Roberto Brasil Lima
HIPERPLASIA GENGIVAL MEDICAMENTOSA EM RECEPTORES
DE TRANSPLANTE RENAL: ESTUDO DA PREVALÊNCIA,
GRAVIDADE, ÍNDICES PERIODONTAIS E FATORES
PREDISPONENTES.
Dissertação apresentada ao curso de Pós-Graduação da
Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo
para obtenção do título de Mestre em Ciências da Saúde.
São Paulo, 2006.
Livros Grátis
http://www.livrosgratis.com.br
Milhares de livros grátis para download.
Roberto Brasil Lima
HIPERPLASIA GENGIVAL MEDICAMENTOSA EM RECEPTORES
DE TRANSPLANTE RENAL: ESTUDO DA PREVALÊNCIA,
GRAVIDADE, ÍNDICES PERIODONTAIS E FATORES
PREDISPONENTES.
Dissertação apresentada ao curso de Pós-Graduação da
Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo
para obtenção do título de Mestre em Ciências da Saúde.
Área de concentração: Nefrologia
Orientadora: Profª Drª Yvoty Alves dos Santos Sens
São Paulo, 2006.
FICHA CATALOGRÁFICA
Preparada pela Biblioteca Central da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo Lima, Roberto Brasil Hiperplasia gengival medicamentosa em receptores de transplante
Renal: estudo da prevalência, gravidade, índices periodontais e fatores predisponentes/ Roberto Brasil Lima. São Paulo, 2006.
Dissertação de Mestrado. Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo – Curso de pós-graduação em Ciências da Saúde. Área de Concentração: Ciências da Saúde Orientador: Yvoty Alves dos Santos Sens
1. Hiperplasia gengival medicamentosa
2. Transplante renal
BC-FCMSCSP/15-2006
DEDICATÓRIA
À minha querida esposa Renata,
e aos meus amados filhos, Gustavo e Giulia.
Esta conquista é para vocês e por vocês.
“Cada um de nós recebe uma bolsa de ferramentas,
Uma massa sem forma,
Um livro de regras;
E cada um deve fazer –
Antes que a vida termine –
Uma pedra de tropeço
Ou um degrau.”
R. L. Sharpe
AGRADECIMENTOS
A Deus, criador e mantenedor de toda ciência, por nos permitir vislumbrar e
estudar os mecanismos fantásticos de Sua obra criativa, revelando aos
pesquisadores, gradativamente, Seus incomensuráveis segredos.
Aos meus pais, Silenyr e Glícia, pela dedicação e apoio que me ofereceram
e me oferecem até hoje. A vocês devo o que sou.
Aos meus sogros, Nelson e Maria Ignês, por serem tão presentes nas horas
em que precisamos, apoiando e incentivando nossos passos para frente, rumo a
um futuro melhor.
Ao meu avô paterno, Silas (in memoriam), pelo “sonho” realizado.
À minha avó materna, Ada (in memoriam), por suas orações e exemplo que
calaram fundo em meu coração e mente.
À Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo e à
Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, pela estrutura oferecida
e pela oportunidade de se obter uma visão multiprofissional no programa de Pós-
graduação.
À minha orientadora, Profª Drª Yvoty Alves Santos Sens, pela paciência e
por tornar sua larga experiência acessível a nós, “pequeninos”, o que faz com que
seja a grande profissional e o grande ser humano que é.
À Profª Drª Vanda Benini e equipe, pelo auxílio e disponibilidade que
demonstraram na elaboração deste trabalho.
Ao Prof. Dr Carlos Sérgio Chiattone, Profª Drª Carmen Vergueiro e equipe,
pela disponibilização física e técnica do Laboratório de Histocompatibilidade do
Hemocentro da ISCMSP.
À equipe de Medicina Social da FAVC, em especial à Profª Ting, pela
orientação e auxílio na análise estatística deste trabalho.
À equipe de Pós-Graduação da FAVC, em especial a Srª Rita e Mirtes, pela
gentileza e por estarem sempre prontas a ajudar.
Aos colegas da equipe de Nefrologia e Infectologia da ISCMSP: Prof. Dr.
Pedro Jabur, Profª Patrícia, José Ferraz, Cìcera e residentes; Prof. Mauro Salles e
Profª Gisele Klautau; pelo auxílio, prestatividade e por proporcionarem a
possibilidade de um verdadeiro trabalho de equipe.
Aos amigos Prof. Ricardo Jahn, Profª Drª Lílian Monteiro, Profª Drª Marina
Magalhães e Prof. Paulo Sérgio, pelo incentivo no início e durante esta trilha
acadêmica.
