Download - Kanal ion-sebagai-target-aksi-obat
KANAL ION SEBAGAI TARGET AKSI OBAT
YENI FARIDA S.FARM., M.SC.,APT
Kanal ionPeran penting kanal ion dalam sel adalah :
1. transport ion
2. pengaturan potensi listrik di membrane sel
3. signaling sel (kanal Ca ++)
Kanal ion adalah komplels protein yang terdapat pada membran sel yang
tersusun membentuk pori berfungsi untuk memfasilitasi difusi ion menyebrangi sel
Potensial sel dijaga oleh1. Kanal ion Natrium
2. Kanal ion Kalium
3. Pompa Na+/K+ ATPase
4. Na+ / Ca++ exchanger
Resting potensial
1. Intra sel lebih negatif daripada ekstra sel
2. Perbedaan potensial -60 sampai -80 mV
3. Ion natrium di luar sel 10x lebih banyak daripada yg didalam sel
4. Ion kalium di dalam sel 10x lebih banyak daripada yg diluar sel
Depolarisasi dan hiperpolarisasi
Depolarisasi adalah berkurangnya polaritas padamembran sel antara intra dan ekstra sel yang
terjadi karena masuknya ion Na + ke dalam sel
Hiperpolarisasi adalah meningkatknyaperbedaan polaritas (kompartemen di
dalam sel menjadi semakin negatif) yang terjadi karena membukanya kanal
K+ secara berlebihan
Depolarisasi menyebabkan membukanya kanalion Na + yang lain untuk penerusan impuls
saraf sepanjang akson
Hiperpolarisasi menyebabkan penghantaranpenerusan potensial aksi sehingga
menghasilkan efek depresi SSP
Grafik Potensial aksi
Kanal ion berdasarkan cara teraktivasinya
Ion teraktivasi voltase (voltage-gated ion channel)
Kanal membuka saat depolarisasi dan menutup saat hiperpolarisasi. Contoh kanal ion K, Na dan Ca
kanal ion teraktivasi ligan (ligand-gated )
Berespon terhadap molekul ligan spesifik, contoh reseptor asetilkolin nikotinik, reseptor GABA
Kanal ion teraktivasi molekul intrasel
Bersepon terhadap molekul yang merupakan bagian proses signaling. Contoh second messengerCa, cAMP, cGMP
Kanal ion teraktivasi oleh kekuatan mekanik (stretch-activated channel)
Berespon terhadap peregangan atau pengerutan membran
Kanal ion terkait protein G (G-protein gated channel)
Berespon jika protein G teraktivasi. Contoh reseptor asetilkolin muskarinik
Kanal ion K+
Umumnya berperan sebagai kekuatan penstabil untuk repolarisasi dan resting potential. Berperan dalam proses signaling seluler yang mengatur :
- pelepasan neurotransmitter
- denyut jantung
- pelepasan insulin
- Eksitabilitas saraf
- transport elektrolit epithelial
- kontraksi otot polos
- dan regulasi volume sel
Empat kelompok besar kanal K1. Kanal K teraktivasi voltase (Kv)
2. Kanal K inward rectifier (KIR)
3. Kanal K yang teraktivasi klasium (Kca)
4. Kanal K 2 porus (K2P)
Kanal K sebagai target molekuler obat
Kanal ion Ca2+
Terdiri dari subunit α1, α 2, β dan δ
Kanal Ca teraktivasi voltase jalur masuk ion Camengatur proses intraselular sel sepertikontraksi, transkripsi gen, plastisitas sinaptik, pengeluaran hormone dan neurotransmitter.
