UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE
„GRIGORE. T. POPA” IAŞI
FACULTATEA DE MEDICINĂ
IMUNOLOGIA BOLII LUPICE, CORELAŢII ÎNTRE PARAMETRII IMUNOLOGICI LA DEBUT ŞI SUB
TERAPIE, ÎN EVOLUŢIA BOLII
-REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT-
CONDUCĂTOR ŞTIINŢIFIC, PROF. UNIV. DR. Evelina MORARU
DOCTORAND, Geanina Irina VASILACHE (CRIŞCOV)
2014
i
CUPRINS ABREVIERI…………………………………………….………………..1
STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII
Capitolul 1. INTRODUCERE ………………………………………………………5
Capitolul 2. EPIDEMIOLOGIA, ETIOLOGIA ŞI PATOGENIA BOLII LUPICE
……………………………………………………………………………6
2.1. Epidemiologia bolii lupice……………………………….………6
2.1.1. Incidenţă. Prevalenţă……………………….…………6 2.1.2. Morbiditate. Mortalitate……………………………...7
2.1.3. Adolescenţa şi boala lupică……………….…………..7
2.2. Etiologia bolii lupice………………………………….…….…...8 2.2.1. Factori genetici……………………….............……….8
2.2.2. Factori hormonali…………………………………….9
2.2.3. Factori de mediu…………………………………….10
2.2.4. Lupusul indus medicamentos…………….………….10 2.3.Patogenia şi imunologia bolii lupice………………………..…11
2.3.1. Patogenia bolii lupice…………………….………….11
2.3.2. Imunologia bolii lupice…………………….………..16
Capitolul 3. SINDROMUL ANTIFOSFOLIPIDIC…………………………..….…..19
Capitolul 4. TABLOUL CLINIC ŞI BIOLOGIC AL LUPUSULUI ERITEMATOS
SISTEMIC………………………………………....................................22 4.1. Manifestări de debut în lupus ………………………………....22
4.2. Manifestări în evoluția bolii lupice.……………………...........23
4.3.Lupusul şi sarcina……………………………………...……...37 4.4. Fenomenul lupic la nou-născut …………………..…………….38
4.5. Tabloul biologic în lupus ………………………………………39
4.6. Criterii de clasificare în lupusul eritematos sistemic…………...40
ii
Capitolul 5. COMPLICAŢIILE, TRATAMENTUL ŞI EVOLUŢIA LUPUSULUI ERITEMATOS SISTEMIC……………………………43
5.1. Complicaţiile lupusului eritematos sistemic……………………43
5.2. Tratamentul lupusului eritematos sistemic……………………45
5.2.1. Măsuri igieno-dietetice………………………………45 5.2.2. Terapia medicamentoasă…………………………….46
5.3. Monitorizarea activităţii bolii lupice…………………………53
5.4. Evoluţia şi prognosticul în lupusul pediatric…………………...56
CONTRIBUŢII PERSONALE
Capitolul 6. MOTIVAŢIA ŞI OBIECTIVELE STUDIULUI PERSONAL…………57
6.1. Motivaţia studiului……………………………………………...57 6.2. Obiectivele studiului……………………………………………58
Capitolul 7. ASPECTE METODOLOGICE ALE CERCETĂRII…………………59
7.1.Protocol de studiu……………………………………………….59
7.2. Metode de lucru…………………………………………………60 7.3. Metode de prelucrare statistică a datelor………………………62
Capitolul 8. REZULTATE PRIVIND STUDIUL ASPECTELOR IMUNOLOGICE ÎN BOALA LUPICĂ LA COPIL……………………………………68
8.1. Aspecte demografice ...………….…………………………..68
8.2. Manifestări de debut în LESp………………………………..71 8.3. Aspecte corelaţionale între manifestările clinico-biologice la
debutul bolii şi în dinamică…………………………….…....76
8.4. Starea de nutriţie în LESp………………..………………….84
8.5. Corelații între parametrii imunologici (titrul AcADNdc, C`3, C`4) şi activitatea bolii……………………………………....87
8.6. Aspecte corelaţionale privind manifestările biologice şi
parametrii imunologici …………………………………….114 8.7. Corelarea parametrilor biologici cu activitatea bolii ……....118
iii
8.8. Afectarea renală în LES …………………………………...129
8.9. Remisia în LESp versus schemele terapeutice …………….136
8.10. Analiza multivariată privind profilul clinico-biologic al pacientului cu predispoziție la recădere în LES ...……….139
Capitolul 9. DISCUŢII …………………………………………………………141
Capitolul 10. CONCLUZII ………………………………………………………154
Capitolul 11.
PERSPECTIVELE STUDIULUI …………………………………156
BIBLIOGRAFIE …………………………………………………………158
ANEXE ……………………………………………………………………………....174
ANEXA 1. Consimţământul informat al pacientului ……………174
ANEXA 2.Model de fişă de urmărire al pacientului ……………..177 ANEXA 3. Prezentări de cazuri clinice …………………………...179
LUCRĂRI PUBLICATE ŞI ACCEPTATE ÎN PERIOADA STUDIULUI DOCTORAL
4
LISTĂ ABREVIERI SELECTIVE
AAN -anticorpi anti-nucleari
Ac -anticorpi AcACL -Ac anticardiolipinici
AcAFL -anticorpi antifosfolipidici
Ac antiADNdc - anticorpi anti-ADN dublu catenari Ac anti-Sm - Ac anti-Smith
Ac anti β2-GP I -anticorpi anti-b2-glicoproteină I
ACR - American College of Rheumatology Ag - antigen
AI -autoimun
AJI -Artrită juvenilă idiopatică
ATS -ateroscleroză AZA -Azathioprină
C -complement
CL -celule lupice CRP -proteina C reactivă
CS -corticosteroizi
CT -corticoterapie
CYC -Ciclofosfamida DXM -Dexametazonă
FR -factor reumatoid
HCQ -Hidroxiclorochină HLA -human leukocyte antigen
HTA -hipertensiune arterială
ICAM -Intercellular Adhesion Molecule 1 IF -imunofluorescenţă
Ig -imunoglobulină
IL -interleukină
IR -insuficienţă renală LA -anticoagulant lupic
LE -lupus eritematos
LEM -lupus indus medicamentos LES -lupus eritematos sistemic
LESp -lupus eritematos pediatric
LNP -lupus neuropsihiatric
5
MBG -membrană bazală glomerulară
ME -microscopie electronică MMF -Mycophenolat de mofetil
MP -Metilprednisolon
MTX -Methotrexat
NAV -necroză avasculară NK -natural killer
NL -nefrită lupică
PDN -Prednison SAFL -sindrom antifosfolipidic
Th -T helper
VSH -viteza de sedimentare a hematiilor
CUVINTE CHEIE-lupus eritematos sitemic, lupus pediatric, autoanticorpi
antiADNdc, AAN, patogenia bolii lupice, imunologia bolii lupice,
tratamentul bolii lupice.
MENŢIUNE
Teza de Doctorat cuprinde: -partea generală structurată în 5 capitole şi partea personală organizată
în 6 capitole;
-un număr total de 127 Tabele, 98 Figuri ; -o secţiune cu 3 anexe;
-referinţele bibliografice sunt în număr de 297 titluri;
-articole publicate şi acceptate
Rezumatul Tezei de Doctorat cuprinde:
-un număr limitat, selectat de Tabele şi Figuri, cu păstrarea
numerotării lor din Teză -bibliografia este selectivă, păstrând, de asemenea, numerotarea din
Teză.
6
7
CONTRIBUŢII PERSONALE
CAPITOLUL 6
MOTIVAŢIA ŞI OBIECTIVELE STUDIULUI
PERSONAL
6.1. Motivaţia studiului
Lupusul eritematos sistemic este o boală cronică autoimună
caracterizată prin prezenţa autoanticorpilor împotriva antigenelor proprii, formarea de complexe imune şi perturbări imunologice ce pot conduce la
afectarea oricărui organ în evoluţie. Boala lupică este mai agresivă la copil în
comparaţie cu boala adultului, la acest aspect contribuind şi afectarea renală care este mai frecventă şi care semnează practic de multe ori prognosticul
cazului.
Lucrarea își propune monitorizarea imunologică a pacienţilor cu Lupus eritematos sistemic, depistarea unor corelaţii între parametrii
imunologici, terapia instituită şi evoluţia bolii.
În România s-au efectuat şi publicat puţine cercetări privind boala
lupică la copil şi în particular despre imunologia acestei boli. Prin urmare, originalitatea tezei derivă atât din patologia abordată cât şi din tematica
dificilă a acestei patologii.
Spitalul Clinic de Urgenţă pentru Copii “Sfânta Maria” Iaşi şi în particular Clinica II Pediatrie-este centrul regional pentru patologia autoimună
la copil, deservind practic toate judeţele Moldovei. Prin urmare, pacienţii luaţi
în studiu provin dintr-o arie geografică largă, aspect important pentru studiu. Nu în ultimul rând sarcina survenită pe boală lupică activă poate pune
probleme de ordin medical (pediatric, obstetrical) dar şi de etică şi de ordin
religios; este o situaţie reală cu care ne-am confruntat în practica de zi cu zi.
Pe lângă aceste observaţii, originalitatea temei este asigurată şi de dinamica excepţională publicată în acest domeniu şi de faptul că permite o
colaborare multidisciplinară (cardiologică, hematologică, nefrologică,
neurologică, psihiatrică, dermatologică şi nu în ultimul rând obstetricală).
8
6.2. Obiectivele studiului
1. Prelucrarea datelor demografice în lotul de studiu reprezentat de pacienţii care întrunesc criteriile de clasificare pentru lupus.
2. Realizarea unor corelaţii clinico-biologice utile în diagnostic; prelucrarea
critică a datelor.
3. Studiul implicaţiilor nutriţionale în evoluţia bolii şi relaţia cu măsurile terapeutice.
4. Relatarea şi sugerarea unor modele evolutive în funcţie de anumiţi
parametrii clinico-biologici ai tipului de disfuncţie imună. 5. Monitorizarea imunologică activă şi realizarea unor corelaţii între aceşti
parametri, terapie şi evoluţia bolii la nivelul diferitelor organe şi sisteme
afectate. 6. Aprecierea rezultatelor terapiei în diverse regimuri de imunosupresie.
7. Susţinerea pe argumente clinico-biologice prelucrate statistic a profilului
pacientului cu predispoziţie la recădere.
8. Realizarea unor corelaţii statistice între manifestările clinico-biologice şi imunologice la debutul bolii şi în dinamică.
9
CAPITOLUL 7
ASPECTE METODOLOGICE ALE
CERCETĂRII
Studiul propus este unul retro-prospectiv, al unui lot alcătuit din 47 de
copii, cu vârsta cuprinsă între 6-19 ani, diagnosticaţi cu Lupus eritematos
sistemic, monitorizaţi şi trataţi în Clinica II Pediatrie a Spitalului Clinic de
Urgenţă pentru Copii “Sfânta Maria”-Iaşi, în perioada ianuarie 2003-august 2014 (intervalul de urmărire al pacienţilor în cadrul studiului a fost de 12 ani).
Principalul criteriu de includere în studiu îl constituie diagnostiul de
Lupus eritematos sistemic ce întruneşte criteriile necesare clasificării American College of Rheumatology(ARA)revizuite în 1997.
Criteriile de excludere din studiu au fost:
- copiii care nu întrunesc criterii suficiente pentru diagnosticul de boală
lupică, având un sindrom lupus-like sau lupus incomplet; - copiii cu afectare renală severă ce necesită supraveghere de
specialitate în Clinica de Nefrologie Pediatrică.
7.1.Protocol de studiu Frecvenţa vizitelor la medic a variat de la o dată/lună (pentru pacienţii
instabili, la debut, care au necesitat o monitorizarea mai strânsă, precum şi
pentru cei cu tratament imunosupresiv) şi până la de două ori pe an pentru cei
care au intrat în remisiune sau au avut o activitate minimă a bolii. Pentru pacienţii cu tratament cronic monitorizarea a fost impusă (pe lângă
supravegherea bolii în sine) şi de determinarea toxicităţii şi efectelor
secundare ale medicamentelor. Consimţământul informat al pacientului a fost adus la cunoştinţă
aparţinătorilor/ tutorilor legali ai copilului, precum şi pacientului, la fiecare
internare (Anexa 1). S-a explicat familiei natura cronică a afecţiunii, evoluţia imprevizibilă
şi necesitatea unor internări regulate impuse de boală şi de terapia acesteia. S-a
explicat de asemenea şi protocolul de investigare, necesitatea monitorizării
sistematice prin investigaţii biologice şi paraclinice. S-a discutat şi despre posibilitatea efectuării unor manevre invazive pe durata supravegherii, precum
medulogramă, endoscopie, iar pentru endoscopie s-a realizat un consimţământ
10
informat separat, în care se explică procedura, riscurile anesteziei şi ale
manevrei în sine. Fiecare internare a cuprins anamneză, examen clinic minuţios pe
aparate şi sisteme, investigaţii biologice de rutină şi investigaţii biologice
ţintite pentru monitorizarea activităţii bolii şi pentru decelarea efectelor
secundare ale terapiei. De asemenea, funcţie de prezenţa unor noi semne/simptome sau de existenţa complicaţiilor, protocolul s-a lărgit adaptat
la caz şi s-a completat cu investigaţii paraclinice.