Aos colegas e amigos do CAPE / FOUSP: Setsuko, Mário, Alexandre,
Nathalie, Ana Miriam, Bianca, Eduardo, Claudemir, Audrey, Jeane, Rhoner,
Fabrício Bitu, Karen; pela convivência e troca de experiências que nos faz crescer.
A todos os pacientes, que prontamente participaram deste trabalho, que
tem o fim de construir um Serviço melhor para todos.
Ao CAPES / MEC pelo apoio financeiro na concessão da Bolsa de Estudo
para a elaboração deste trabalho.
LISTA DE ABREVIATURAS
HGM Hiperplasia Gengival Medicamentosa
CsA Ciclosporina A
TAC Tacrolimo
IL Interleucina
BCC Bloqueadores dos canais de cálcio
HLA Antígenos Leucocitários Humanos
MP Metaloproteinases
HG Hiperplasia Gengival
SUMÁRIO 1.INTRODUÇÃO………………………………………………………………………......1
1.1. Revisão de literatura...................................................................................2
2. OBJETIVOS..........................................................................................................8
3. CASUÍSTICA E MÉTODOS..................................................................................9
4. RESULTADOS....................................................................................................13
4.1. Análise da Hiperplasia Gengival Medicamentosa na população do
estudo.....................................................................................................................13
4.1.2. Análise da população do estudo por tipo de imunossupressor......15 4.2. Prevalência e severidade de Hiperplasia Gengival Medicamentosa na
população do estudo.......................................................................................18
4.3. Análise da Correlação entre o Índice de Hiperplasia Gengival e os
Índices Periodontais........................................................................................19
4.4. Análise da prevalência de Hiperplasia Gengival Medicamentosa em
relação à expressão dos Antígenos Leucocitários Humanos.........................20
4.5. Análise Multivariada dos fatores de risco para o desenvolvimento de
Hiperplasia Gengival Medicamentosa............................................................22
5. DISCUSSÃO.......................................................................................................24
6. CONCLUSÕES...................................................................................................32
7. ANEXOS.............................................................................................................33
8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS...................................................................57
FONTE CONSULTADA..........................................................................................67
RESUMO................................................................................................................68
ABSTRACT.............................................................................................................69
APÊNDICES...........................................................................................................70
INTRODUÇÃO
1. INTRODUÇÃO
A terapia imunossupressora com inibidores da calcineurina, representados
pela Ciclosporina A (CsA) e o Tacrolimo (TAC), tem sido utilizada com sucesso em
receptores de transplantes de órgãos e tecidos. O advento da CsA, na década de
70, propiciou grande avanço nas áreas de imunologia e transplantes. Este
medicamento foi isolado de culturas do fungo Tolypocladium inflatum Gams, e é um
peptídeo que reage com imunofilinas, formando complexos que interagem com a
calcineurina e bloqueiam a resposta imune inicial pelas células T. Além de bloquear
a síntese de interleucina (IL) 2, a CsA suprime a ativação de macrófagos e a
liberação de IL1, impede a formação de receptores da IL 1 nas células T CD4+ e
bloqueia a expressão de receptores da IL2 nas células T não estimuladas (Hess &
Colombani, 1987; de Camargo, 1989). Os bons resultados decorrentes do uso de
CsA na imunossupressão pós-transplante estimularam pesquisas de novas
medicações para este fim, e no final da década de 80, entre outras, surge o TAC, um
macrolídeo extraído da cultura do fungo Streptomyces tsukubaensis, com
mecanismo de ação semelhante ao da CsA, mas mais potente (Jacobson et al,
1998).
O uso prolongado da terapia imunossupressora com estas medicações,
entretanto, pode gerar uma série de efeitos colaterais, tais como nefrotoxicidade,
hepatotoxicidade, neurotoxicidade, hipertricose, hipertensão arterial, hirsutismo e
tremores, além do aumento do risco de ocorrência de linfomas e outras neoplasias.
Também são comuns manifestações orais decorrentes da imunossupressão, tais
como aumento de infecções bacterianas (Schuller et al, 1973; Tollefson et al, 1985;
Thomason et al, 1993), infecções por fungos ou vírus (King et al,1994; Seymour et
al, 1997) e a ocorrência da Hiperplasia Gengival Medicamentosa (HGM)
(Rateitschak-Plüss et al,1983).
