: keine Mitochondrien nur noch cytosolische Stoffwechselwege fürEnergiegewinnung möglich: Glykolyse
Pentosephosphatweg
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Erythrocyten (2)
Abbau (in Milz, Knochenmark, Leber):Porphyringerüst GallenfarbstoffAusscheidung
Eisen u. Aminosäuren: erneuteBiosynthese
c(Hämoglobin erw. ): 140-180g/l
c(Hämoglobin erw. ): 120-160 g/l
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Energiebezug derErythrocyten
GlucoseHexokinase
Phosphorylierung
Glucose-6-phosphat Nebenrkt.Abbau
5-10% 90-95% 2,3-Bisphospho-
Pentosephosphatw. Glykolyse glyceratzyklus
( NADPH/H+) ( ATP) ( 2,3-Bisphoso-glycerat)
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2,3-Bisphosphoglyceratzyklus
Sinn des Umweges :
2,3-Biphospho.(Signalmetabolit)
Bindet an ß-Ketten desHämoglobins
Beeinflussen O2Aufnahme u. -abgabe
(keine ATP-Gewinnung!!)
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Wofür wird ATP benötigt?
Aktiver Ionentransport
Glutathionsynthese
Strukturerhaltung der Erythrocyten
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Glutation
TripeptidSynthese: ausGlutamat, Glycin u.Cysteinc(G. im Erythrocyten):2,5μmol/lT1/2: 3 - 4 dSchutz desHämoglobins vorOxidationenPatho: Glucose-6-phosphat-Dehydrogenasemangel
Glutathion reduzierte Form Oxidationsschutz der Erythrocyten
Glutathion-Disulfid verbrauchtem Glutathion oxidiertes Glutathion
Glutathion-Reduktase und NADPH/H+ Regeneration des red. Gluthations aus Gluthation-Disulfid
Glutation-Peroxidase u. Katalase: red. Wasserstoffperoxid + oxidiert Glutathion
Sauerstoffradikale H2O2 H2O
entschärft Radikale bzw. Oxidationsmittel, sonst könnten diese die Erythrozytenmembranzerstören und zu Vernetzungen von Proteinen führen ( Löslichkeit , Funktionsfähigkeit )
Pathobiochemie: Glucose-6-phospat-Dehydrogenasemangel
Störung des Pentosephosphatweges
Liefert nicht genügend NADPH/H+ für Glutathionperoxidase- u. reduktaserkt.
Unzureichende Reduktion von oxidiertem Glutathion
Mangelnde Entgiftung von Peroxiden
Zerstörung von Erythrocyten hämolytische AnämieUrsache: Mutationen
Clotrimazol (Sulfonamide)
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Veränderungen derErythrocytenmenge
Polycythämie: ErythrocytenmengeAnämie: Erythrocytenmenge
Hämolytische Anämie: Abbau vor norm.LebensalterEisenmangelanämie: EisenmangelBiosyntheseMegaloblastische Anämie: Vitamin-B12-MangelAplastische Anämie: Schädigung derStammzellen im Knochenmark
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Erythrocytenmembran
Lipiddoppelschicht (komplex aufgebaute Membran)
Glycoproteine: liegen an äußeren Membran
Proteine mit Erythrocytenantigenen
Rezeptoren
Transportproteine
Pheriphere Membranproteine : Membranproteine Ohne Kohlenhydrateliegen an der inneren Membran-OF
Best. Enzyme (Bande 6 = Glycerinaldehydphosphatat-Dehydrogenase)
Strukturproteine ( Spectrin, Actin, Hämoglobin)
2-D Netzwerk Membranskelett über Ankyrin mitLipiddoppelschicht verbunden
-Bindet im Bereich der Kopfregion des Spectrins
-Mit dem cytosolischem Ende des Protein 3 verbunden
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Stella Vootz22
Enzym- od. Membrandefektehämolytische Anämie
hereditäreElliptocytose
Ovale Eryt.Protein 4.1 fehlt
HereditäreSpärocytose
Kugelförmige Eryt.Defekt: Spektrin
PNHMutation des Gens fürGPI-Ankerprotein
nächtlichehämolytischeAttacken
A.: Protein 4.1 fehlt Störung der Membranintegrität
B.: Spectrin defekt: gestörte Assoziation mit anderenMembranskelettproteinen Lebnesdauer dieser Eryt.: 10 Tage Abbau in derMilz
Therapie: Entfernung der Milz Lebensdauer der Sphärocyten: bis 80 Tage
C.: PNH: paroxysomale nächtliche Hämoglobinurie
GPI: Glycosyl-Phoshatidyl-Inositol-Anker Membranverankerung (fehlendeSchutzproteine)
Schwarzer Urin Lyse der Erythrocyten durch das Komplementsystem