Il sistema serotoninergico
Prof. Piero Geppetti
Esparmer : Enteramina
Page : Serotonin5-idrossi-tryptamine
N
HO
H
CH2CH2NH3
Serotonin
• Serotonin (5-hydroxytryptamine,5-HT) is a monoamine neurotransmitter.
• Biochemically derived from tryptophan, serotonin is primarily found in the
• gastrointestinal (GI) tract, • platelets, and the • central nervous system (CNS) of animals,
including humans.
Distribuzione fisiologica della serotonina
5% SNC
95% tratto GI di cui:
90% cellule EC 10% neuroni
Syntesis and
metabolism of
serotonin
OH
5-OH indolacetaldeide
N
C NH2
COOH
N
C NH2
OH H
N
C
COOH
NH2
triptofano5-idrossitriptofano
5-idrossitriptamina
N
C COOH
Acido 5-OH indolacetico
Triptofano idrossilasi
5-OH triptofano decarbossilasi
MAO
Aldeide deidrogenasi
(fase limitante)
Biosintesi della serotonina
Melatonina
• 5-methoxy-N-acetyl tryptamine
• Regulator of biological rythm
• Jet lag
• Agomelatina (antidepressant)
Il catabolismo della serotonina
• Avviene grazie all’ossidazione della serotonina a 5-idrossi-3 indolacetaldeide.
• L’enzima coinvolto è MAO-A
• Questo enzima è presente nei mitocondri delle terminazioni nervose
• La clorgyline è un suo inibirore
Il SERT: neuro-transportatore della serotonina
Il trasportatore è localizzato:
• Sui corpi neuronali (nuclei del rafe)
• Sulle teminazioni serotoninergiche periferiche dirette ai gangli basali, al diencefalo e alla corteccia.
La sua funzione è quella di modulare le concentrazioni di serotonina all’interno dello spazio sinaptico
SERT
5-HT5-HT2A/C2A/C
5-HT5-HT1A1A
5-HT5-HT1A1A
Tryptophan
5-OH-tryptamine
Serotonin
5-HT5-HT1A1A
5-HT5-HT2A/C2A/C
PCPA
SERT
The Heart and Brain and Serotonin
• TPH1 produces serotonin in the pineal gland and the enterochromaffin cells, while TPH2 produces it in the raphe nuclei and in the myenteric plexus.
• TPH1 develop progressive loss of heart strength early on.• Serotonin agonists causes cardiac valve fibrosis
• Drugs which block 5-HT2C receptors make the body unable to shut off appetite, and are associated with increased weight gain.
• If a lobster is injected with serotonin, it behaves like a dominant animal, while octopamine causes subordinate behavior
Fattori che influenzano i livelli di serotonina corporei
• Stress
• Mancanza di sonno
• Mancanza di esercizio
• Alimentazione scorretta
(dieta povera di triptofano)
• Mancanza di luce
Funzioni endogene
• Neurotrasmettitore centrale con effetti generali di tipo inibitorio
• Precursore della melatonina
• Proaggregante piastrinico e vasocostrittore
• Mediatore della motilità intestinale e del riflesso del
vomito
Tumori GI e serotonina
Sindrome da carcinoide
Il quadro clinico della sindrome da carcinoide, legato ad ipersecrezione neoplastica di Serotonina, ed è caratterizzato da:1. episodi accessuali di arrossamento della cute del volto (flushing), del
collo, del tronco e degli arti superiori
2. diarrea acquosa a volte di entità tale da causare una vera e propria sindrome da malassorbimento fino alla cachessia per un incremento della motilità ileale
3. stenosi dell’ostio polmonare e steno-insufficienza tricuspidale
4. ipertrofia ventricolare destra eccentrica.
Diagnosi :Misurazione del 5-idrossindolacetic acid (5-HIAA) nelle urine
Effetti della serotonina sull’apparato respiratorio:
1.Broncocostrizione (sintomo presente nella
sindrome da carcinoide)
2.Stimolazione dei chemorecettori aorto-carotidei
(↑ Frequenza respiratoria)
Effetti gastrointestinali della serotonina
La serotonina è sintetizzata nei neuroni dei plessi mioenterici e nelle cellule etrocromaffini.