Pentru înregistrarea datelor s-a folosit o fişă de urmărire a pacientului (Anexa 2) efectuată după un model adaptat necesităţilor de investigare,
monitorizare şi tratament ale bolii. Fişa s-a completat cu toate datele la fiecare
prezentare a pacientului în clinică, iar pentru pacienţii aflaţi deja în evidenţă s-au consultat foile de observaţie ale acestora de unde s-au notat datele necesare.
În final datele au fost sistematizate într-o bază de date Microsoft
Office Excel, în vederea prelucrării statistice.
7.2. Metode de lucru
Anamneza Pentru cazurile nou diagnosticate:
- s-a insistat în cadrul anamnezei asupra duratei de timp de la primele
manifestări şi până la prezentarea în clinică;
- pe simptomele de debut ale pacientului;
- pe prezenţa unor manifestări similare sau a altor manifestări
autoimune în cadrul familiei. La cazurile aflate în evidenţă s-a insistat asupra semnelor şi simptomelor care
pot:
- anunţa recăderea bolii;
- indica menţinerea activităţii bolii;
- semnala prezenţa unor efecte secundare ale terapiei. Examenul clinic pe aparate şi sisteme a presupus:
- aprecierea stării generale a pacientului;
- evaluarea statusului nutriţional în relaţie cu afecţiunea autoimună
cronică şi cu terapia cortizonică/imunosupresivă cu repercusiuni
negative pe dezvoltarea staturo-ponderală; - examenul sistematic pe aparate şi sisteme cu atenţie deosebită asupra
manifestărilor caracteristice bolii (afectare cutanată, articulară,
musculară, cardio-pulmonară, digestivă, neuropsihiatrică);
11
- surprinderea semnelor şi simptomelor ce pot sugera recăderea/efectele
secundare ale terapiei şi încercarea de a discerne care dintre acestea se
datorează bolii şi care terapiei. Investigaţiile biologice s-au realizat în cadrul Laboratorului Spitalului
Clinic de Urgenţă Pentru Copii “Sfânta Maria, Iaşi şi în cadrul unor
laboratoare private (analizele care nu au fost disponibile din motive obiective-lipsă reactivi) şi decontate de spital.
Investigaţiile biologice au constat din analize de rutină, la care s-au
adăugat investigaţiile imunologice specifice bolii lupice şi cele adresate
decelării unor patologii subiacente necesare în luarea deciziei terapeutice. Investigaţiile paraclinice s-au efectuat în Spitalul Clinic de Urgenţă
Pentru Copii “Sfânta Maria” Iaşi şi în Ambulatoriu integrat al spitalului.
Tratamentul de bază în boala lupică fără afectare renală severă este reprezentat de corticoterapie, dar şi de terapia imunosupresivă. Pacienţii au
primit funcţie de forma de afectare mai multe scheme terapeutice.
Toate schemele care conţin cortizon au fost dublate de terapie adjuvantă ce a constat din preparate de calciu şi protectoare gastrice, regim
alimentar desodat, evitarea consumului de dulciuri şi grăsimi în exces.
Intrarea în remisiune este definită de remiterea/ameliorarea
manifestărilor clinice şi biologice (remiterea febrei, a elementelor cutanate, a artralgiilor, diminuarea considerabilă/remiterea sindromului inflamator, a
AcADNdc, fracţia C3 a complementului, ameliorarea anemiei
intrainflamatorii, a leucopeniei).
12
CAPITOLUL 8
REZULTATE PRIVIND STUDIUL
ASPECTELOR IMUNOLOGICE ÎN BOALA
LUPICĂ LA COPIL
8.1. Aspecte demografice
Incidenţa cazurilor de LESp Lotul de studiu a fost constituit din 47 pacienţi urmăriţi de-a lungul a
367 internări. Incidenţa cazurilor noi de LESp la numărul de internări/an este
detaliată în Fig. 8.1. Se remarcă faptul că cele mai multe cazuri noi diagnosticate au fost în 2013 (9 cazuri).
Fig. 8.1. Incidenţa cazurilor cu LESp în Spitalului Clinic de Urgenţă pentru Copii
“Sfânta Maria” Iaşi
Repartiţia pe sexe
Este remarcată predominanţa semnificativă a bolii lupice la pacienţii de sex feminin (80.9%, 38 cazuri) faţă de cei de sex masculin (19.1% - 9
cazuri), într-un raport de 4.22:1 (Fig. 8.2.).
Fig.8.2. Frecvenţa LESp în funcţie de sexul pacienţilor
13
Mediul de provenienţă al pacienţilor cu LESp
Analiza în funcţie de mediul de provenienţă demonstrează faptul că cei mai mulţi pacienţi provin din mediul rural, 76.6% faţă de doar 23.4% din
mediul urban (Fig.8.3).
Fig.8.3. Frecvenţa LESp în funcţie de mediul de provenienţă al pacienţilor
Vârsta pacienţilor cu LESp Vârsta medie a pacienţilor incluşi în studiu a fost de 12.6 ani ± 3DS,
cu valori minime de 6 ani şi maxime de 17.1 ani. Este remarcat de asemenea
faptul că 50% din cazurile intrate în studiu au vârsta mai mică de 12 ani (medianavârstă=12ani).
Distribuţia cazurilor pe grupe de vârstă evidenţiază o frecvenţă
maximă pentru grupa de vârstă 12-14ani (13 cazuri-27.66%), ceea ce confirmă ipoteza predominanţei bolii la pubertate şi adolescență (Fig.8.4.).
Histogram: Varsta pacientilor cu LES
Kolmogorov-Smirnov d=.10744, p> .20; Lil l iefors p<.20
Expected Normal
1
3
5
7
13
10
8
4 6 8 10 12 14 16 18
varsta <= Category Boundary [ani]
0
2
4
6
8
10
12
14
16
No
. o
f o
bs.
1
3
5
7
13
10
8
Fig. 8.4. Histograma valorilor vârstei pacienţilor pediatrici cu LESp
14
În cazul copiilor cu LESp de sex feminin este remarcat faptul că
aceștia prezintă o vârstă medie (13.07ani±3DS) semnificativ mai mare (F=5.98, p=0.018, 95%CI) comparativ cu pacienţii de sex masculin
(10.44ani±2.31DS) (Fig. 8.5., Tabel 8.6.). Categ. Box & Whisker Plot: Varsta
F(1,45) = 5.9854, p = 0.0184; Kruskal-Wallis-H(1,47) = 6.1275, p = 0.0133
Mean
Mean±SE
Mean±SD
13.07
10.44
13.07
10.44
feminin masculin7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
Var
sta
[ani
]
13.07
10.44
Fig.8.5.Valorile medii vârstei pacienţilor cu LESp versus sexul
Tabel 8.6. Testul pentru compararea valorilor medii ale vârstei pacienţilor cu
LESp versus sexul
F (95% interval de confidenţă) p
Testul ANOVA 5.985396 0.018396
8.2. Manifestări de debut în LESp
Manifestările de debut obișnuite sunt febra, artralgiile, rash-ul facial
(eritem „în fluture”), fatigabilitatea, astenia, scăderea ponderală. Cele mai frecvente manifestări de debut la lotul studiat au fost
artralgiile (40 cazuri-85.1%), urmate de febră (25 cazuri-53.2%)(Fig. 8.6.).
Fig.8.6. Manifestările de debut în LESp
15
Manifestări rare de debut Manifestări rare la debutul bolii în lotul studiat au fost-
trombocitopenia 4 cazuri (8.5%), pericardita 5 cazuri (10.6%), alopecia-1 caz
(2.1%).
Interval de timp debut-diagnostic LESp
Intervalul mediu de timp de la debutul simptomelor la momentul
confirmării diagnosticului a fost de 5.4±8.46 luni, cu valori minime de o
lună şi maxime de 48 luni. Valorile intervalelor quartilice demonstrează
faptul că 25% dintre pacienţii cu LESp au fost diagnosticaţi după 5 luni
de la debutul simptomelor (Fig.8.9.). Histogram: Intervalul de timp de la primele simptome la diagnostic (luni)
4
9
12
8
5
4
2
1 1 1
1 2 3 5 7 8 12 13 14 48
interval [luni]
0
2
4
6
8
10
12
14
No
. o
f o
bs.
4
9
12
8
5
4
2
1 1 1
Mean [luni] Std.Dev Minimum Maximum
5.424 8.455879 1 48
Fig. 8.9. Distribuţia valorilor intervalului de debut-diagnostic LESp
8.3. Aspecte corelaţionale între manifestările clinico-biologice la
debutul bolii şi în dinamică
Pericardita la debut şi în dinamică
Fig.8.12.Repartiţia cazurilor în funcţie de frecvenţa cazurilor cu pericardită la
debut şi în dinamică
16
Există o asociere semnificativă între activitatea LES şi prezenţa
pericarditei (χ2=7.53, p=0.0103, 95%CI), în 38.3% din cazuri a fost prezentă pericardita în dinamică (Fig.8.13, Tabel 8.13).
Fig.8.13. Repartiţia cazurilor în funcţie de pericardită versus activitatea LESp
Tabel 8.13. Parametrii estimaţi în testarea prezenţei pericarditei şi activitatea LESp
df=2 Chi-pătrat 2
p
95% interval de încredere
Pearson Chi-pătrat - 2 7.534797 0.010359
M-L Chi-square 6.292903 0.04301
Coeficient de corelaţie
(Spearman Rank R) -0.609642 0.03898
Trombocitopenia la debut şi în dinamică
Din numărul total de cazuri luate în studiu se remarcă faptul că trombocitopenia a fost prezentă la debut în 4 cazuri (8.5%), iar în dinamică, pe
parcursul bolii a fost prezentă într-un procent variabil de cazuri (0%-16% )
funcţie de momentul evaluării şi numărul cazurilor evaluate (Fig.8.14.).
Fig.8.14. Repartiţia cazurilor în funcţie de frecvenţa cazurilor cu trombocitopenie
la debut şi în dinamică
17
Există o asociere semnificativă între activitatea LESp şi prezenţa
trombocitopeniei (χ2=8.04, p=0.0132, 95%CI), în 27.7% din cazuri a fost prezentă trombocitopenia în dinamică (Fig. 8.15., Tabel 8.16.).
Fig.8.15.Repartiţia cazurilor în funcţie de trombocitopenie versus activitatea LESp
Tabel 8.16. Param. estimaţi în testarea prezenţei trombocitopeniei şi activităţii
LESp
df=2 Chi-pătrat 2
p
95% interval de încredere
Pearson Chi-pătrat - 2 8.045819 0.013228
M-L Chi-square 7.726747 0.005708
Coeficient de corelaţie
(Spearman Rank R) -0.716029 0.04743
Pericardita şi trombocitopenia: corelaţia cu parametrii
imunologici(ADNdc, C`3, C`4) Pericardită versus Ac antiADNdc. Ac antiADNdc prezintă valori
semnificativ mai mari în cazul prezenţei pericarditei atât la debut cât şi în
dinamică (F=11.05, p=0.0094, 95%CI) (Fig.8.16., Tabel 8.18.).