A HGM é a manifestação oral mais comum em receptores de transplantes
que utilizam inibidores da calcineurina como imunossupressores, e produz efeitos
adversos na reabilitação pós-transplante. No paciente susceptível, o crescimento
gengival pode se iniciar no primeiro semestre após o transplante, e atinge extensões
variáveis, desde pequenas alterações em papilas gengivais até a cobertura total da
coroa dental. Conseqüentemente, podem ocorrer interferências na oclusão dos
dentes, mastigação e fala, o que induz a deficiências nutricionais e, em crianças,
2
alteração da cronologia de erupção dos dentes (Kilpatrick et al, 1997). O crescimento
gengival dificulta a higienização nas regiões bucais acometidas, tendo como
resultado problemas infecciosos, hemorrágicos e estéticos para o paciente,
formando focos que poderão gerar bacteremia e sepse (Seymour et al, 1987).
Diversos fatores foram associados com a ocorrência da HGM, mas os relatos
são controversos. Devido a estes fatos, a finalidade deste estudo foi avaliar a
prevalência e gravidade da HGM em receptores de transplante renal, e sua relação
com alguns fatores demográficos, farmacológicos, clínicos e a condição periodontal
destes pacientes.
1.1. Revisão da Literatura
A ocorrência da HGM está relacionada ao uso de inibidores da calcineurina,
especialmente da CsA, e pode ser agravada pela associação destes com
bloqueadores dos canais de cálcio (BCC), como dihidropiridinas, usadas para
controle da hipertensão arterial e redução da nefrotoxicidade causada pelo
imunossupressor (Feehally et al, 1987; Oda & Person,1996). A prevalência da HGM
varia muito de estudo para estudo. Alguns autores relatam que cerca de 30% de
pacientes que usam exclusivamente CsA, e cerca de 20% que utilizam somente
BCC apresentam alterações gengivais (McGaw et al, 1987; Pernu et al, 1992;
Barclay et al, 1992). Quando associadas, porém, o percentual se eleva para 40% a
45% de pacientes acometidos por HGM (Thomason et al, 1993; Vieira et al, 2002).
Apesar da associação destes medicamentos aumentar a prevalência de HGM,
segundo esses autores, esta patologia não ocorre em todos os usuários desta
terapêutica. O TAC também pode estar relacionado a HGM, mas com prevalência e
severidade menores, e especialmente quando associado com BCC (Busque et al,
1998; Wondimu et al, 2001).
Histologicamente, a HGM caracteriza-se por apresentar epitélio pavimentoso
estratificado paraqueratinizado, com projeções digitiformes em direção à lâmina
própria, acúmulo de matriz extracelular com aumento da deposição de colágeno no
tecido conjuntivo, proteoglicanas e glicosaminoglicanas, bem como a presença de
infiltrado inflamatório mononuclear, e inibição da degradação do colágeno excedente
(Yamalik et al, 1991; Seymour & Jacobs, 1992; Figueiredo et al, 1994; Volpe et al,
1997). Gagliano et al (2005), no entanto, mostram que o TAC não induz o depósito
3
de colágeno tipo l como a CsA na matriz extracelular.
A patogenia da HGM ainda não está totalmente esclarecida. Vários fatores
foram avaliados quanto à influência ou não na gravidade e prevalência da HGM, tais
como idade, sexo, tipo de doador, duração da terapia, dose da medicação e
presença de infecções periodontais (McGaw et al, 1987; Seymour & Smith, 1991).
Enquanto alguns trabalhos relacionam sexo e HGM, outros relatos não encontraram
esta relação (Pernu et al, 1992 e 1994; King et al, 1993; Seymour et al, 1996; Ellis et
al, 1999). O fator doador não apresenta, na literatura, muita importância na
prevalência de HGM (Thomason et al, 1996; Türkmen et al, 2000). Quanto à idade,
estudos relatam que pacientes jovens medicados com CsA e BCC apresentam maior
ocorrência de HGM (Hefti et al, 1994; Karpinia et al, 1996; Thomason et al, 1997).
Estes dados, no entanto, permanecem controversos e inconclusivos, pois outros
autores não encontram relação entre idade e a ocorrência e gravidade da HGM
(Pernu et al, 1992; Cebeci et al, 1998; Spolidorio et al, 2003).
Vários estudos investigaram mecanismos celulares e moleculares que podem
influenciar no desenvolvimento desta patologia (Cebeci et al, 1998; Willianson et al,
1994; Plemons et al, 1996; Linden et al, 2001). Alguns demonstram a inibição de
enzimas lisossômicas da família das metaloproteinases (MP) pela CsA, em especial
a MP1, responsáveis pela degradação da matriz extracelular (Thomason et al, 1998;
Tüter et al, 2002; Gagliano et al, 2004; Yoshida et al, 2004). Gagliano et al (2005),
por outro lado, sugerem que o TAC aumentaria a expressão do gene da MP1, mas
não alteraria os seus níveis em relação ao epitélio normal, e ainda aumentaria os
níveis de RNA mensageiro da MP2. Estes autores colocam então as MPs como
essenciais no mecanismo da HGM, e especulam que o mecanismo ativado pelo TAC
difere do causado pela CsA com relação a HGM. Yamada et al (2000) encontraram,
em estudo in vitro, supressão da MP1 e da enzima Inibidora Tecidual da Metalo-
proteinase 1, reguladora da ação da MP1, bem como da protease catepsina L, mas
não da protease catepsina B, também envolvidas na degradação do colágeno.