La serotonina è coinvolta:
• nella regolazione della motilità intestinale
• sensibilità del tratto GI
• nella secrezione ghiandolare
• induzione del riflesso del vomito
Vasocostrizione / vasodilatazione mediata da:
Effetti cardiovascolari della serotonina
Effetto diretto inotropo e cronotropo (5-HT4)
Bradicardia e ipotensione
• attivazione 5HT1a presenti nei nuclei vasomotori centrali
• attivazione 5HT2 ipotalamici coinvolti nel rilascio di renina
• attivazione 5HT2 con produzione endoteliale di NO e PGI2
5-HT3, riflesso di Bezold Jarisch
Le piastrine e la serotonina
• Non sintetizzano la serotonina ma la liberano
• Possiedono un trasportatore capace di captare il neurotrasmettitore presente nel sangue e lo immagazzinano nei granuli
• Esprimono in prevalenza il recettore 5HT2
Serotonina e sistema endocrino
L’attivazione dei recettori 5-HT1A 5-HT2 5-HT1b ipotalamici aumenta:
• la secrezione della corticotropina (CRH).
• la secrezione dell’ossitocina
(effetto collaterale del buspirone)
• la liberazione del Prolactin releasing factor
• Percezione del dolore
• Ritmo sonno/veglia
• Comportamento: depressione
• Regolazione neuroendocrina: controllo sul rilascio di ormoni ipotalamici (prolattina, ossitocina, CRH)
• Regolazione delle sensazioni di fame/sazietà
• Termoregolazione
La serotonina e il sistema nervoso centrale
Possibili bersagli d’azione dei farmaci
• Trasportatore del triptofano
• Ossidrilazione del L-triptofano (p-clorofenilalanina)
• Decardossilazione di 5 OH-triptofano
• Incorporazione della serotonina nelle vescicole (reserpina)
• Deaminazione ossidativa ad opera delle MAO (moclobemide)
• Ricaptazione della serotonina (SSRI)
• Azione a livello recettoriale (5HTR)
I Recettori
Recettore Sottotipo Meccanismo di trasduzionedel segnale
5-HT1
5-HT1A Gi/ocAMP
5-HT1B Gi/ocAMP
5-HT1D Gi/ocAMP
5-HT1E Gi/ocAMP
5-HT 1F Gi/ocAMP
5-HT2
5-HT2A Gq/11 IP3/DAG
5-HT2B Gq/11 IP3/DAG
5-HT2C Gq/11 IP3/DAG
5-HT3 5-HT3Recettore canale
5-HT4 5-HT4 GscAMP
5-HT5
5-HT5A?
5-HT5B?
5-HT6 GscAMP
5-HT7 5-HT7 GscAMP
Meccanismi recettoriali serotoninergici
Localizzazione dei recettori 5-HT
• 5-HT1: SNC, vasi meningei
• 5-HT2: SNC, muscolatura liscia
• 5-HT3: SNC, afferenze vagali, chemoreceptor trigger zone
• 5-HT4: SNC, tessuto cardiaco, GI
Effetti mediati dai Recettori
Sottotipo Funzione 5-HT1A,1B,1D Neuronal inhibition of central nervous system (CNS) neurons,
smooth muscle relaxation, contraction of some vascular
smooth muscle
5-HT2 Neuronal depolarization; vasoconstriction of most blood
vessels, bronchoconstriction, contraction of gastrointestinal
smooth muscle, platelet aggregation
5-HT3 Neuronal depolarization leading to activation of autonomic
reflexes, neuronal excitation in the CNS
5-HT4 Gastrokinetic action (cholinergically mediated ileal contraction)
myocardial stimulation, esophageal relaxation (in animal studies)
Ruolo patogenetico dei recettori serotoninergici
5-HT1A Ansia, disfunzione sessuale
5-HT1C Ansia, dolore emicranico
5-HT1D Dolore emicranico
5-HT2 Ansia, depressione
5-HT3 Emesi
5-HT4 Ansia
Il 5-HT1 è presente nel sistema nervoso centrale con funzione inibitoria determinata dall’aumento della conduttanza al potassio sui neuroni.
I recettori 5-HT1 periferici mediano sia effetti eccitatori (vasocostrizione) che inibitori (rilassamento della muscolatura liscia) a seconda dei distretti.