Categ. Box & Whisker Plot: Ac antiADNdc vs. pericardita
F(2,48) = 11.0517, p = 0.00949; Kruskal-Wallis-H(2,51) = 1.7088, p = 0.4255
Mean
Mean±SE
Mean±SD
91.66
125.00
99.95
91.66
125.00
99.95
absenta debut dinamica
pericardita
-100
-50
0
50
100
150
200
250
300
Ac a
ntiA
DNdc
91.66
125.00
99.95
Fig.8.16.Valorile medii ale Ac antiADNdc versus pericardită
18
Tabel 8.18.Testul pentru compararea valorilor medii ale Ac antiADNdc
versus pericardită
F (95% interval de confidenţă) p
Testul ANOVA 11.051719 0.009496
Pericardită versus C`3
Valorile C`3 sunt semnificativ mai mici în cazul pericarditei la debut (F=7.22, p=0.035, 95% CI), acestea în dinamică prezentând valori uşor
crescute însă inferioare cazurilor în care pericardita a fost absentă (Fig. 8.17.,
Tabel 8.20.). Categ. Box & Whisker Plot: C'3 (90-120 mg/dl)
F(2,28) = 7.2273, p = 0.03548; KW-H(2,31) = 8.1452, p = 0.0170
Mean
Mean±SE
Mean±SD
115.3
43.0
56.3
115.3
43.0
56.3
absenta debut dinamica
pericardita
20
40
60
80
100
120
140
160
180
C'3
115.3
43.0
56.3
Fig. 8.17.Valorile medii ale C`3 versus pericardită
Tabel 8.20.Testul pentru compararea valorilor medii ale C`3 versus pericardită
F (95% interval de confidenţă) p
Testul ANOVA 7.227291 0.0354797
Trombocitopenie versus Ac antiADNdc
Valorile Ac antiADNdc sunt semnificativ mai mari la debut în cazul
prezenţei trombocitopeniei, iar în dinamică valorile se normalizează (F=6.338, p=0.0271, 95%CI) (Fig.8.19., Tabel 8.24.).
19
Categ. Box & Whisker Plot: Ac antiADNdc
F(2,48) = 6.3381, p = 0.027148; KW-H(2,51) = 11.9129, p = 0.03843
Mean
Mean±SE
Mean±SD
95.0129.4
17.0
95.0129.4
17.0
absenta debut dinamica
trombocitopenie
-100
-50
0
50
100
150
200
250
300A
c an
tiAD
Ndc 95.0
129.4
17.0
Fig.8.19.Valorile medii ale Ac antiADNdc versus trombocitopenie
Tabel 8.24.Testul pentru compararea valorilor medii ale Ac antiADNdc versus trombocitopenie
F (95% interval de confidenţă) p
Testul ANOVA 6.338 0.0271
Trombocitopenie versus C`3
Valorile C`3 sunt semnificativ mai mici atât la debut cât şi în
dinamică în cazul prezenţei trombocitopeniei (F=15.506, p=0.0239, 95%CI)
(Fig.8.20., Tabel 8.26.).
Categ. Box & Whisker Plot: C'3 (90-120 mg/dl)
F(2,28) = 15.5064, p = 0.02391; KW-H(2,31) = 6.9419, p = 0.01393
Mean
Mean±SE
Mean±SD
112.7
40.5
62.0
112.7
40.5
62.0
absenta debut dinamica
trombocitopenie
20
40
60
80
100
120
140
160
180
C'3
(90-
120
MG
/DL)
112.7
40.5
62.0
Fig.8.20.Valorile medii ale C`3 versus trombocitopenie
20
Tabel 8.26.Testul pentru compararea valorilor medii ale C`3 versus
trombocitopenie
F (95% interval de confidenţă) p
Testul ANOVA 15.506 0.0239
8.4. Starea de nutriţie în LESp
În lotul luat în studiu s-a remarcat faptul că 34 de pacienţi (72.34%) au avut un status nutriţional normal evaluat pe baza indicatorilor
antropometrici (BMI, DS), 8 pacienţi (17.02%) au prezentat hipotrofie
ponderală, iar 5 pacienţi (10.64%) au avut exces ponderal (Fig.8.22.).
Fig.8.22. Starea de nutriţie în LESp la debut
Evaluarea valorilor parametrilor imunologici versus starea de
nutriţie
Se constată faptul că statusul nutriţional normal se corelează direct cu titrul mediu crescut al AcADNdc (114.55 UI/ml), în timp ce în cazul excesului
ponderal şi al hipotrofiei valorile medii ale acestor anticorpi sunt mai mici
(55.11UI/ml, respectiv 31.02UI/ml), semnificativ statistic (p=0.025) (Fig.8.23.).
21
Categ. Box & Whisker Plot: C'3 vs. starea de nutritie
F(2,28) = 5.0668, p = 0.01455; Kruskal-Wallis-H(2,31) = 4.5521, p = 0.01693
Mean
Mean±SE
Mean±SD
76.14
114.26
118.25
76.14
114.26
118.25
hipotrofie normoponderal exces ponderal
Stare de nutritie
40
60
80
100
120
140
160
180
C'3
(m
g/d
l)
76.14
114.26
118.25
Fig. 8.23.Valorile medii ale Ac antiADNdc în LESp versus starea de nutriţie
De asemenea, statusul nutriţional normal şi excesul ponderal se
corelează direct cu valori medii crescute ale fracţiei C`3 a complementului
(114.26mg/dl, respectiv 118.25mg/dl) , în timp ce în cazul hipotrofiei valorile
medii ale C`3 sunt scăzute (76.14mg/dl), cu semnificaţie statistică (p=0.0145) (Fig.8.24.).
Categ. Box & Whisker Plot: Ac antiADNdc vs. starea de nutritie
F(2,48) = 11.4117, p = 0.02537; Kruskal-Wallis-H(2,51) = 12.0303, p = 0.03624
Mean
Mean±SE
Mean±SD
31.02
114.55
55.11
31.02
114.55
55.11
hipotrofie normoponderal exces ponderal
Stare de nutritie
-100
-50
0
50
100
150
200
250
300
Ac
an
tiAD
Nd
c (n
<2
0u
/l)
31.02
114.55
55.11
Fig.8.24.Valorile medii ale C`3 în LESp versus starea de nutriţie
22
8.5. Corelații între parametrii imunologici
(titrul AcADNdc, C`3, C`4) şi activitatea bolii
Ac antiADNdc
Valoarea medie a Ac antiADNdc la internare în LESp a fost de 97.10 ± 145.54 DS, înregistrându-se valori minime de 0.05 UI/ml şi maxime de 600
UI/ml. Valorile quartilice indică faptul că 25% din cazuri au prezentat valori
ale Ac antiADNdc mai mari de 97.00 UI/ml (Q75=97.00 UI/ml), iar 50% dintre aceştia prezentau valori mai mari de 39.0 UI/ml (mediana=39.0 UI/ml)
(Fig.8.26.). Histogram: Ac antiADNdc
Kolmogorov-Smirnov d=.25537, p<.01 ; Lil l iefors p<.01
Expected Normal
0 0
28
7
4
12
01 1
0 01
2
-100 -50 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 550 600
X <= Category Boundary
0
5
10
15
20
25
30
35
No
. o
f o
bs.
0 0
28
7
4
12
01 1
0 01
2
Fig.8.26. Histograma valorilor Ac antiADNdc la internare în LESp
Ac antiADNdc versus statusul bolii Valorile Ac antiADNdc sunt semnificativ mai mici în cazul remisiei
LES (F=11.64, p=0.0205, 95%CI) (Fig.8.27.). Categ. Box & Whisker Plot: Ac antiADNdc
F(1,49) = 11.6451, p = 0.02057; Kruskal-Wallis-H(1,51) = 10.5782, p = 0.02090
Mean
Mean±SE
Mean±SD
104.36
33.77
104.36
33.77
LES activ LES remisiune
stare LES
-100
-50
0
50
100
150
200
250
300
Ac
antiA
DN
dc
104.36
33.77
Fig. 8.27. Valorile medii ale Ac antiADNdc în LESp versus statusul bolii
23
Evaluarea predicţiei Ac antiADNdc în răspunsul pozitiv la
tratamentul LESp
Analiza curbei ROC a demonstrat faptul că valorile Ac antiADNdc în
evoluţie pot fi considerate predictive pentru remisia LESp. Interpretarea s-a făcut pe baza ariei de sub curbă ce a indicat o putere de predicţie semnificativă
(p=0.0219, 95%CI) a valorilor Ac antiADNdc privind remisia LESp(AUCAc
antiADNdc =0.838, 95%CI→[0.463÷0.814]) (Tabel 8.36., Fig.8.29.).
Tabel 8.36. Parametrii estimaţi în analiza curbei ROC
Aria de sub curba ROC
Variabile
testate
Aria de
sub
curbă
(AUC)
Eroare
Std.
Nivel de
semnificaţie.b
(p)
AUC 95% Interval de confidenţă
Limita inf. Limita sup.
Ac antiADNdc .838 .090 .0219 .463 .814
b. Ipoteza nulă: aria = 0.5
Fig. 8.29. Curba ROC (Receiver Operating Characteristic) privind predicţia
remisiei pe baza Ac antiADNdc
24
C`3 Histogram: C'3 (90-120 mg/dl)
Kolmogorov-Smirnov d=.12103, p> .20; Lil l iefors p> .20
Expected Normal
4
19
14
7
3
0 50 100 150 200 250
C'3 <= Category Boundary
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
No
. o
f o
bs.
4
19
14
7
3
90-120 mg/dl
Fig.8.30. Histograma valorilor C`3 la internare în LESp
C`3 versus statusul bolii În funcţie de statusul bolii a fost evaluat nivelul C`3. Astfel, se
remarcă faptul că valorile C`3 sunt semnificativ mai mari în cazul remisiei
LESp (F=9.01, p=0.039, 95%CI) (Fig. 8.31.). Categ. Box & Whisker Plot: C'3 (90-120 mg/dl)
F(1,29) = 9.0106, p = 0.039185; Kruskal-Wallis-H(1,31) = 9.1607, p = 0.036885
Mean
Mean±SE
Mean±SD
104.6
148.1
104.6
148.1
LES activ LES remisiune
stare LES
40
60
80
100
120
140
160
180
200
220
C'3
(90-
120
mg/
dl)
104.6
148.1
Fig.8.31.Valorile medii ale C`3 în LESp versus statusul bolii
Evaluarea predicţiei C`3 în răspunsul pozitiv la tratamentul LESp
Analiza curbei ROC a demonstrat faptul că valorile C`3 în evoluţie pot fi considerate predictive pentru remisia LES. Interpretarea s-a făcut pe
baza ariei de sub curbă ce a indicat o putere de predicţie semnificativă
25
(p=0.008, 95%CI) a valorilor crescute ale C`3 privind remisia LES, (AUCC`3
=0.898, 95%CI→[0.645÷0.95]) (Tabel 8.40., Fig. 8.33.).
Tabel 8.40. Parametrii estimaţi în analiza curbei ROC
Aria de sub curba ROC
Variabile testate Aria de
sub curbă
(AUC)
Eroare Std.
Nivel de semnificaţie.b
(p)
AUC
95% Interval de confidenţă
Limita inf. Limita sup.
C`3 .898 .078 .008 .645 .950
b. Ipoteza nulă: aria = 0.5
Fig. 8.33. Curba ROC (Receiver Operating Characteristic) privind predicţia
remisiei pe baza C`3
Imunoglobulina IgA
Tabel 8.45.Valorile IgA la internare în LESp
Med
ie
IgA
Media Dev.st
d
Er.st
d
Mi
n Max Q25
Media
na Q75 -
95% +95%
627.
7
377.
4
878.
0 486.8
118.
1
20.
4
1404.
0
249.
9 355.0
966.
2
26
Histogram: IgA la internare
Kolmogorov-Smirnov d=.24172, p> .20; Lil l iefors p<.05
Expected Normal
moment=internare
0 0
2 2
3
4
6
8
6
4
3
2
3
2
1
0
1
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
850
900
950
1000
1050
1100
1150
1200
1250
1300
1350
1400
1450
1500
1550
IgA mg/dl <= Category Boundary
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
No
. of o
bs.
0
2 2
3
4
6
8
6
4
3
2
3
2
1
0
1
IgA (90-450mg/dl )
Fig. 8.38. Histograma valorilor IgA la internare în LESp
Imunoglobulina IgA versus statusul bolii
În funcţie de statusul bolii a fost evaluat nivelul IgA. Astfel, se remarcă faptul că valorile IgA scad semnificativ în cazul remisiei LESp
(F=7.69, p=0.036, 95%CI) (Tabel 8.46., Fig. 8.39.).
Tabel 8.46.Valorile IgA în LESp versus statusul bolii
Media
IgA
Media Dev.std Er.std Min Max Q25 Mediana Q75
-95% +95%
LES activ
480.38 347.77 612.99 414.65 65.56 1.31 1404.00 188.25 330.89 858.15
LES remisie
211.27 146.44 276.11 84.35 28.12 2.80 293.45 200.85 223.27 253.98
F(1,47) = 7.697, p = 0.03606;
Categ. Box & Whisker Plot: IgA (90-450mg/dl)
F(1,47) = 7.6979, p = 0.03606; Kruskal-Wallis-H(1,49) = 3.0849, p = 0.02790
Mean
Mean±SE
Mean±SD
480.4
211.3
480.4
211.3
LES activ LES remisiune
Stare LES
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
IgA
[mg/
dl]
480.4
211.3
Fig. 8.39.Valorile medii ale IgA în LESp versus statusul bolii
27
Evaluarea în dinamică a IgA în LESp
Valorile IgA în dinamică prezintă scăderi în cazul LESp activ însă aceste valori se menţin la nivel superior faţă de cele ale cazurilor ce au
prezentat remisiune (F=140.56, p=0.0190, 95%CI) (Tabel 8.47., Fig. 8.40.).
