Ipotermia terapeutica nella prevenzione della HIE: nuove categorie da arruolare
Paolo Gancia, Giulia Pomero
TIN-Neonatologia ASO S. Croce e Carle, Cuneo
Selezione dei pazienti
EG >36W
età < 5,5H
1 Criterio
Apgar 10’ <5
pH <7,00
BE -16
Necessità di ventilazione/rianimazione a 10’
Encefalopatia moderata/grave o convulsioni
Anormalità aEEG
Simbruner G, et Al. Pediatrics. 2010;126:e771-8
GdS Neurologia Neonatale SIN 2009
Criteri di Reclutamento
EG Indicatori EEG/aEEG Criteri di
esclusione
ICE 2011 ≥ 35 pH <7, BE ≥ 12 > 6 H < 2000 g
neo.nEURO
Network ≥ 36 pH <7, BE ≥ 16
anomalie moderate-
gravi > 5,5 H < 1800 g
Zhou 2010 ≥ 37 pH <7, BE ≥ 16 Infezioni,
altre encefalopatie
Toby Trial 2009 ≥ 36 pH <7, BE ≥ 16
attività di base normale
+ convulsioni
anomalie moderate o
gravi
> 6 H
NICHD 2005 ≥ 36 pH £ 7.0, BE ≥16 < 6H < 1800 g
Eicher 2005 ≥ 35 pH £ 7.0, BE ≥13 sepsi, IUGR
Cool Cap Trial
2005 ≥ 36 pH £ 7.0, BE ≥16
anomalie moderate o
gravi, convulsioni >5,5 H, IUGR, CC -2SD
HIE (apparentemente) lieve
• HIE grado 1: esclusa dai principali RCT – Scarsa evidenza di associazione con problemi di
neurosviluppo
– Non evidenza di benefici dell’ipotermia
• Una minoranza di neonati con asfissia perinatale significativa appare “normale” nelle prime ore
– Possibile deterioramento nel tempo da progressiva insufficienza energetica secondaria
• Raccomandata osservazione clinica e esame neurologico per almeno 12 H, con CFM in continuo per identificare l’eventuale deterioramento
Austin T, et Al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012 Jul 21
Encefalopatia Ipossico-Ischemica nel Pretermine
Incidenza HIE perinatale non nota (difficoltà di definizione dei casi)
– Vanderbilt University - Nashville 2002-2008: 1325 EG 32-36W
– 52 Apgar a 5’ < 6 (3.9%), 12/52 con HIE (23%)
– Incidenza totale 12/1325 (0.9%, C.I. 0.5-1.6%)
Schmidt JW, et Al. J Neonat Perinat Med 2010; 3:277-84
Fattori antecedenti e outcome
– Hammersmith Hospital 1990 – 2005
– Non fattori prenatali precoci
– distacco di placenta (n=15)
– distocia (n= 5), preeclampsia (n = 3), trauma materno (n = 2), prolasso di funicolo (n = 2), convulsioni materne, altre emorragie antepartum (n = 3). Non fattori identificati in 20 neonati
Logitharajah P, et Al. Pediatr Res 2009;66: 222–9
Hypothermia (WHO Definitions)
• Normal range: 36.5–37.5 °C
• Potential cold stress: 36.0–36.5°; cause for concern
• Moderate hypothermia: 32.0–36.0°; danger, immediate warming of the baby needed
• Severe hypothermia: less than 32.0°; outlook grave; skilled care urgently needed.
World Health Organization (WHO). Thermal protection of the newborn: a practical
guide 1997, www.who.int/reproductive-health/publications/MSM_97_2_Thermal_
protection_of_the_newborn/index.htmAccessed 8/13/07
Pierre Budin
De l'Abaissement de température chez les enfants débiles, ses conséquences.
Levé, Paris 1899
Le Nourrisson, alimentation et
hygiène, enfants débiles,
enfants nés à terme, leçons
cliniques. Doin, Paris 1900
Influence of the thermal environment on
the survival of preterm newborns
Silverman WA, et Al. Pediatrics 1958;22:876-86
Thoresen M. Hypothermia after Perinatal Asphyxia:
Selection for Treatment and Cooling Protocol.