Ion Ca reticulum endoplasma (sel syaraf) dan reticulum sarcoplasma (sel otot)
Keseimbangan kadar Ca dalam sel
- pompa Ca-ATPase : memompa Ca keluar dari sitosol
- pompa penukar Na+-Ca++ : bekerja jika kadar Ca di sitosol 10x kadar normal
Tipe-tipe Kanal Ca
L channels (L-type)
• Di otot polos, otot jantung, endokrin. Berperan dalam inisiasi kontraksi dan sekresi. Dapat diblok oleh antagonisCa
N channels (N-type)
• Di sel syaraf. Berperan pada pelepasan neurotrasmiter, menginisiasi transmisi saraf, memediasi masuknya Ca kebadan sel. Dapat diblok oleh toksin dari laba-laba
P channels (P-type)
• Pertama kali ditemukan pada sel Purkinje. Sifat dan peran seperti Kanal N
R channels (R-type)
• Memiliki kesamaan sifat dengan tipe N. Aktivasi membutuhkan depolarisasi yang kuat
T channels (T-type)
• Tiny atau transient current. Dapat diaktivasi oleh depolarisasi kecil (Low voltage-activated)
Klasifikasi kanal ion CaJenis Kanal Arus Lokasi Antagonis Spesifik Fungsi Seluler
Cav1.1 L Otot rangka Dihidropiridin, fenilalkilamin, benzotiazepin
Eksitasi dan kontraksi
Cav1.2 L Otot jantung, sel endokrin, badan sel saraf dan dendritproksimal
Dihidropiridin, fenilalkilamin, benzotiazepin
Eksitasi-kontraksi, pelepasanhormone, regulasi transkripsi, integritas sinaptik
Cav1.3 L Sel endokrin, badan sel saraf dan dendrit Dihidropiridin, fenilalkilamin, benzotiazepin
Pelepasan hormone, regulasitranskripsi, integritas sinaptik
Cav1.4 L Retina belum ada Pelepasan neurotransmitter dari sel bipolar
Cav2.1 P/Q Ujung saraf dan dendrit ɷ-Agatoksin IVA Pelepasan neurotransmitter, masuknya Ca ke dendrit
Cav2.2 N Ujung saraf dan dendrit ɷ-Conotoksin GVIA Pelepasan neurotransmitter, masuknya Ca ke dendrit
Cav2.3 R Badan sel saraf dan dendrit SNX-482 Repetitive firing
Cav3.1, Cav3.2, Cav3.3
T Badan sel saraf dan dendrit dan sel otot jantung Tidak ada Picuan denyut jantung, picuansaraf berulang
Peran ion Ca dalam kontraksi otot
Kanal Na
- bersifat selektif terhadap ion Na
- banyak dijumpai pada sel saraf, sel otot, dan sel neuroendokrin
- bertanggung jawab terhadap inisiasi dan propagasi
- terdiri dari subunit α dan β1-4, subunit α membentuk porus untuk ekspresi fungsional, subunit β berperan dalam kinetika dan pembukaan kanal
Klasifikasi kanal NaNama Lokasi Kecepatan Inaktivasi Penyakit Teerkait
Nav1.1 SSP, DRG (dorsal root ganglion) cepat Epilepsi
Nav1.2 SSP cepat Epilepsi
Nav1.3 SSP embrio, DRG cepat Nyeri neuropati
Nav1.4 Otot rangka cepat Gangguan kontraktilitas
Nav1.5 Jantung, SSP embrio lambat Aritmia jantung
Nav1.6 DRG, saraf motoric cepat Disfungsi saraf
Nav1.7 DRG, SSP (jumlah kecil) cepat Transmisi perifer
Nav1.8 DRG Lambat Hipersensitivitassensorik
Nav1.9 DRG, sedikit pda hippocampus Lambat hiperalgesia
Kanal Cl (CLC)• Cl dominan berada di extrasel
• Memiliki 3 fungsi utama yaitu :- Regulasi volume dan homeostasis ion pembukaan kanal Cl oleh kekuatan mekanik menyebabkan Cl
keluar diikuti katoin dan air isotonis
- Transportasi transepitelial
- Regulasi eksitabilitas elektrik pembukaan kanal Cl ion Cl masuk sel hiperpolarisasi
Berperan penting dalam mengontrol komposisi ion dalam sitoplasma dan volume sel bersama denganpompa, cotransporter, dan kanal ion.
Klasifikasi kanal ClNo Tipe kanal Lokasi Fungsi
1 CLC-1 Otot rangka Stabilitas membrane plasma
2 CLC-2 Luas Transport transepitelial, regulasi pH dan volume sel
3 CLC-K1 Ginjal, telinga bagian dalam Transport transepitelial
4 CLC-K2 Ginjal, telinga bagian dalam Transport transepitelial
5 CLC-3 Luas (otak, ginjal, hati) Asidifikasi endosom
6 CLC-4 Luas (otak,otot) Belum diketahui
7 CLC-5 Ginjal, usus, Hati Asidifikasi endosom
8 CLC-6 Luas Belum diketahui
9 CLC-7 Luas Asidifikasi endosom
Target aksi agen farmakologi Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) banyak ditemukan di paru-paru, intestinal, pancreas, testis, serviks.
CLC-2 banyak ditemukan di sel-sel epitel usus dan berperan pada transport cairan ke lumen usus.