Tabel 8.47.Valorile IgA în LESp versus statusul bolii
Media
IgA Dev.std Er.std
Media
IgA Dev.std Er.std
Moment
(internare) LES activ LES remisie
1 627.6 486.8 118.1 259.6 116.8 34.6
2 429.9 157.8 78.9 223.7 127.5 69.1
3 513.46 471.3 235.7 249.5 169.4 49.5
4 478.5 231.2 28.4 2.8 1.6 0.8
5 358 125.6 31.4 214.8 157.6 75.6
6 797.1 509.3 294.0 263.63 163.9 85.9
7 639.01 95.6 52.7 293.45 174.8 77.6
8 573 168.9 44.8 253.98 251.6 64.2
9 536.4 236.4 69.8 253.18 197.4 58.3
10 518.3 178.9 89.7 210.52 106.8 42.5
11 497.6 125.9 78.4 199.78 92.5 15.8
12 369.47 25.0 17.7 223.27 87.6 18.6
13 300.5 61.0 43.1 200.85 91.4 11.7
14 345.8 256.17 89.54 184.7 107.3 12.9
15 319.7 126.87 23.6 199.4 116.2 9.5
16 391.3 148.9 34.8 287.4 144.8 8.4
17 371.8 168.78 76.3 210.6 116.8 7.9
F(1,47) = 140.56933, p = 0.0190550;
28
Plot of Means and Conf. Intervals (95.00%)
IgA - in dinamica
LES ACTIV
LES REMISIUNE
627.7
430.0
513.5478.5
358.0
797.1
639.0
573.0
536.4518.3
497.6
369.5
300.5
345.8
319.7
391.3371.9
627.7
430.0
513.5478.5
358.0
797.1
639.0
573.0
536.4518.3
497.6
369.5
300.5
345.8
319.7
391.3371.9
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
MOMENT (internare)
-500-450-400-350-300-250-200-150-100
-500
50100150200250300350400450500550600650700750800850900950
1000
Va
lue
s I
gA
(9
0-4
50
mg
/dl)
627.7
430.0
513.5478.5
358.0
797.1
639.0
573.0
536.4518.3
497.6
369.5
300.5
345.8
319.7
391.3371.9
Fig. 8.40.Valorile medii ale IgA în dinamică, în LESp versus statusul bolii
Evaluarea predicţieiIgA în răspunsul pozitiv la tratamentul LESp
Analiza curbei ROC a demonstrat faptul că valorile IgA în evoluţie pot fi considerate predictive pentru remisia LESp. Interpretarea s-a făcut pe
baza ariei de sub curbă ce a indicat o putere de predicţie semnificativă
(p=0.047, 95%CI) a valorilor IgA privind remisia LES, (AUCIgA=0.689, 95%CI→[0.542÷0.835]) (Tabel 8.48., Fig. 8.41.).
Tabel8.48. Parametrii estimaţi în analiza curbei ROC
Aria de sub curba ROC
Variabile testate Aria de
sub curbă
(AUC)
Eroare
Std.
Nivel de
semnificaţie.b
(p)
AUC
95% Interval de confidenţă
Limita inf. Limita sup.
IgA 0.689 0.075 0.0479 0.542 0.835
b. Ipoteza nulă: aria = 0.5
29
Fig. 8.41. Curba ROC (Receiver Operating Characteristic) privind predicţia
remisiei pe baza IgA
Imunoglobulina G
Tabel 8.49. Valorile IgG la internare în LESp
Medie
IgG
Media Dev.std Er.std Min Max Q25 Mediana Q75
-95% +95%
1077.5 284.2 1870.8 1595.3 376.0 49.6 6824.0 172.4 482.5 1478.6
Histogram: IgG mg/dl (800-1800)
Kolmogorov-Smirnov d=.25967, p<.15 ; Lil l iefors p<.01
Expected Normal
Include condition: moment=internare
0
13
11
8
6
5
3
1
-500
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
4000
4500
5000
5500
6000
6500
7000
7500
X <= Category Boundary
0
2
4
6
8
10
12
14
16
No
. of o
bs.
0
13
11
8
6
5
3
1IgG: 800-1800 mg/dl
Fig. 8.42. Histograma valorilor IgG la internare în LESp
30
Imunoglobulina IgG versus statusul bolii În funcţie de statusul bolii a fost evaluat nivelul IgG. Astfel, se
remarcă faptul că valorile IgG nu se modifică semnificativ în cazul remisiei
LESp (F=0.1126, p=0.738, 95%CI) (Tabel 8.50., Fig.8.43.).
Tabel 8.50.Valorile IgG în LESp versus statusul bolii
Media
IgG
Media Dev.std Er.std Min Max Q25 Mediana Q75
-95% +95%
LES
activ 1176.8 778.7 1574.8 1211.0 196.4 49.6 6824.0 208.0 929.4 1561.4
LES
remisie 1315.6 955.4 1675.8 468.6 156.2 877.8 2127.0 936.9 1032.6 1619.9
F(1,47) = 0.1126, p = 0.738;
Categ. Box & Whisker Plot: IgG
F(1,45) = 0.1126, p = 0.7387; Kruskal-Wallis-H(1,47) = 1.4827, p = 0.2233
Mean
Mean±SE
Mean±SD
1176.8
1315.6
1176.8
1315.6
LES activ LES remisiune
stare LES
-200
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
2000
2200
2400
2600
IgG
(8
00
-18
00
mg
/dl)
1176.8
1315.6
Fig. 8.43.Valorile medii ale IgG în LESp versus statusul bolii
Evaluarea în dinamică a IgG în LESp Valorile IgG în dinamică prezintă scăderi în cazul LESp activ însă
aceste valori se menţin la nivel comparativ faţă de cele ale cazurilor ce au
prezentat remisiune (F=0.1126, p=0.738, 95%CI) (Tabel 8.51., Fig. 8.44.).
31
Tabel 8.51.Valorile IgG în LESp versus statusul bolii
Media
IgG Dev.std Er.std
Media
IgG Dev.std Er.std
Moment
(internare) LES activ LES remisie
1 1077.501 2127
2 1853.4 1835.77
3 896.5 1619.85
4 477.645 1521.5
5 749.86 1032.62
6 1692.08 976.92
7 1553.51 936.91
8 1017 911.96
9 1191.02 877.8
10 1587.6 812.6
11 2411.17 798.6
12 1730.79 754.2
13 1561.43 768.9
14 1160.72 780.7
15 1104.7 785.2
16 989.4 776.2
F(1,47) = 0.1126, p = 0.7387;
Plot of Means and Conf. Intervals (95.00%)
IgG (800-1800 mg/dl)
LES ACTIV
LES REMISIUNE
2127.0
1835.8
1619.8
1521.5
1032.6
976.9
936.9
912.0
877.8
812.6
798.6
754.2
768.9
780.7
785.2776.2
2127.0
1835.8
1619.8
1521.5
1032.6
976.9
936.9
912.0
877.8
812.6
798.6
754.2
768.9
780.7
785.2776.2
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
MOMENT (internare)
-1000
-500
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
4000
4500
Va
lue
s [m
g/d
l] 2127.0
1835.8
1619.8
1521.5
1032.6
976.9
936.9
912.0
877.8
812.6
798.6
754.2
768.9
780.7
785.2776.2
Fig. 8.44.Valorile medii ale IgG în dinamică în LESp versus statusul bolii
32
Evaluarea predicţieiIgG în răspunsul pozitiv la tratamentul LESp
Analiza curbei ROC a demonstrat faptul că valorile IgG în evoluţie nu pot fi considerate predictive pentru remisia LES. Interpretarea s-a făcut pe
baza ariei de sub curbă ce a indicat o putere de predicţie nesemnificativă
(p=0.224, 95%CI) a valorilor IgG privind remisia LES, (AUCIgG=0.368,
95%CI→[0.204÷0.533]) (Tabel 8.52., Fig. 8.45.). Tabel 8.52. Parametrii estimaţi în analiza curbei ROC
Aria de sub curba ROC
Variabile testate Aria de
sub curbă
(AUC)
Eroare
Std.
Nivel de
semnificaţie.b
(p)
AUC
95% Interval de confidenţă
Limita inf. Limita sup.
IgG .368 .084 .224 .204 .533
b. Ipoteza nulă: aria = 0.5
Fig. 8.45. Curba ROC (Receiver Operating Characteristic) privind predicţia
remisiei pe baza IgG
Celule lupice (CL)-au fost prezente la 18 pacienţi (38.3%) (Fig.
8.54.).
Fig. 8.54. Frecvenţa celulelor lupice în LESp
33
Studiul prezenţei celulelor lupice în cazul stadiului LESp a demonstrat
o frecvenţă (4.3%) semnificativ mai mică (χ2=6.54, p=0.01053, 95%CI) a
cazurilor la care s-au identificat celule lupice şi boala a înregistrat remisie
(Fig. 8.55., Tabel 8.63.).
Fig. 8.55. Frecvenţa celulelor lupice versus remisia LESp
Tabel 8.63. Parametrii estimaţi în asocierea prezenţei CL versus remisia LESp
df=1 Chi-pătrat 2
p
95% interval de încredere
Pearson Chi-pătrat - 2 5.400000 0.02014
M-L Chi-square 6.542686 0.01053
Coeficient de corelaţie
(Spearman Rank R) -0.671642 0.02003
Evaluarea în dinamică a frecvenţei celulelor lupice în LESp
Se constată faptul că frecvenţa cazurilor ce au prezentat remisiunea
LESp a crescut semnificativ în dinamică în cazul absenţei CL (Fig. 8.57.).
Fig. 8.57. Frecvenţa celulelor lupice versus LESp remisie/momentul internării
34
Evaluarea predicţiei prezenţei CL în răspunsul pozitiv la
tratamentul LESp Analiza curbei ROC a demonstrat faptul că prezenţa celulelor lupice
în evoluţie poate fi considerată predictivă pentru LESp activ. Interpretarea s-a
făcut pe baza ariei de sub curbă ce a indicat o putere de predicţie semnificativă
(p=0.0495, 95%CI) a prezenţei celulelor lupice în LESp activ(AUCceluleL=0.718, 95%CI→[0.59÷0.806]) (Tabel 8.65., Fig. 8.58.).
Tabel 8.65. Parametrii estimaţi în analiza curbei ROC
Variabile testate Aria de
sub curbă
(AUC)
Eroare
Std.
Nivel de
semnificaţie.b
(p)
AUC
95% Interval de confidenţă
Limita inf. Limita sup.
Celule lupice .718 .054 .0495 .594 .806
b. Ipoteza nulă: aria = 0.5
Fig. 8.58. Curba ROC (Receiver Operating Characteristic) privind predicţia
remisiei pe baza CL
8.6. Aspecte corelaţionale privind manifestările biologice şi
parametrii imunologici
AcADNdc
Valorile Ac antiADNdc au prezentat o corelaţie inversă semnificativă cu valorile hemoglobinei în cazul LESp activ (r=-0.43, p=0.002, 95%CI),
pentru valori scăzute ale hemoglobinei pacienţii prezintă valori mari ale Ac
antiADNdc (Tabel 8.70., Fig. 8.63.).