Yamaguchi et al (2004), no entanto, encontraram a atividade das catepsinas A e B
inibidas em estudo de longa exposição de cultura de fibroblastos a CsA. Visto que a
degradação do colágeno está diminuída na HGM, alguns pesquisadores avaliaram a
expressão de integrinas, receptores de colágeno na superfície de fibroblastos
gengivais, e puderam observar forte perda na expressão das integrinas α1, α2 e α5,
caracterizando assim uma menor atividade colagenolítica (Kataoka et al,2003;
4
Bolcato-Bellemin et al, 2003).
Outras pesquisas avaliaram se os mecanismos inflamatórios envolvidos em
doenças periodontais, em resposta à placa bacteriana dental, contribuiriam ou
seriam conseqüências de HGM. Os estudos sugerem que o acúmulo de placa
bacteriana e a conseqüente gengivite aumentariam a gravidade da HGM (Daley et
al, 1986; McGaw et al, 1987; Bullon et al, 1994). Em termos celulares, demonstrou-
se que os inibidores da calcineurina promoveriam a proliferação de células B e
estimulariam o infiltrado das células plasmáticas na HGM (Pernu & Knuuttila, 2001).
Estas células, por sua vez, são responsáveis pela secreção de várias citocinas pró-
inflamatórias, responsáveis por regular a renovação dos tecidos periodontais em
pacientes portadores de HGM. A interleucina (IL) 1 β, importante na indução da
degradação dos tecidos conectivos com o aumento da expressão de MPs, apresenta
diminuição de sua concentração no tecido gengival hiperplasiado, ao passo que a IL
6, antagonista da IL 1 β, apresenta concentrações mais elevadas (Williamson et al,
1994; Myrillas et al, 1999; Morton & Dongari-Bagtzoglou, 1999). No entanto, Atilla &
Kütükçüler (1998) não encontraram alterações nas concentrações destas citocinas
no fluído crevicular. Outras citocinas, como o Fator Transformador de Crescimento β
1, importante citocina pró-inflamatória responsável por inibir ou estimular proliferação
tecidual, o Fator de Crescimento de Fibroblastos e o Fator de Crescimento Derivado
de Plaquetas, importantes mitógenos de fibroblastos e queratinócitos, também
apresentam secreções aumentadas relacionadas com a ocorrência de HGM (Saito et
al, 1996; Iacopino et al, 1997; James et al, 1998; Das & Olsen, 2000). Mohamed et al
(2000 e 2001) e Gagliano et al (2005), entretanto, relatam que o aumento da
expressão da Fator Transformador de Crescimento β 1 é muito maior em pacientes
tratados com CsA do que naqueles que receberam TAC, sugerindo assim um papel
irrelevante do TAC nos eventos moleculares dos fibroblastos gengivais.
Varga et al (1998) sugerem uma susceptibilidade a HGM pós-transplante
pelos fibroblastos gengivais de indivíduos que apresentavam alterações gengivais
inflamatórias antes do transplante. Outros autores demonstraram a diminuição na
inflamação da atividade imunológica dos linfócitos B e “natural killers” causada pela
CsA (Cacalano et al, 1992; Bulut et al, 2002), mas Cebeci et al (1998) sugerem que
a homeostase no tecido gengival seria mantida pela compensação com o aumento
de outras classes de linfócitos na inflamação do tecido gengival. Spolidorio et al
(2005), avaliando a presença de citocinas inflamatórias na saliva de ratos que
5
receberam doses subcutâneas de inibidores da calcineurina, sugerem que a CsA,
mas não o TAC, induzem a HGM por promoverem maiores concentrações salivares
de fator de crescimento tumoral β, interleucina 6 e fator de crescimento epidérmico.