Recettore 5-HT1
Ruolo dei recettori 5HT1a
nella trasmissione serotoninergica
Nuclei del rafe
5HT
buspirone
Aree di proiezione
5HTCaMKII
5HT
-25H
T4
5HT
1A
PKC
PKAcAMP
IP3
DAG Ca2+
PLC
AC
AC
G
G
G
–
+
Fosfoproteine
Funzioni cellulari
5HT1A
5HT1A
MAO
Ca2+
*
SSRI
5HT
Rispostecellulari
5HT1B/D
5HT
Il recettore 5-HT1a
Il recettore 5HT1a è particolarmente espresso nelle vie serotoninergiche del SNC (nuclei del rafe, ipotalamo)
E’ Presente anche nei nuclei vasomotori centrali
E’ un auto-recettore somato-dendritico
La sua attivazione determina:
• Effetto ansiolitico
• Aumento dell’appetito
• Ipotermia
• Aumento della produzione degli ormoni corticosteroidei
Farmaci che agiscono sui recettori 5HT1
Sumatriptan: agonista 5-HT1B/D –antiemicranico
Buspirone: agonista 5-HT1A –_ansiolitico
LSD: 5HT2A (partial agonist) – allucinogeno
Derivati dell’ergot : agonisti 5-HT1 e 5-HT2 – antiemicranico
Buspirone
• Agonista 5-HT1A (azaspirodecanedione).
• Inibisce il rilascio di 5-HT attraverso la stimolazione dei autorecettori presenti nel nucleo del rafe.
• Ansiolitico.
I recettori 5-HT1d
• Localizzazione pre-sinaptica
• Effetto inibitorio sul rilascio dei neurotrasmettitori classici e peptidici
• Bersaglio molecolare dei triptani
I recettori 5-HT2 si localizzano:
• nel SNC (5-HT2c):
• perifericamente (5-HT2b):
Questi recettori mediano:
• Depolarizzazione neuronale (SNC)
• Vasocostrizione
• Contrazione muscolare (stomaco, bronchi, utero, vasi sanguigni)
I recettori 5-HT2
Ketanserina
E’ un antagonista del recettoriali 5-HT2
Si utilizza nella cura dell’ipertensione
L’efficacia clinica dipende da:
• Blocco dei recettori 5-HT2 presenti sui nuclei vasomotori centrali con inibizione del rilascio di renina
• Azione antagonista sui recettori alfa1 sia centrali che periferici
• Inibizione dell’aggregazione piastrinica mediata da 5-HT2
Farmaci che agiscono sui recettori 5HT2
• antagonista 5HT2ab e 5HT2c
• antiemicranico, terapia dei carcinoidi
• antagonista H1 - effetto antistaminico
• antagonista dei recettori 5HT2a effetto rilassante sulla muscolatura liscia intestinale
Metisergide:
Ciproeptadina:
• antagonista 5HT2A/2C
Clozapina:
IIMAOMAO
5-HT
5-HT
PKCPKCPKAPKA
ATPATPcAMPcAMP
++
5-HT4GsGsACAC
Recettore 5HT4
Il recettore 5-HT4 è associato positivamente adenilato-ciclasi
Il recettore 5-HT4 si localizza:
• nel SNC (ippocampo), dove non sappiamo quale sia la sua rilevanza pato-fisiologica
• in perifera (enterociti, cellule muscolari liscie) dove è convolto nella:
• Regolazione della peristalsi intestinale
• Regolazione della forza di contrazione delle fibre atriali
i recettori 5-HT4
I recettori 5-HT4
• Rilassamento dello sfintere esofageo (in studi su
animali)
• Azione gastrocinetica
• Stimolazione miocardica
I recettori serononinergici e il tratto GI
• Nel tratto GI si presentano principalmente i sottotipi recettoriali: 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, e 5-HT4.
• i recettori 5-HT4 si localizzazionno sui: neuroni, cellule eterocromaffini, enterociti, cellule muscolari liscie.
• I recettori 5-HT3 and 5-HT4 sono coinvolti nella regolazione della motilità, sensibilità del tratto GI e nella secrezione ghiandolare.
Farmaci che agiscono sul recettore 5HT4
• agonisti 5-HT4
• ↑ motilità GI e ridurre l’entità del reflusso G-E
• Sono stati rimossi dal commercio per insorgenza di aritmie fatali
Cisapride - Tegaserod:
Il receptore 5-HT3
Il receptore 5-HT3 si localizza:
• SNC: corteccia entoriale, prefrontale, amigdala, ma principalmente nell’ area postrema (CTZ) e nucleo del tratto solitario
• neuroni sensitivi periferici del plesso mienterico.
Sono dei recettori canale, eccitatori
Extracellular
Intracellular
Channel pore is permeable to cations
Na+
K+
Ca2+
K+
Na+
Ca2+
K+
Na+
Ca2+
recettore canale
• I recettori 5HT3 potenziano i circuiti dopaminergici centrali con l’esclusione della via nigro-striale .
• Gli antagonisti 5HT3 sono in sperimentazione per l'indicazione neurolettica ed hanno un profilo di sicurezza migliore dei comuni antipsicotici.