35
Tabel 8.70. Parametrii estimaţi în corelaţia valorilor hemoglobinei versus Ac
antiADNdc
Hb vs.Ac antiADNdc Coeficient de corelaţie Nivel de semnificaţie (p)
-0.4352 0.002
Scatterplot: Hemoglobina vs. Ac antiADNdc (Casewise MD deletion)
Ac antiADNdc = 451.46 - 30.46 * Hemoglobina
Correlation: r = -0.4352
6 8 10 12 14 16 18 20
Hemoglobina (g/dl)
-100
0
100
200
300
400
500
600
700
Ac
an
tiAD
Nd
c (u
/l)
95% confidence Fig. 8.63. Dreapta de regresie pentru valorile hemoglobinei versus Ac antiADNdc
În cazul valorilor VSH, valorile Ac antiADNdc au prezentat o corelaţie directă semnificativă în cazul LESp activ (r=0.502, p<<0.01, 95%CI),
pentru valori crescute ale VSH pacienţii prezintă valori mari ale Ac
antiADNdc (Tabel 8.72., Fig. 8.65.). Tabel 8.72. Parametrii estimaţi în corelaţia valorilor VSH versus Ac antiADNdc
VSH vs.Ac antiADNdc Coeficient de corelaţie Nivel de semnificaţie (p)
0.50247 0.000
Scatterplot: VSH vs. Ac antiADNdc (Casewise MD deletion)
Ac antiADNdc = 19.295 + 1.7674 * VSH
Correlation: r = 0.50247
-20 0 20 40 60 80 100 120 140 160
VSH (mm/h)
-100
0
100
200
300
400
500
600
700
Ac
antiA
DN
dc (u
/l)
95% confidence Fig. 8.65. Dreapta de regresie pentru valorile VSH versus Ac antiADNdc
36
C`3
Valorile C`3 au prezentat o corelaţie directă semnificativă cu valorile Hb în cazul LESp activ (r=0.34, p=0.035, 95%CI), pentru valori crescute ale
hemoglobinei pacienţii prezintă valori mari ale C`3 (Tabel 8.73., Fig. 8.66.). Tabel 8.73. Parametrii estimaţi în corelaţia valorilor hemoglobinei versus C`3
Hb vs.C`3 Coeficient de corelaţie Nivel de semnificaţie
0.3488 0.0359
Scatterplot: Hemoglobina vs. C'3 (Casewise MD deletion)
C'3 = -.0623 + 9.2122 * Hemoglobina
Correlation: r = 0.34882
6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Hemoglobina (g/dl)
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
220
240
C'3
(m
g/d
l)
95% confidence Fig. 8.66. Dreapta de regresie pentru valorile hemoglobinei versus C`3
Valorile VSH nu au prezentat o corelaţie semnificativă cu valorile C`3 în cazul LESp activ (r=-0.08, p=0.637, 95%CI) (Tabel 8.75., Fig. 8.68.).
Tabel 8.75. Parametrii estimaţi în corelaţia valorilor VSH versus C`3
VSH vs.C`3 Coeficient de corelaţie Nivel de semnificaţie
-0.0899 0.637
Scatterplot: VSH vs. C'3 (Casewise MD deletion)
C'3 = 112.07 - .1304 * VSH
Correlation: r = -0.0899
-20 0 20 40 60 80 100 120
VSH mm/h
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
220
240
C'3
(mg/
dl)
95% confidence Fig. 8.68. Dreapta de regresie pentru valorile VSH versus C`3
37
8.7. Corelarea parametrilor biologici cu activitatea bolii
Evaluarea valorilor globulelor albe versus activitatea LESp
Valorile scăzute ale globulelor albe reflectă în mod semnificativ activitatea LESp(F=4.604, p=0.0325, 95%CI). În lotul analizat 50% din
cazurile cu LESp activ prezintă valori mai mici de 6200 GA/mm3(Tabel 8.77.,
Fig. 8.70.).
Tabel 8.77. Evaluarea valorilor globulelor albe în LESp versus statusul bolii
Media
GA
[/mm3]
Media Dev.s
td
Er.st
d
Mi
n Max
Q2
5
Media
na
Q7
5 -95% +95
%
LES activ
6329.8 5865.6
6793.9
2203.3
233.5
2740
15750
4780
6200 7400
LES remis
ie
7255.1 6779.2
7731.0
3851.0
241.6
1240
24980
4600
6410 8600
F(1,47) =4.604248, p=0.032598;
Categ. Box & Whisker Plot: Globule albe/mm3
F(1,341) = 4.6042, p = 0.0326; Kruskal-Wallis-H(1,343) = 5.352, p = 0.02449
Mean
Mean±SE
Mean±SD
7255.08
6329.78
7255.08
6329.78
LES remisie LES activ3000
4000
5000
6000
7000
8000
9000
10000
11000
12000
Glo
bu
le a
lbe
/mm
3 (
50
00
-10
00
0)
7255.08
6329.78
Fig. 8.70.Valorile medii ale globulelor albe în LESp versus statusul bolii
Evaluarea valorilor hemoglobinei (Hb) versus activitatea LESp
Hemoglobina prezintă valori semnificativ mai mici în cazul LESp activ (F=4.604, p=0.0325, 95%CI). În lotul analizat 50% din cazurile cu LESp
38
activ prezintă valori ale hemoglobinei mai mici de 11.61g/dl (Tabel 8.83., Fig.
8.76.).
Tabel 8.83.Evaluarea valorilor hemoglobinei în LESp versus statusul bolii
Media
Hb
[g/dl]
Media
Dev.s
td
Er.s
td
Mi
n
Ma
x
Q2
5
Media
na
Q7
5
-
95
%
+95
%
LES
activ 11.61
11.
40
11.8
2 1.72 0.11
5.4
0
14.
70
10.
60 11.70
12.
80
LES
remis
ie
12.43 12.
16
12.7
0 1.26 0.14
9.2
0
18.
70
11.
80 12.50
13.
10
F(1,47) =16.68218, p=0.000055;
Categ. Box & Whisker Plot: Hemoglobina vs. activitatea bolii
F(1,337) = 16.6822, p = 0.00006; Kruskal-Wallis-H(1,339) = 15.433, p = 0.00009
Mean
Mean±SE
Mean±SD
11.61
12.43
11.61
12.43
LES activ LES remisie9.5
10.0
10.5
11.0
11.5
12.0
12.5
13.0
13.5
14.0
He
mo
glo
bin
a (
g/d
l)
11.61
12.43
Fig. 8.76.Valorile medii ale hemoglobinei în LESp versus statusul bolii
Evaluarea valorilor trombocitelor versus activitatea LESp
Trombocitele prezintă valori semnificativ mai mici în cazul LESp
activ (F=4.51, p=0.0344, 95%CI). În lotul analizat 50% din cazurile cu LESp activ prezintă valori ale trombocitelor mai mici de 247500/mm
3 (Tabel 8.91.,
Fig.8.80.).
39
Tabel 8.91. Evaluarea valorilor trombocitelor în LESp versus statusul bolii
Media
Tr
[/mm3]
Media Dev.st
d Er.std Min Max Q25
Media
na Q75 -95% +95%
LES
remi
sie
292864
.0
27735
3.0
30837
5.0
12452
1.9
7875.4
56
3000
.
8780
00
2120
00
27300
0
3450
00
LES
activ
263090
.9
24807
2.2
27810
9.6
70883.
0
7556.1
58
1210
00
5090
00
2090
00
24750
0
3010
00
F(1,47) =4.510476, p=0.034418;
Categ. Box & Whisker Plot: Trombocite vs. activitatea bolii
F(1,336) = 4.5105, p = 0.0344; Kruskal-Wallis-H(1,338) = 3.3901, p = 0.0365
Mean
Mean±SE
Mean±SD
292864.0
263090.9
292864.0
263090.9
LES remisie LES activ1.4E5
1.6E5
1.8E5
2E5
2.2E5
2.4E5
2.6E5
2.8E5
3E5
3.2E5
3.4E5
3.6E5
3.8E5
4E5
4.2E5
4.4E5
Tro
mb
oci
te /
mm
3
292864.0
263090.9
Fig. 8.80.Valorile medii ale trombocitelor în LESp versus statusul bolii
Corelaţia valorilor VSH-ul cu activitatea bolii
Studiul observaţional a evidenţiat faptul că bolnavii cu boala activă au
VSH crescut şi că valoarea se corelează cu activitatea bolii, aspect demonstrat în analiza următoare (Tabel 8.94., Fig. 8.82.).
Tabel 8.94.Evaluarea valorilor VSH în LESp versus statusul bolii
Media
VSH
Media Dev.std Er.std Min Max Q25 Mediana Q75
-95% +95%
LES activ 40.07 35.67 44.47 35.08 2.23 2.00 150.00 12.00 26.00 62.00
LES remisie 10.60 9.29 11.90 5.94 0.66 2.00 27.00 6.00 10.00 13.00
F(1,47) =57.203, p <<.01;
40
Categ. Box & Whisker Plot: VSH vs. activitatea bolii
F(1,327) = 57.2031, p = 0.0000; KW-H(1,329) = 71.3103, p = 0.0000
Mean
Mean±SE
Mean±SD
40.07
10.60
40.07
10.60
LES activ LES remisie0
10
20
30
40
50
60
70
80
VS
H (
mm
/h)
40.07
10.60
Fig. 8.82. Valorile medii ale VSH în LESp versus statusul bolii
8.9. Remisia în LESp versus schemele terapeutice
Fig. 8.93. Remisia în LES în funcţie de schema de tratament (evaluare în dinamică)
Este remarcat faptul că în cazul tratamentului PDN alternativ cu
Azathioprină (Imuran) a fost înregistrată cea mai mare rată de remisie, de
asemenea un rezultat bun fiind obţinut în cazul schemei de tratament cu PDN zilnic. În concluzie, rezultatele studiului demonstrează faptul că schema de
tratament influenţează în mod semnificativ remisia LES (χ2=48.91,
p=0.002749, 95%CI) (Fig. 8.93.).
41
Tabel 8.107.Valorile Ac antiADNdc în LESp versus tratament
Moment
(internare
)
MediaAc antiADNdc vs. tratament
PDN
zilnic
PDN
alternati
v
PDN
alternativ cu
Azathioprină
PND
+
MTX
Azathioprină
+
PDN zilnic
evaluare 2 306 135.2 27.9 96.1 228.4
evaluare 3 286.2 127.7 23.5 69.2 215.6
evaluare 4 257.1 95.6 31 47.5 198.3
evaluare 5 214.8 86.4 59.35 41.8 178.6
evaluare 6 114.95
72.4 15.5 38.5 145.6
evaluare 7 107.6 41.2 10.7 38.4 132.4
F(1,47) =31.54, p = 0.01806;
Plot of Means and Conf. Intervals (95.00%)
Ac antiADNdc(u/l)
PDN zilnic
PDN alternativ
PDN alternativ cu Imuran
PND+MTX
Imuran+PDN zilnic
306.0
286.2
257.1
214.8
115.0
107.6
306.0
286.2
257.1
214.8
115.0
107.6
27.9 23.5
31.0
59.4
15.5 10.7
27.9 23.5
31.0
59.4
15.5 10.7
evaluare 2
evaluare 3
evaluare 4
evaluare 5
evaluare 6
evaluare 7
MOMENT
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
220
240
260
280
300
320
340
360
380
400
Va
lue
s
306.0
286.2
257.1
214.8
115.0
107.6
27.9 23.5
31.0
59.4
15.5 10.7
Fig. 8.94.Valorile medii ale AcantiADNdc în dinamică, în LESp versus tratament
Se remarcă faptul că în remisiune valorile Ac antiADNdc sunt semnificativ
mai mici în cazul utilizării schemei de tratament cu Azathioprină si Prednison alternativ (Tabel 8.107., Fig. 8.94.).
Tabel 8.108 . Valorile C`3 în LESp versus tratament
Moment
(internare
)
Media C`3 vs. tratament
PDN
zilni
c
PDN
alternati
v
PDN
alternativ cu
Azathioprină
PND
+
MTX
Azathioprină
+
PDN zilnic
evaluare 2 57.2 65.9 68 53.2 51.3
42
Moment
(internare
)
Media C`3 vs. tratament
PDN
zilni
c
PDN
alternati
v
PDN
alternativ cu
Azathioprină
PND
+
MTX
Azathioprină
+
PDN zilnic
evaluare 3 79.2 73.6 62 83 75.8
evaluare 4 102.8 94.8 71.2 106.3 97.8
evaluare 5 127.5 109.8 89.04 112.6 145.3
evaluare 6 139.4 112.3 93.5 121.3 161
evaluare 7 168.9 144.1 116.2 135.8 229.8
F(1,47) =23.7, p = 0.02796;
Plot of Means and Conf. Intervals (95.00%)
C'3 (90-120 mg/dl)
PDN zilnic
PDN alternativ
PDN alternativ cu Imuran
PND+MTX
Imuran+PDN zilnic
57.2
79.2
102.8
127.5 139.4
168.9
57.2
79.2
102.8
127.5 139.4
168.9
68.0
62.0
71.2
89.093.5
116.2
68.0
62.0
71.2
89.093.5
116.2
evaluare 2
evaluare 3
evaluare 4
evaluare 5
evaluare 6
evaluare 7
MOMENT
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
120
130
140
150
160
170
180
190
200
210
220
230
240
250
Va
lue
s C
`3(m
g/d
l)
57.2
79.2
102.8
127.5 139.4
168.9
68.0
62.0
71.2
89.093.5
116.2
Fig.8.95.Valorile medii ale C`3 în dinamică, în LESp versus tratament
Comparând valoarea C`3 în diversele scheme terapeutice utilizate se
remacă normalizarea valorii acestuia dar cu menţinerea celor mai mici valori
în schema cu Azathioprină şi PDN alternativ (Tabel 8.108., Fig. 8.95.).