J Pediatr 2011;158:e45-9
Ipotermia e NEC
• 15 pretermine 27W (26 -30), peso 1,1 kg (1,0 -1,7), età 31 gg (12- 45) con NEC e MODS (almeno 3 organi)
• Tre gruppi: 35,5°C (±0,5°C), 34,5°C e 33,5°C per 48 H Controlli (n=10) con NEC chirurgica avanzata
• Differenze significative tra T° core e frequenza cardiaca (P <0 ,0001), pH (P <0,0001), BE (P =0,003) e formazione del coagulo (P <0,001). Non effetti avversi maggiori in raffreddamento e riscaldamento
• Non differenze di mortalità, emorragie, infezioni, fabbisogno di inotropi vs gruppo in normotermia
Hall NJ, et Al. Pediatrics 2010;125:e300-e308
Head Cooling in Preterm Infants With Hypoxic Ischemic Encephalopathy
Criteri di inclusione: 32-36 W
Almeno 1 criterio standard di HIE: – Apgar 0-3 a 1,5,10 min
– pH < 7.0, BE - 15
– Necessità di rianimazione protratta a 10 minuti
AND
• ipotonia o letargia o convulsioni (HIE in evoluzione)
• Intubati
• età < 6 ore
Vanderbilt University NCT00620711 Status: Recruiting (n: 5)
Estimated Completion Date: February 2013
Selective Head Cooling: Limiti teorici
• Condizioni normali: T° delle regioni profonde poco maggiore della T° del sangue arterioso
• Regioni superficiali: T° varia a causa dello scambio termico con l’ambiente
• Effetto isolante del flusso ematico che minimizza le variazioni di T°
Limiti teorici di SHC
• Ipotermia efficace con SHC se:
1. CBF relativamente basso
2. Alto valore di h (scambio termico tra scalpo e
cooling device)
• Condizione 1: criterio di eleggibilità
• Condizione 2: specifiche tecniche
Sukstanskii AL, et Al. Eur J Appl Physiol 2007; 101: 41–9
Neonati 33-36W
While awaiting publication of further data, we
consider that where there is a clear history of a
hypoxic-ischaemic insult (eg, placental abruption)
in an encephalopathic infant between 33 and
36 weeks gestation who meets appropriate HIE
screening criteria it would not be unreasonable to
offer cooling in full discussion with the parents.
Austin T, et Al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012 Jul 21
Neonati <33W
• Oggi non è raccomandata l’ipotermia
terapeutica nei neonati di EG <33 W
• Differenti meccanismi del danno cerebrale
dopo ipossia-ischemia
• Scarse prove di efficacia
• Maggiori rischi vs benefici ipotetici nel
neonato asfittico very preterm
• …hypothermia and other innovative therapies should
first be tested in older preterm infants, at 31 to 36
weeks, who have metabolic acidosis and clinical
encephalopathy.
• These infants present the closest clinical parallel to
term infants who have acute encephalopathy and thus
are the most likely to benefit while being least at risk
for intracranial hemorrhage.
• It is now time to consider careful safety studies and then large randomized trials in this highly vulnerable population.