I recettori 5HT3 possono modulare la liberazione di diversi neuropeptidi
• Promuovono il rilascio di colecistochinina (risultati ancora sperimentali)
Farmaci che agiscono sul SERT
SSRI (fluoxetina)
Farmaci d’abuso (anfetamine)
Antidepressivi triciclici (imipramina)
• Agente anoressizzante
• Determina l’inversione di direzione del SERT presente sulle terminazioni nervose ipotalamiche.
D-fenfluramina:
Eziologia e fisiologia del riflesso del vomito
Stimoli che inducono l’emesi
Recettori coinvolti nell’emesi
Organizzazione anatomo/funzionale del riflesso del vomito
VOMITING CENTRE
Centro del vomito
Cortex
CTZ
Vestibular
GI
Blood brain Barrier
Nucleus tractus solitarious (NTS)
5HT3, D2, M, H1, NK1
CNS
Periphery
Sensory input (pain, smell, sight)
Chemoreceptor Trigger Zone (area postrema)
5HT3, D2, M, NK1
Memory, fear, dread
Motion/spaceH1, M, 5HT1a
Inner ear
Cerebrum
GI tract5HT3, SP
Blood born toxins
Local irritants
Vagal and sympathetic afferents
Pharynx
Emetic center
Organizzazione anatomo/funzionale del riflesso del vomito
Antiemetici
Le maggiori classi di farmaci antiemetici
• antagonisti 5-HT3
• antagonisti del receptore D2
• benzamidi sostituite
• corticosteroidi• benzodiazepine (BZ)• cannabinoidi
• antagonisti del receptore H1
• antagonisti muscarinici
• antagonisti Sostanza P (NK1a)
Emesi e chemioterapia
Emesi e chemioterapia
• La severità dei sintomi è determinata da diversi fattori fra cui:– Il chemoterapico utilizzato– La dose somministrata– La via di somministrazione utilizzata– Il timing del trattamento– Fattori individuali (età, sesso, comorbilità)
• Il trattamento chemioterapico è la più frequente causa di nausea e vomito farmaco-indotto.
Vomito indotto da chemioterapia (CIV)
• Il cisplatino è l’agente chemioterapico maggiormente ematogeno, inducendo vomito nel 99% dei pazienti trattati.
• L’andamento della frequenza di emesi farmaco indotta è tipicamente bifasico, arbitrariamente suddiviso in:– Fase acuta:
• Se la nausea o/e vomito si presentano nelle prime 24h dall’inizio della terapia
– Fase ritardata:• Se la nausea o/e vomito si presentano tra le 24h e
72h dall’inizio della terapia
Classificazioni dei trattamenti chemoterapici secondo il loro potenziale emetico.
• ALTO RISCHIO cisplatin: Emesi documentata nei 99% dei pazienti trattati con cisplatino
• ALTO RISCHIO noncisplatin: Emesi documentata nel 30% - 90% dei pazienti trattati con :
• dacarbazine (DTIC-Dome) • actinomycin-D (Cosmegan) • mechlorethamine (Mustargen) • streptozocin (Zanosar) • carboplatin (Paraplatin) • cyclophosphamide (Cytoxan) • daunorubicin (DaunoXome) • doxorubicin (Adriamycin) • cytarabine (Cytostar) • ifosfamide (Ifex)
Da “Linee guida” della Asco, 1999
• RISCHIO INTERMEDIO: Emesi documentata nel 10%-30% dei pazienti trattati con :
• irinotecan (Camptosar) • mitoxantrone (Novantrone) • paclitaxel (Taxol) • docetaxel (Taxotere) • mitomycin (Mutamycin) • topotecan (Hycamtin) • gemcitabine (Gemzar) • etoposide (Vepesid) • teniposide (Vumon)
Da “Linee guida” della Asco, 1999
Classificazioni dei trattamenti chemoterapici secondo il loro potenziale emetico.
• BASSO RISCHIO: Emesi documentata in meno del 10% dei pazienti trattati con:
• fluorouracil (Efudex) • methotrexate (Rheumatrex) • thioguanine (Lanvis) • mercaptopurine (Purinethol) • bleomycin (Blenoxane) • vindesine (Eldisine) • vinblastine (Velban) • vincristine (Oncovin) • chlorambucil (Leukeran) • hydroxyurea (Hydrea) • fludarabine (Fludara) • tamoxifen (Nolvadex
Da “Linee guida” della Asco, 1999
Classificazioni dei trattamenti chemoterapici secondo il loro potenziale emetico.