8.10. Analiza multivariată privind profil clinico-biologic al
pacientului cu predispoziție la recadere în LES Regresia logistică pentru predicţia caracteristicilor clinice/
biologice asupra recăderilor în LES. În studiul următor s-au analizat
parametrii care pot influenţa recăderea în LES, prin analiză multivariată.
43
Analiza multivariată a permis realizarea unui model care să definească
factorii predictivi pentru recădere. Regresia logistică oferă un mijloc util pentru modelarea dependenţei unei variabile de răspuns dihotomic (LES
activ/LES remisie) faţă de una sau mai multe variabile explicative numite
„predictori”, care pot fi categorice sau continue. Riscul este modelat
matematic sub forma unei ecuaţii ca o colecţie de variabile predictor. Modelarea poate avea o etapă unică în care sunt incluse simultan toate
covariabilele, sau poate fi realizată în trepte, fie incluzând treptat o serie de
predictori fie prin excluderea treptată a unora. Analiza multivariată a demonstrat faptul că valorile titrului AcADNdc
(HR=3.07, p=0.021), C`3 (HR=2.15, p=0.019), Hb (HR=1.86, p=0.044), IgA
(HR=1.95, p=0.038), prezenţa celulelor lupice (HR=2.68, p=0.026), afectarea renală (HR=4.003, p=0.014), afectarea pulmonară (HR=2.99, p=0.029) şi
infecţia (HR=2.68, p=0.007) sunt factori de predicţie semnificativi pentru
recăderea în LES (Tabel 8. 109., Tabel 8.110., Tabel 8.111.). Tabel 8.109. Testul pentru verificarea validităţii modelului (metoda „enter”)
Hosmer and Lemeshow Test
Step Chi-square
(Testul χ2)
df
(grade de libertate)
Sig.p
(nivel de semnificaţie)
1 18.69 14 0.1945
Tabel 8.110. Rezultatul verificării puterii de predicţie a modelului
Model Summary
Step -2 Log likelihood Cox & Snell R
Square
Nagelkerke R
Square
1 16.98 0.574 0.681
Tabel 8.111.Coeficienţii şi parametrii estimaţi în regresia logistică privind
recăderea în LESp
Parametrii
clinici/biologici B S.E. Wald Sig.p
Exp(B)
HR
95% CI for
EXP(B)
Limita
inf.
Limita
sup.
Parametrii biologici
sexul masculin .345 .052 2.687 .064 1.056 .968 1.987
titrul AcADNdc -
2.984 .261 3.567 .021 3.071 1.564 4.861
44
C'3 1.849 .846 4.542 .019 2.157 1.031 4.575
C`4 .264 .125 1.962 .052 0.315 0.053 0.978
trombocitopenia -.062 .018 .087 .864 .958 0.981 2.014
anemia(Hb) -
1.454 .191 2.055 .044 1.869 1.594 3.757
VSH -
2.084 .151 3.242 .023 1.919 1.658 3.285
IgA -
3.402 .032 5.882 .038 1.957 1.098 3.806
IgE -
1.597 .057 2.874 .054 1.069 0.994 1.598
celule lupice (+) 3.541 .064 4.695 .026 2.684 1.264 3.007
Parametrii clinici
afectarea renala 3.003 .004 5.538 .014 4.003 1.995 5.010
afectarea pulmonara 2.003 .002 2.442 .029 2.997 1.993 4.002
afectarea
neurologică 0.035 .217 .027 .965 0.965 0.631 1.476
Sindromul
antifosfolipidic (SAFL)
0.651 .001 2.642 .394 0.871 0.596 5.001
infecţia 1.979 .244 5.691 .007 2.684 1.687 3.944
χ2 test statistic = 4.813 (gradul de potrivire al modelului); df = 8; p = 0.2409; 95%CI.
CI – interval de confidenţă, df-grade de libertate, HR-rata hazardului, SE-eroare
standard
45
CAPITOLUL 9
DISCUŢII
Studiul de faţă a încercat să surprindă o serie de aspecte clinice,
biologice, imunologice, terapeutice şi evolutive ale unei boli complexe, greu
de diagnosticat şi monitorizat şi al cărui tratament reprezintă o provocare şi
pentru cei mai experimentaţi pediatrii, reumatologi şi nefrologi. De asemenea am încercat să realizez o serie de corelaţii între
parametrii menţionaţi şi să surprind, prin analiză statistică, indicatorii
predictivi ai recăderii în boala lupică la copil.
Date demografice
Se estimează ca în lume sunt 5 milioane de persoane care suferă de o
formă de lupus; 70% dintre aceştia au LES, iar 90% din bolnavi sunt femei cu
vârsta între 15-44 ani. În Europa sunt 500.000 de persoane cu LES, din care 9000 locuiesc în
România (257).
Există puţine date în literatura de specialitate privind demografia bolii lupice la copil în România, iar date despre numărul copiilor cu lupus din
România nu au fost semnalate.
Dacă raportăm numărul de subiecţi (47) incluşi în lotul de studiu la perioada studiului de 12 ani şi la aria geografică întinsă din care provin aceste
cazuri (întreaga Moldovă) este un număr aparent mic, dar trebuie să ţinem
cont de numeroase aspecte:
Din analiza statistică s-a remarcat predominanţa semnificativă a bolii lupice la sexul feminin (38 cazuri, 80.9%) în comparaţie cu sexul masculin (9
cazuri, 19.1%), raportul pe sexe fiind similar cu cel al unor studii din literatură
(4.22:1) (11). Literatura raportează o vârstă medie de diagnostic de 12-13 ani (15).
Acest aspect a fost evaluat şi la lotul nostru de studiu şi am constatat o vârstă
medie de diagnostic a bolii lupice de 12.6 ani ± 3DS, cu valori minime de 6 ani şi maxime de 17.1 ani. Este remarcat de asemenea faptul că jumătate din
cazurile intrate în studiu au vârsta mai mică de 12 ani.
Distribuţia cazurilor pe grupe de vârstă evidenţiază o frecvenţă
maximă pentru grupa de vârstă 12-14 ani (13 cazuri-27.66%), ceea ce
46
confirmă ipoteza predominanţei bolii la pubertate şi adolescență, conform
datelor din literatură (12).
Monitorizarea pacienţilor cu LESp
Frecvenţa medie de urmărire a fost de 7.6 internări per pacient (7.6 ±
6.3DS). Au existat pacienţi cu peste 20 de internări în clinică într-un interval
mediu de urmărire de 19 luni, dar şi pacienţi cu 1-2 internări. Explicaţia pentru aceştia din urmă ar fi complianţa scăzută, mediul social şi/sau educaţional
precar sau împlinirea vârstei de 18 ani şi pierderea din urmărire. Totodată, cei
cu internări puţine în Clinica II Pediatrie au avut şi o formă uşoară de boală dar, deşi s-a recomandat, în lipsa acuzelor subiective pacienţii nu s-au
prezentat la control. Pacienţii cu multe internări au avut şi complicaţii ale bolii
şi exacerbări, unele chiar grave.
Interval debut-diagnostic LESp
Intervalul de timp de la primele simptome şi până la stabilirea
diagnosticului pozitiv variază de la 1 lună la 5 luni (media fiind de 4-8 luni),
funcţie de ţara de origine (15). Am încercat să abordăm acest aspect şi în studiul nostru şi am
constatat faptul că intervalul mediu de timp de la debut la diagnostic a fost de
5.4 ± 8.46 luni, cu valori minime de o lună şi maxime de 48 luni, dar majoritatea pacienţilor (75%) au fost diagnosticaţi sub intervalul de 5 luni,
ceea ce concordă cu datele din literatură. Putem afirma că întârzierea
diagnosticării în cazurile la care au trecut mai mult de 5 luni până la confirmare se datorează mai multor factori: simptomele de debut au fost
nespecifice şi au mimat alte afecţiuni, durata crescută de la apariţia
simptomelor şi momentul prezentării într-un serviciu de specialitate,
complianţa scăzută a unor familii prin status socio-economic şi educaţional precar.
Manifestări clinico-biologice de debut în LESp
Cele mai comune şi nespecifice modalităţi de debut în LESp sunt: febra, alopecia, fatigabilitatea, scăderea în greutate, inflamaţie difuză
generalizată (demonstrată prin limfadenopatii generalizate,
hepatosplenomegalie).
Cele mai frecvente manifestări de debut la lotul studiat au fost artralgiile (40 cazuri-85.1%), febra (25 cazuri-53.2%), rash-ul (22 cazuri-
46.8%), mialgiile (13 cazuri-27.7%), astenia (12 cazuri-25.5%).
Literatura semnalează că manifestările cutanate la debut în LESp variază de la 60-80% din cazuri, iar acest procent creşte până la 85% în
47
perioada de stare a bolii. În studiul nostru au fost semnalate manifestări
cutanate la debut la 46.8% cazuri, deci într-un procent relativ apropiat faţă de cel menţionat în literatură.
Alte manifestări clinico-biologice de debut la lotul de pacienţi luaţi în
studiu au fost afectarea renală la 15 cazuri (31.9%) însă fără criterii de nefrită
lupică şi anemia intrainflamatorie prezentă în 70.21% din cazuri. Dintre manifestările mai rare de debut s-au remarcat-trombocitopenia
în 4 cazuri, 8.5% (în literatură fiind semnalată într-un procent de aproximativ
două ori mai mare, 15%), pericardita în 5 cazuri (10.6%) şi alopecia într-un caz (2.1%).
Studiul statistic a demonstrat faptul că există o asociere semnificativă
între activitatea bolii lupice şi prezenţa pericarditei (χ2=7.53, p=0.0103, 95%CI), iar Ac antiADNdc prezintă valori semnificativ mai mari în cazul
prezenţei pericarditei la debut (F=11.05, p=0.0094, 95%CI), în timp ce
valorile C`3 şi C`4 sunt semnificativ mai mici (F=7.22, p=0.035, 95% CI,
respectiv F=15.78, p=0.025, 95%CI). De asemenea, s-a demonstrat faptul că există o asociere semnificativă
între activitatea LES şi prezenţa trombocitopeniei la debut (χ2=8.04,
p=0.0132, 95%CI), iar valorile Ac antiADNdc sunt semnificativ mai mari la debut în cazul asocierii tombocitopeniei (F=6.338, p=0.0271, 95%CI), în timp
ce valorile C`3 şi C`4 sunt semnificativ mai mici (F=15.506, p=0.0239,
95%CI, respectiv F=24.09, p=0.0142, 95%CI).
Starea de nutriţie şi corelaţii cu parametrii imunologici
Există puţine date în literatură legate de existenţa unor corelaţii
privind statusul nutriţional şi parametrii imunologici, de aceea am considerat
oportun studiul acestui aspect. Am constatat faptul că, în lotul de studiu au fost 34 de pacienţi
(72.34%) care au avut un status nutriţional normal evaluat pe baza
indicatorilor antropometrici (BMI, DS), 8 pacienţi (17.02%) au prezentat hipotrofie ponderală, iar 5 pacienţi (10.64%) au avut exces ponderal la debut,
în timp ce literatura raportează prezenţa hipotrofiei ponderale într-un procent
de două ori mai mare ( 35%) din cazuri la debut (103).
Se constată faptul că statusul nutriţional normal se corelează direct cu titrul mediu crescut al AcADNdc şi cu valori crescute ale fracţiei C`3 a
complementului; excesul ponderal se corelează direct, semnificativ din punct
de vedere statistic cu valori medii mai mici ale Ac antiADNdc şi cu valori
48
medii crescute ale fracţiei C`3 şi scăzute ale C`4; hipotrofia se corelează cu
valori medii mai mici ale AcADNdc şi cu valori medii scăzute ale C`3 şi C`4. Trebuie să ţinem cont însă în interpretarea acestor date de faptul că
hipotrofia (care poate fi o manifestare întâlnită la debutul bolii) nu este
neapărat apanajul bolii active, întrucât majoritatea pacienţilor cu boală lupică
luaţi în studiu au primit corticoterapie, care este recunoscută că determină un exces ponderal.
Implicarea hematologică
A fost raportată ca fiind în până la 100% din cazuri, deşi această afectare depinde, la rândul ei, de factori ce ţin de rasă şi etnie.
Hemoglobina (Hb)
Cea mai frecventă este anemia din boala cronică, care este o anemie normocromă, normocitară. Dacă perioada de la debutul afecţiunii este
îndelungată, atunci această anemie tinde să fie hipocromă microcitară, făcând-
o greu de diferenţiat de anemia carenţială. Fierul tinde să fie scăzut în ambele
tipuri de anemie, iar valoarea feritinei de cele mai multe ori nu ajută la diferenţierea acestor două forme întrucât aceasta are valori de obicei crescute,
fiind un reactant de fază acută. Chiar şi în cazurile care asociază carenţă
marţiala adevărată feritina poate fi crescută. Cea mai utilă ar fi determinarea receptorilor solubili ai transferinei, care sunt crescuţi când anemia carenţială
este prezentă.