Gunn AJ, Bennet L. Clin Perinatol 2008; 35: 735-48
Neonati >6 H
• Studi sperimentali: raffreddamento immediato dopo l’insulto ipossico-ischemico
• Finestra arbitraria di 6 H
• Ipotermia precoce vs tardiva: differenza di outcome NS nella finestra di 6 ore ma trend a favore dell’early cooling
• “Ragionevole” iniziare l’ipotermia tra 6 e12 H
Austin T, et Al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012 Jul 21
Late Hypothermia for Hypoxic-Ischemic Encephalopathy
Criteri di inclusione
• Età postnatale 6-24 ore
• Alta probabilità di compromissione emodinamica acuta:
– Evento perinatale acuto (abruptio placentae, prolasso di cordone, grave anomalia FCF)
– Apgar ≤ 5 a 10’
– Ventilazione/rianimazione a 10’
– pH cordonale o primo EGA a ≤ 1 H ≤ 7.0 BE ≥ -16 mEq/L
– Encefalopatia moderata - grave
• Ipotermia sistemica (T° target 33.5°C) per 96 H
NICHD- NCT00614744 Status: Recruiting (n: 168)
Estimated Primary Completion Date:March 2014
Stroke ischemico perinatale
• Causa più comune di CP nei neonati a
termine o prossimi al termine
• Più frequente nel neonato che nelle età
pediatriche successive
• Lo stroke insorto nei 3 giorni intorno alla
nascita è responsabile del 50% - 70% delle
CP emiplegiche congenite
Modelli animali di stroke
Effect of target temperature on the efficacy of hypothermia
in improving infarct volume in animal models of stroke
Effect of duration of cooling on the efficacy of hypothermia
in improving infarct volume in animal models of stroke
Effect of delay to initiation of treatment on the efficacy of hypothermia
in improving infarct volume in animal models of stroke
van der Worp HB, et Al. J Cereb Blood Flow Metab 2010; 30, 1079-93
Stroke Neonatale
15/315 (5%) neonati “HIE”: casi di stroke
– 5 trattati con ipotermia terapeutica
– Convulsioni 0/5 trattati, 7/ 10 non trattati
Outcome migliore nei trattati
Harbert MJ, et Al. J Child Neurol 2011;26:1126–30
Effetti dell’ipotermia sull’attività convulsiva
• Effetto desincronizzante in vitro Motamedi GK, et Al. Neurotherapeutics 2012:9:199–209
• Attività convulsiva ridotta vs non trattati
nella HIE moderata Low E, et Al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012;97:F267−F272
Stroke Neonatale
Diagnosi precoce problematica
– Eco non indicativo
– CFM biemisferico: sospetto se asimmetria marcata
e convulsioni monolaterali
– RMN: spesso eseguita dopo 6 ore
Neonato trattato per HIE, diagnosi successiva di
stroke: “ragionevole” continuare per 72 H
Harbert MJ, et Al. J Child Neurol 2011;26:1126–30
Postnatal collapse
…postnatal hypoxic-ischemic event with oxygen
desaturation <70% or arterial oxygen tension <35 mmHg
for 20 minutes with evidence of ischemia
• Senza impegno respiratorio: encefalopatia grave, danno ai gangli della base e talami, outcome sfavorevole
• Con impegno respiratorio: anomalie lievi/moderate della sostanza bianca, outcome favorevole
Eicher DJ, et Al. Pediatr Neurol 2005;32:11-7
Foran A, et Al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2009;94:F168-77
Postnatal collapse
Dati scarsi (26 casi descritti fino al 2008)
Incidenza 0.03–0.5‰
Eicher 2005: 2 soggetti (controlli)
Foran 2009: 12 casi (1993–2006)
2006-2007: 2 casi (0,032‰) Dageville 2008
2008-2009: 45 casi (0.05 ‰) Becher 2012
Fattori di rischio:
– Madre primipara – Skin-to-skin – Posizione prona – Assente sorveglianza in sala parto
Becher JC, et Al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012;97:F30−F34
Postnatal collapse
• Mancano trial clinici sull’ipotermia dopo EPC
• Danno ipossico-ischemico al neuroimaging
possibile beneficio dell’ipotermia
• Altre condizioni associate con danno
ipossico-ischemico cerebrale (near-miss,
near-drowning) potrebbero beneficiare del
trattamento
• Ruolo del CFM nel reclutamento e nella
valutazione della risposta
Neonati con pH arterioso ombelicale <7,0
in buone condizioni cliniche
• pH Ao<7,0: correla con rischio di danno ipossico-ischemico cerebrale e CP
• Alcuni neonati con grave acidosi metabolica rispondono bene alla rianimazione e possono non presentare encefalopatia
• Mancano dati di outcome a breve e lungo termine
• È “ragionevole” non trattare questi neonati ma è raccomandata una stretta osservazione per almeno 24 ore, possibilmente con CFM
Altre situazioni cliniche
Neonati con HIE, condizioni cliniche in miglioramento entro 6 H di vita
– Valutazione neurologica (escludere encefalopatia)
– Se ha iniziato ipotermia, può essere indicato il riscaldamento
– Necessaria osservazione stretta per almeno 24 h, preferibilmente con CFM
Attenzione:
– Neonato in rapido miglioramento ma CFM
indisponibile
Altre situazioni cliniche
Neonati con HIE, condizioni cliniche in
miglioramento dopo 6 H di vita:
• Continuare il trattamento per 72 h
• Eleggibili, buona prognosi se trattati
Abbreviare un trattamento validato non è
indicato e può essere dannoso
Convulsioni rebound in riscaldamento
• Possibile riattivazione dell’insufficienza energetica secondaria
• Limitazione teorica del danno cerebrale con + 24 h di cooling
• Mancano prove di un miglioramento
dell’outcome con una durata totale di 96 h
Shankaran S, Higgins RD. Optimizing (longer, deeper) cooling
for neonatal hypoxic-ischaemic encephalopathy.