Classificazione dell’emesi da chemioterapici
• Nausea e vomito anticipatorio:
Se i sintomi si presentano prima dell’inizio di un nuovo ciclo di chemioterapia/radioterapia in risposta a stimoli olfattivi, visivi, sonori che si ritrovano tipicamente durante la seduta di trattamento.
• Nausea e vomito acuto:
Nausea e vomito che si presentano durante le 24 ore dopo l’inizio del trattamento
Classificazione dell’emesi da chemioterapici
• Nausea e vomito ritardato:
Se i sintomi si presentano dopo più di 24 ore dall’inizio del trattamento. Solitamente sono associati a terapia chemioterapica con cisplatino, ciclofosfamide, doxorubicina somministrate a dosi elevate o per due giorni consecutivi.
• Nausea e vomito cronico in pazienti con patologia tumorale all’ultimo stadio
Incidenza degli dell’emesi nei pazienti sotto trattamento chemioterapico
Dopo un trattamento chemioterapico a lieve potenziale emetico:• Il 35% dei pazienti soffre di nausea acuta• Il 13% dei pazienti soffre vomito acuto
Dopo un trattamento moderatamente emetico • Il 52% dei pazienti soffre nausea ritardata • Il 28% dei pazienti soffre vomito ritardato
Dopo un trattamento chemioterapico altamente emetico:• Il 60% dei pazienti soffre di nausea ritardata, • Il 50% dei pazienti soffre di vomito ritardato
Grunberg SM, Deuson RR, Mavros P, et al. Cancer 100 (10): 2261-8, 2004.
Ruolo della serotonina nell’emesi
• La serotonina è un’importante mediatore della fase acuta del vomito indotto da chemioterapici.
• Tale ruolo è mediato dall’attivazione dei recettori 5HT3.
• La serotonina sembra essere coinvolta:– Nei meccanismi periferici di induzione del riflesso– Nei meccanismi centrali di induzione del riflesso
Meccanismi periferici
• Il cisplatino causa il rilascio calcio-dipendente della serotonina dalle cellule eterocromaffini del tratto gastrointestinale, con stimolazione delle fibre vagali.
• Il trattamento con il cisplatino provoca un incremento di metaboliti urinari nelle prime 24h (comprova il rilascio periferico della 5HT).
Meccanismi centrali
• Non sono ancora ben definiti
• Evidenze a favore:
• Presenza nell’uomo del recettore 5HT3 nell’area postrema, NTS, nucleo motore dorsale del vago, nuclei trigeminali spinali
• Nel cane: Attenuazione del riflesso dopo somministrazione nell’area postrema di inibitori del recettore.
Antagonisti 5HT3
• I farmaci antiemetici con elevato indice terapeutico per la cura dell’emesi acuta sono:
– Antagonisti del recettore 5HT3
– Corticosteroidi
• Questi farmaci hanno un ottima efficacia ed un buon profilo di sicurezza ( non hanno effetti extrapiramidali) e possono essere somministrati in combinazione quando richiesto.
Antagonisti selettivi del recettore 5HT3
• Ondansetron• Granisetron• Dolasetron• Palonosetron
Si prescrivono nel trattamento del vomito incoercibile indotta da chemioterapici
Effetti collaterali degli antagonisti 5-HT3
• Cefalea
• Sonnolenza
• Astenia, vertigini
• Stipsi, crampi addominali
• Disturbi visivi, diplopia
• Flush, rash, prurito
• Reazioni anafilattoidi
• Aumento transaminasi
• Alterazione dell’ECG
Dalle linee guida della ASCO
• Equivalenza nell’efficacia e nella sicurezza dei vari antagonisti 5HT3 in commercio
• La somministrazione in singola dose è preferibile al trattamento ripetuto sia per efficacia (uguale nei due casi) che per i costi.
• La Somministrazione per os è preferibile a quella i.v. per sicurezza ed efficacia (uguale nei due casi) e costi.
• E’ consigliabile il trattamento combinato con corticosteroidi per l’aumento dell’efficacia ed il miglioramento del profilo di sicurezza.
Attuale terapia standard dell’emesi da chemoterapici
Antagonisti 5-HT3
Aumenta l’efficacia terapeutica degli antagonisti 5-HT3
Alcune evidenze sperimentali sull’efficacia della monoterapia nel prevenire I sintomi ritardati.
Previene I sintomi acuti nel 50% dei pazienti
Efficacia ancora non completamente dimostrata della prevenzione dei sintomi ritardati.
Terapia cortisteroidea+
Domande?