În evaluare anemiei am ţinut cont de numeroase alte cauze ale acesteia, în afară de carenţa şi inflamaţia cronică: anemia hemolitică asociată
(talasemie, sicklemie), hipersplenismul, pierderile sanguine gastrointestinale şi
menstruale, dieta inadecvată, anemia aplastică sau anemia prin Ac anti-
eritrocitari. Testul Coombs este pozitiv în aproximativ 30-40% din cazuri, dar
numai 10-15% din pacienţi au hemoliză evidentă (167, 266).
În studiul nostru, la debut anemia intrainflamatorie a fost prezentă în 70.21% din cazuri, iar anemia carenţială la 68.08% din cazuri.
În dinamică, la lotul analizat, 50% din cazuri au avut valori ale
Hb<11,6 g/dl iar nivelul Hb s-a corelat semnificativ statistic cu activitatea
bolii (F=4.604, p=0.0325, 95%CI), iar indicii eritrocitari au avut valori scăzute semnificativ în dinamică (microcitoza-χ
2=39.16, p=0.029, 95%CI,
hipocromia-χ2=58.02, p=0.036, 95%CI.
49
Globulele albe (GA)
Leucopenia apare în 20-40% din cazurile de LESp şi poate fi pe seama limfopeniei sau granulocitopeniei. Poate reflecta activitatea bolii şi
aproximativ 50% din pacienţi au leucocite<4500/mm3 (267).
Mai comună este limfopenia şi de obicei nu necesită terapie specifică.
Dacă însă limfocitele au valori < 500/mm3 atunci trebuie căutate şi alte cauze, o infecţie virală subiacentă sau SAM. Granulocitopenia este secundară de
obicei depresiei granulocitare, sechestrării splenice şi mai rar Ac anti-
granulocitari sau supresiei precursorilor; lecopenia poate apare şi ca urmare a terapiei (268).
La lotul studiat am analizat GA şi formula leucocitară şi am realizat
diverse corelaţii între aceşti parametri şi activitatea bolii. S-a constatat că leucopenia se corelează semnificativ cu activitatea
bolii (F=4.604, p=0.0325, 95%CI), 50% din cazurile cu LES activ prezentând
valori mai mici de 6200 GA/mm3. Limfocitele au prezentat valori semnificativ
mai mici în cazul bolii active (F=4.62, p=0.032, 95%CI), iar limfopenia (<1500/mm3) a fost mai frecventă decât neutropenia, aspect remarcat la 20-
75% din pacienți, mai ales în cursul bolii active. Neutrofilia a avut valori
semnificativ mai mari în boala activă (F=6.45, p=0.011, 95%CI).
Trombocitele (Tr)
Trombocitopenia poate apare şi în cursul evoluţiei bolii, printr-o serie
de mecanisme (272). Pacienţii cu Purpură trombocitopenică “idiopatică” trebuie
supravegheaţi prin determinarea AAN întrucât au risc mare de a dezvolta LES.
Pe parcursul bolii trombocitopenia a fost prezentă într-un procent
variabil de cazuri (0%-16% ) funcţie de momentul evaluării şi numărul cazurilor evaluate.
Trombocitopenia uşoară (100.000-150.000/mm3) este prezentă în 15-
45% din cazuri. Din numărul total de cazuri luate în studiu se remarcă faptul că
trombocitopenia a fost prezentă la debut în 4 cazuri (8.5%), iar în dinamică, pe
parcursul bolii a fost prezentă într-un procent variabil de cazuri (0%-16% )
funcţie de momentul evaluării şi numărul cazurilor evaluate. Există o asociere semnificativă între activitatea LES şi prezenţa
trombocitopeniei (χ2=8.04, p=0.0132, 95%CI), în 27.7% din cazuri a fost
prezentă trombocitopenia în dinamică.
50
Valorile Ac antiADNdc sunt semnificativ mai mari la debut în cazul
prezenţei trombocitopeniei, iar în dinamică valorile se normalizează (F=6.338, p=0.0271, 95%CI).
Valorile C`3 si C`4 sunt semnificativ mai mici in caz de asociere a
trombocitopeniei (F=15.506, p=0.0239, 95%CI, respectiv F=24.09, p=0.0142,
95%CI). Pot fi afectate concomitent două sau toate cele 3 linii celulare, situaţie
în care trebuie să avem în vedere, în afară de LES activ, şi alte cauze : SAM
(272) infecţii cu herpes virusuri (CMV, VEB), apalzie medulară secundară Ac/acţiunii citokinelor supresoare/mielofibrozei.
Imunograma
Într-un studiu de cohortă publicat în 2013 în Pediatric Rheumatology realizat pe 442 pacienţi cu vârstă pediatrică care asociau
hipergamaglobulinemie s-a arătat că acest aspect se asociază cel mai frecvent
cu boală autoimună, iar la pacientele cu hipergamaglobulinemie/IgG care
asociau concomitent leucopenie, anemie şi CRP normal predicţia de boală autoimună este de 95% (273).
În urma studiului statistic am demonstrat faptul că valorile IgA scad
semnificativ în cazul remisiei LES (F=7.69, p=0.036, 95%CI), iar analiza curbei ROC a arătat că valorile IgA în evoluţie pot fi considerate predictive
pentru remisia LES (p=0.047, 95%CI).În schimb, celelalte fracţii ale Ig au
prezentat rezultate opuse.
AAN
Valorile AAN în dinamică prezintă o evoluţie oscilantă în cazul LES
activ însă aceste valori se menţin la nivel superior faţă de cele ale cazurilor ce
au prezentat remisiune (F=23.64, p=0.0254, 95%CI) iar prin analiza curbei ROC am evidențiat că valorile AAN în evoluţie pot fi considerate predictive
pentru remisia LES (p=0.002, 95%CI)
Ac antiADNdc În prezent se cunoaşte importanţa acestor Ac în diagnosticarea şi
monitorizarea activităţii bolii. Ac antiADNdc tip IgG se pot demonstra la 70-
80% din pacienţii cu LES activ (276). Ac antiADNdc apar mai frecvent la
copil comparativ cu boala adultului (93% versus 63%) (277). În contrast, unii pacienţi pot avea predominant ADNdc tip IgM sau titruri mici de Ac
antiADNdc tip IgG. Aceşti Ac sunt mai puţin utili pentru diagnostic şi pot
apare în asociere cu alte boli: LEM, AJI, Sdr. Sjogren, infecţii cronice, boli hepatice cronice (278), situaţii în care nu au semnificaţie clinică.
51
La lotul nostru de studiu am demonstrat faptul că nivelul crescut al Ac
antiADNdc se corelează cu activitatea bolii (F=11.64, p=0.0205, 95%CI), iar prin analiza curbei ROC am demonstrat că valorile Ac antiADNdc în evoluţie
pot fi considerate predictive pentru remisia LES (p=0.0219, 95%CI), ceea ce
concordă cu datele din literatură.
De asemenea tot prin studiu statistic am demonstrat faptul că valorile Ac antiADNdc au prezentat o corelaţie inversă semnificativă cu valorile Hb în
cazul LES activ (r=-0.43, p=0.002, 95%CI), altfel spus, pentru valori scăzute
ale Hb pacienţii prezintă valori mari ale Ac antiADNdc; de asemenea, valorile Ac antiADNdc au prezentat o corelaţie directă semnificativă cu valorile VSH
în cazul LES activ (r=0.502, p<<0.01, 95%CI), pentru valori crescute ale VSH
pacienţii prezintă valori mari ale Ac antiADNdc.
C`3
La lotul nostru de studiu am demonstrat faptul că nivelul scăzut al C`3
se corelează cu activitatea bolii (F=9.01, p=0.039, 95%CI), iar prin analiza
curbei ROC am demonstrat că valorile C`3 în evoluţie pot fi considerate predictive pentru remisia LES (p=0.008, 95%CI), date semnalate şi în
literatură . De asemenea, valorile C`3 au prezentat o corelaţie directă
semnificativă cu valorile Hb (r=0.34, p=0.035, 95%CI), pentru valori crescute ale Hb pacienţii prezintă valori mari ale C`3 şi cu valorile crescute ale VSH în
cazul LES activ (r=-0.08, p=0.637, 95%CI).
C`4 La lotul nostru de studiu am demonstrat faptul că nivelul scăzut al C`4
se corelează cu remisiunea bolii (F=10.43, p=0.054, 95%CI), iar prin analiza
curbei ROC am demonstrat că valorile C`4 în evoluţie nu pot fi considerate
predictive pentru remisia LES (p=0.643, 95%CI) date ce contrazic unele studii.
Valorile C`4 nu au prezentat însă corelaţii semnificative cu Hb, Ht şi
VSH-ul copiilor cu LES activ, atât coeficienţii de corelaţie cât şi nivelul de semnificaţie al testelor au indicat absenţa asocierilor.
Într-un studiu efectuat în 2010 pe 51 de pacienţi cu LES activ s-a
demonstrat că determinarea seriată a AcADNdc, precum şi a nivelelor de C`3
şi C`4 sunt utile pentru diagnosticul recăderii în boala lupică precum şi pentru luarea unei decizii terapeutice optime (288), aspect confirmat şi în studiul
nostru din datele expuse, dar si prin analiza multivariata privind profilul
biologic al pacientului cu predispoziţie la recădere.
52
Celulele lupice (CL)
Deşi în literatură nu sunt multe date privind abordarea corelaţiilor prezenţei sau absenţei celulelor lupice cu statusul bolii lupice am încercat să
studiez acest aspect la lotul nostru de studiu. S-a remarcat că CL au fost
prezente în 18 cazuri (38.3%) şi s-a demonstrat o frecvenţă (4.3%)
semnificativ mai mică (χ2=6.54, p=0.01053, 95%CI) a cazurilor la care s-au
identificat celule lupice şi boala a înregistrat remisie. Analiza curbei ROC a
demonstrat faptul că prezenţa celulelor lupice în evoluţie poate fi considerată
predictivă pentru LES activ (p=0.0495, 95%CI).
Reactanţii de fază acută
În cazul valorilor VSH, valorile Ac antiADNdc au prezentat o
corelaţie directă semnificativă în cazul LES activ (r=0.502, p<<0.01, 95%CI), pentru valori crescute ale VSH pacienţii prezintă valori mari ale Ac
antiADNdc şi se corelează cu activitatea bolii (p <<.01)
Valorile VSH nu au prezentat o corelaţie semnificativă cu valorile C`3
în cazul LES (r=-0.08, p=0.637, 95%CI). Fibrinogenul prezintă valori semnificativ mai mari în cazul LES activ
(F=20.9, p=0.0344, 95%CI). În lotul analizat 50% din cazurile cu LES activ
prezintă valori ale fibrinogenului mai mari de 409 mg/dl (p=0.00001).
Tratamentul
Corticoterapia este necesară de cele mai multe ori în boala lupică şi
adesea dozele mari sunt asociate cu efecte secundare importante. Clinicianul trebuie să judece bine argumentele pro şi contra instituirii terapiei cortizonice.
De multe ori copiii percep CT şi efectele secundare ale acesteia ca fiind mai
rele decât boala în sine şi prin urmare pot să nu adere la terapie aşa cum ne-am
dori. CT de atac constă în doze mari de 2mg/Kgc/zi; adesea se utilizează
schema cu doze mari de CS iv (Metilprednisolon)-3 pulsaţii, 3 zile consecutiv,
urmate de CS oral în doze progesiv scăzânde, până la o doză minimă ce menţine remisiunea clinică şi biologică a bolii. Pulsaţiile se utilizează şi în caz
de recădere a bolii.
Odată cu obţinerea controlului bolii se tentează o reducere a
intervalului de administrare a CT în regim alternativ (o dată la două zile). Este tentant să se reducă dozele cât mai rapid, dar din experienţa din literatură şi
din experienţa noastră s-a demonstrat că acest lucru trebuie realizat cu
prudenţă pentru că mulţi copii prezintă recădere şi trebuie să revină la dozele mari de atac.
53
Obţinerea aderenţei la CT la adolescenți este o adevărată provocare,
datorită efectelor secundare ale steroizilor, efecte ce survin pe un teren labil fizic şi psihoemoţional (199).
În lotul nostru de studiu cea mai bună rată de remisiune s-a obţinut în
cazul schemei de tratament cu Prednison alternativ cu Azathioprină. De
asemenea, valorile Ac antiADNdc sunt semnificativ mai mici în cazul utilizării schemei terapeutice cu Azathioprină şi Prednison, ceea ce concordă
cu datele prezentate anterior în care am demonstrat că remisiunea LESp se
asociază cu valori scăzute ale Ac anti ADNdc.