http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01192776
Optimizing (longer, deeper) cooling for neonatal HIE
36 W con HIE: 4 gruppi in ipotermia sistemica
1. cooling per 72 H e 33.5°C
2. cooling per 120 H a 33.5°C
3. cooling per 72 H a 32.0°C
4. cooling per 120 H a 32.0°C
• Obiettivo: valutare se l’ipotermia per 120 H
e/o a T° 32.0°C riduce mortalità e disabilità
a 18-22 mesi di età corretta
NCT01192776
Status: Recruiting
Estimated Enrollment:726
Estimated Study Completion Date:March 2017
Diagnosi incerta di HIE
Altre encefalopatie (metaboliche, infettive…)
possono simulare una HIE
Continuare l’ipotermia nelle encefalopatie non-
HIE?
– Spesso i neonati encefalopatici tollerano male il
travaglio e il parto
– Può essere presente un danno ipossico-ischemico
che risponde al cooling
– L’ipotermia può continuare, tenuto conto della
diagnosi e della prognosi complessiva
Further trials to determine the
appropriate method of providing
therapeutic hypothermia, including
comparison of whole body with selective
head cooling with mild systemic
hypothermia, are required
Jacobs S, et Al. Cochrane Database Syst Rev 2007;(4):CD003311
NPI
GRUPPONE EEG FISIOTERAPISTE
INFERMIERE TIN MEDICI TIN
NEURORADIOLOGO
Pieter Bruegel il Vecchio: Cacciatori nella neve (1565)
Slide 36
Arctic Ground Squirrel body temperature of the arctic ground squirrel drops from 98.6°F to
26.4°F - that's below the freezing point of water and is the lowest
known body temperature of any living mammal
have developed a unique mechanism that allows their body fluids to
become supercooled - to fall below the freezing point without
crystallizing into ice and damaging cell tissue.
ADF&G Wildlife Conservation www.wildlife.alaska.gov
Advanced Hypothermic Life Support Dr. Eric Harrison, MD. – American Society of Hypothermic Medicine
AHA Guidelines 2010
• Therapeutic hypothermia and treatment of the
underlying cause of cardiac arrest impacts survival
and neurological outcomes
• Programs should include as part of structured
interventions therapeutic hypothermia
• Because therapeutic hypothermia is the only
intervention demonstrated to improve neurological
recovery, it should be considered for any patient who
is unable to follow verbal commands after ROSC
American Heart Association. Circulation. 2010;122:S768-S786
Arresto cardiaco e ipotermia
Canadian Critical Care Trial Groups: 79 pazienti in 5 centri (4 Canada, 1 UK) 2001 - 2003
– Soggetti in ipotermia: maggiore gravità vs normotermici (durata CA: 30 min vs. 10 min)
– non differenze di mortalità nei due gruppi
Doherty DR, et Al. Circulation 2009;119;1492-500
Retrospettiva di 181 pazienti 2000 - 2006 in un singolo centro USA
– ipotermia (n=40) o normothermia (n=141)
– non differenze di mortalità nei due gruppi
Fink EL, et Al. Pediatr Crit Care Med 2010