Supravieţuirea în boala lupică
În urmă cu 30 de ani se raporta o rată de supravieţuire la 5 ani la
populaţia pediatrică de 82,6%, iar la 10 ani de 76,1% . Studii recente au arătat că în prezent rata de supravieţuire la 5 ani este >95%, iar la 10 ani >85% (16).
Rata mortalităţii este asociată cu o serie de factori: statusul
socioeconomoic, accesul la îngrijirile medicale, nivelul de educaţie al
pacientului/familiei sale, rasă, etnie, infecţii, activitatea bolii, implicarea afectării renale/neurologice (16).
În lotul luat în studiu s-a înregistrat un singur deces la o adolescentă
de 16 ani, prin afectare concomitentă renală (insuficiență renală acută fulminantă) şi neurologică (vasculită cerebrală cu status convulsivant).
LES şi sarcina
La pacienţii luaţi în studiu s-au înregistrat două situaţii de sarcină pe boală lupică, ambele fiind adolescente de 15 ani, nici una nu era în remisiune
la momentul în care au rămas însărcinate, iar sarcina a agravat evoluţia bolii la
ambele paciente. Ambele situaţii s-au soldat cu avort terapeutic impus de
boala activă.
Profilul pacientului cu boală lupică cu predispoziţie la recădere
În final, cu ajutorul analizei multivariate am realizat un profil al
pacientului cu predispoziţie la recădere si am demonstrat faptul că o serie de parametri clinici şi biologici pot prezice riscul recăderii: titrul crescut al
AcADNdc (HR=3.07, p=0.021), C`3 (HR=2.15, p=0.019), Hb (HR=1.86,
p=0.044), IgA (HR=1.95, p=0.038), prezenţa celulelor lupice (HR=2.68,
p=0.026), afectarea renală (HR=4.003, p=0.014), afectarea pulmonară (HR=2.99, p=0.029) şi infecţia (HR=2.68, p=0.007).
54
CAPITOLUL 10
CONCLUZII
Pe baza obiectivelor propuse la începutul studiului şi în urma
prelucrării statistice critice a datelor am formulat următoarele concluzii utile
în practica clinică:
1. Boala lupică la copil este mai frecventă la sexul feminin în comparaţie
cu cel masculin ( 4.22:1), cele mai multe cazuri au vârsta cuprinsă
între 12-14 ani. 2. Intervalul mediu de timp de la debut la diagnostic a fost de 5.4 ± 8.46
luni. Au fost cazuri la care manifestările de debut au fost cele
obişnuite în boala lupică: artralgiile (85.1%), febra (53.2%), rash-ul
(46.8%), mialgiile (27.7%), astenia (25.5%) dar şi situaţii în care manifestările de debut au fost dintre cele considerate mai rare
(trombocitopenia- 8.5%, pericardita-10.6%, alopecia-2.1%).De aici
derivă importanţa supravegherii în dinamică a aşa ziselor “Purpure trombocitopenice imunologice” şi căutarea activă a tuturor cauzelor
de pericardită cu etiologie aparent neelucidată.
3. Există corelaţii statistice între prezenţa trombocitopeniei şi a pericarditei la debut cu activitatea bolii, ambele situaţii asociindu-se
pe de o parte cu valori mult mai mari ale Ac antiADNdc şi pe de altă
parte cu valori semnificativ mai mici ale C`3 şi C`4.
4. Din punct de vedere nutriţional pacienţii pot avea un status normal chiar şi în boala activă, asociind valori medii mari ale Ac antiADNdc.
De asemenea, boala activă asociată cu valori concomitent scăzute ale
fracţiilor C`3 şi C`4 ale complementului se poate asocia şi cu hipotrofie. Corticoterapia influenţează statusul nutriţional în exces.
5. Activitatea bolii se corelează semnificativ din punct de vedere statistic
cu o serie de parametri imunologici: titrul crescut al Ac antiADNdc, cu valorile scăzute ale fracţiilor C`3 şi C`4 ale complementului şi cu
prezenţa celulelor lupice dar şi biologici: sindrom inflamator
important (VSH, fibrinogen), anemie, leucopenie (mai frecvent
55
limfopenie), trombocitopenie, valorile crescute ale ureei şi creatininei
şi clearance-ul scăzut al creatininei. 6. O serie de parametrii imunologici pot fi consideraţi predictivi în
evoluţie pentru remisiunea bolii:valorile scăzute ale Ac antiADNdc,
titrul AAN, valoarea C`3, IgA; în schimb, C`4, IgG, IgM nu s-au
dovedit a fi predictivi pentru remisiunea bolii. 7. Anemia din boala lupică la copil este mai frecvent intrainflamatorie,
dar multe din aceste cazuri asociază şi carenţă de fier; anemia se
corelează cu valorile crescute ale Ac antiADNdc, cu valorile scăzute ale C`3 şi cu inflamaţia; valorile C`4 nu au prezentat însă corelaţii
semnificative statistic cu anemia.
8. Afectarea renală la debut (definită la lotul de studiu prin prezenţa hematuriei/ proteinuriei/ cilindruriei) a fost prezentă la 15 cazuri
(31.9%), iar în dinamică a prezentat o creştere semnificativă ,
corelându-se cu activitatea bolii şi cu valorile crescute ale Ac
antiADNdc dar nu şi cu cele două fracţii ale C. 9. Terapia cortizonică este baza tratamentului în această afecţiune
imună; cea mai bună rată de remisie s-a obținut prin utilizarea terapiei
alternative cu Prednison şi Azathioprină, deşi în faza de atac evoluţia spre ameliorare şi intrarea în remisiune s-a obţinut considerabil şi la
cazurile cu terapie cortizonică zilnică.
10. În lotul studiat au fost două cazuri de sarcină survenită pe boală activă, în ambele cazuri boala a fost agravată de sarcină şi au necesitat
efectuarea avortului terapeutic. Din cei 47 de pacienţi studiaţi decesul
a survenit într-un singur caz (sex F), în contextul afectării renale
concomitent cu cea neurologică severă. 11. Analiza multivariată a permis conturarea profilului pacientului
pediatric cu predispoziţie la recădere, acest aspect fiind definit de
următorii parametrii: valori mari ale titrului AcADNdc, valori scăzute ale C`3 ale hemoglobinei şi ale IgA, prezenţa celulelor lupice afectare
renală, pulmonară şi prezența infecției.
12. Lupusul pediatric rămâne o afecţiune dificilă din punct de vedere al diagnosticului dar şi al terapiei, cu evoluţie imprevizibilă, este un
“teren” intens explorat dar încă insuficient cunoscut.
56
BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ
1. Manson JJ, Rahman A. Systemic lupus erythematosus. Orphanet J
Rare Dis 2006;1:6.
2. Rahman A, Isenberg DA. Mechanisms of disease. Systemic lupus
erythematosus. N Engl J Med 2008; 358: 929-39.
3. Kamphuis S, Silverman ED. Prevalence and burden of pediatriconset
systemic lupus erythematosus. Nat Rev Rheumatol 2010; 6: 538-46. 4. Suzuki M, Ross GF, Wiers K et al. Identification of a urinary proteomic
signature for lupus nephritis in children. Pediatr Nephrol. 2007; 22: 2047-57. [Medline].
5. Brunner HI, Gladman DD, Ibanez D et al. Difference in disease
features between childhood-onset and adult-onset systemic lupus
erythematosus. Arthritis Rheum 2008; 58: 556-62. 8. Pons-Estel GJ, Alarcon GS, Scofield L et al. Understanding the
epidemiology and progression of systemic lupus erythematosus. Semin
Arthritis Rheum 2010; 39: 257-68.
11. Lu LJ, Wallace DJ, Ishimori ML et al. Male systemic lupus erythematosus: a review of sex disparities in this disease. Lupus
2010;19: 119-29.
14. Murphy G, Isenberg D. Effect of Gender on Clinical Presentation in Systemic Lupus Erythematosus. Rheumatology 2013; 52(12): 2108-
2115.
24. Gatto M, Zen M, Ghirardello A et al. Emerging and critical issues in the pathogenesis of lupus. Autoimmun Rev 2013; 12: 523-36.
30. Hughes T, Sawalha A.The role of epigenetic variation in the
pathogenesis of systemic lupus erythematosus. Arthritis Res Ther
2011; 13: 245. 32. Lin S, HsiehS, LinY et al. A whole genome methylation analysis of
systemic lupus erythematosus: hypomethylation of the IL10 and
IL1R2 promoters is associated with disease activity. Genes Immun 2012; 13: 214-220.
59. Dall'era MC, Cardarelli PM, Preston BT et al.Type I interferon
correlates with serological and clinical manifestations of SLE Annals
57
of the rheumatic diseases 2005; Vol. 64, no. 12: 1692–1697.ISSN
0003-4967. 65. Lieberman LA, Tsokos GC. The IL-2defect in systemic lupus
erythematosus disease has an expansive effect on host immunity.
Journal of Biomedicine and Biotechnology 2010; ISSN 1110-7243.
73. Yu B, ShaoY, Yue X et al. Copy number variations of Interleukin-12B and T-bet are associated with systemic lupus erythematosus.
Rheumatology (Oxford) 2011; 50: 1201-1205.
80. Barkhudarova F, Dahnrich C, Rosemann A et al. Diagnostic value and clinical laboratory associations of antibodies against
recombinant ribosomal P0, P1 and P2 proteins and their native
heterocomplex in a Caucasian cohort with systemic lupus erythematosus. Arthritis Res Ther 2011;13:R20.
87. Souza A, da Silva LM, Oliveira FR et al. Anti-nucleosome and anti-
chromatin antibodies are present in active systemic lupus
erythematosus but not in the cutaneous form of the disease. Lupus 2009; 18(3): 223-9.
156. Inzinger M, Salmhofer W, Binder B. Neonatal lupus erythematosus
and its clinical variability.Journal of the German Society of Dermatology 2012; 19(6): 407-410.
161. Rassbach, C., Shah, N., & Davis, A. A 6-year-old girl with extensive
bullous skin lesions. Pediatric Annals 2012; 41(6), 229-231 171. Petri M, Orbai AM, Alarcon GS et al. Derivation and validation of the
Systemic Lupus International Collaborating Clinics classification
criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2012; 64:
2677-86. 174. Mehrani T, Petri M. IgM anti-beta2 glycoprotein I is protective
against lupus nephritis and renal damage in systemic lupus
erythematosus. J Rheumatol 2011; 38: 450-3 180. Lertchaisataporn K, Kasitanon N, Wangkaew S et al. An Evaluation
of the Association of Leukopenia and Severe Infection in Patients
With Systemic Lupus Erythematosus.J Clin Rheumatol 2013; 19(3):
115-120. 192. Alarcon GS, McGwin G, Bertoli AM et al. Effect of
hydroxychloroquine on the survival of patients with systemic lupus
erythematosus: data from LUMINA, a multiethnic US cohort (LUMINA L). Ann Rheum Dis 2007; 66: 1168-72.
58
205. Ginzler EM, Wofsy D, Isenberg D et al. Nonrenal disease activity
following mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide as induction treatment for lupus nephritis: findings in a multicenter,
prospective, randomized, open-label, parallel-group clinical trial.
Arthritis Rheum 2010; 62:211-21.
213. Condon M, Ashby D, Pepper RJ et al. Prospective observational single centre cohort study to evaluate the effectiveness of treating
lupus nephritis with rituximab and mycophenolate mofetil but no oral
steroids. Ann Rheum Dis 2013; 72: 1280-6. 221. Isenberg D, Gordon C, Licu D et al. Efficacy and safety of atacicept
for prevention of flares in patients with moderate to severe systemic
lupus erythematosus: 52-wk data (April-SLE trial). Ann. Rheum. Dis 2013; 72(3): 91.
229. Alchi B, Jayne D, Labopin M et al. Autologous haematopoietic stem
cell transplantation for systemic lupus erythematosus: data from the
European Group for Blood and Marrow Transplantation registry. Lupus 2012, DOI: 10.1177/0961203312470729
286. Gilliam BE, Ombrello AK, Burlingame RW et al. Measurement of
Autoantibodies in Pediatric-Onset SystemicLupus Erythematosus and Their Relationship with Disease-Associated Manifestations. Semin
Arthritis Rheum; 2012; 41: 840-848
294. Lightstone L. Minimising steroids in lupus nephritis - will B cell depletion pave the way? Lupus 2013; 22(4): 390-399
296. Mariana Postal M, Oliveira Peliçari K, Sinicato NA et al. Th1/Th2
cytokine profile in childhood-onset systemic lupus
erythematosus.Cytokine.Volume 61, Issue 3, March 2013, Pages 785–79