Alguns autores sugerem que o tempo de utilização da CsA promove uma
ação deletéria sobre os tecidos periodontais, apesar de reduzir a atividade
imunológica no periodonto. Em estudo experimental com indução de periodontite em
ratos, Nassar et al (2004) sugerem que a terapia com CsA diminuiria a perda óssea
decorrente da infecção bacteriana, devido à supressão do sistema imune e,
conseqüentemente, minimização da resposta inflamatória inicial. Estes autores, no
entanto, notaram um desequilíbrio na homeostase do osso alveolar, com aumento
do volume de osteoclastos e leve osteopenia. Spolidorio et al (2004), em outro
estudo experimental, avaliaram os efeitos em longo prazo do tratamento com CsA no
periodonto de ratos, e observaram efeito deletério da ação da imunossupressão
sobre o tecido ósseo, descrevendo assim outro possível efeito colateral bucal da
CsA.
Estudos in vitro e in vivo foram realizados buscando-se compreender o papel
de proteoglicanas e glicosaminoglicanas na HGM. Zebrowski et al (1994)
constataram, em estudo in vitro com fibroblastos expostos a CsA e BCC, o aumento
da metabolização de ³H-glucosamina e conseqüente aumento na deposição de
glicosaminoglicanas na matriz extracelular, comparados a culturas de fibroblastos
não expostos a estes medicamentos. Saito et al (1996) observaram aumento da
marcação de receptores de heparan sulfato glicosaminoglicana na lâmina própria em
biopsias de gengivas hiperplasiadas. Avaliando a expressão de RNA mensageiro de
proteoglicanas, Gnoatto et al (2003) concluíram que a HGM está associada a uma
maior expressão de Perlecan do que de outras proteoglicanas. Martins et al (2003)
avaliaram a distribuição de glicosaminoglicanas por peso molecular, em HGM
induzida por CsA, BCC ou fenitoína, e concluíram que há aumento de deposição
mas não do padrão de glicosaminoglicanas em relação ao tecido gengival saudável.
Foram avaliados se o desenvolvimento da HGM estava relacionado à
microflora bucal. Os resultados mostraram que, apesar de poder aumentar a
gravidade da HGM, o acúmulo de placa bacteriana não seria responsável por induzir
aparecimento da lesão (Seymour & Jacobs, 1992; Volpe et al, 1997). Niimi et al
(1990) e Oda et al (1996) observaram elevada concentração de CSA na placa
bacteriana, sugerindo uma interferência direta na resposta inflamatória e imunológica
6
local, e aumento da atividade fibroblástica, exacerbando assim a HGM. Alguns
autores não encontraram alterações quanto aos tipos de bactérias que colonizam a
região do sulco gengival, comparando-se grupos de indivíduos com e sem HGM
(Takada et al, 2003; Al-Nowaiser et al, 2004). Vieira et al (2002) encontraram baixa
freqüência de patógenos anaeróbicos na placa bacteriana de receptores de
transplante renal. Romito et al (2003 e 2004), avaliando a microbiota subgengival e
salivar de pacientes que utilizavam CsA, encontraram ausência de bacilos entéricos
gram-negativos e colonização por Micromonas micros associadas a HGM. Por outro
lado, Leung et al (2003) encontraram maior predominância de bacilos gram-
negativos e espiroquetas em portadores de periodontites crônicas com HGM.
Outros autores sugerem a atividade de outros microorganismos como
causadores de HGM. Bustos et al (2001) constataram infecção da mucosa oral por
Papiloma Vírus Humano, o que segundo os autores causaria aumento da atividade
proliferativa da CsA na gengiva. Wirnsberger et al (1999) encontraram relação entre
infecção por Chlamydia pneumoniae, inflamação gengival e HGM em receptores de
transplantes que usavam CsA. Kaur et al (2003) relatam um caso de HGM induzida
por Citomegalovírus em paciente imunossuprimido, apesar de Hosey et al (2002)
não encontrarem relação entre infecção por este vírus e a HGM. Oda et al (1996) e
Rolland et al (2004) relatam casos em tecidos gengivais compatíveis com Doenças
Linfoproliferativas Pós-Transplante, manifestação associada ao Epstein-Barr vírus,
mimetizando características clínicas de HGM. Observam, diferentemente das
características histológicas da HGM, que os tecidos gengivais apresentam grande
infiltrado de células linfóides atípicas, com intensa atividade mitótica. O Epstein-Barr
vírus também é causador de linfomas malignos em receptores de transplantes, e são
indicativas de imunossupressão intensa (Matas et al, 1976; Young et al, 1989).
Alguns autores sugerem heterogeneidade de respostas de fibroblastos e
queratinócitos à ação da CsA e BCC (Hassell et al, 1988; Cockey et al, 1989).
Relatos sugerem aumento na proliferação destas células (Zebrowski et al, 1988;
Bartold et al, 1989), enquanto outros sugerem que não ocorre alteração no número
de células (Hassell et al, 1991; Nishikawa et al, 1991), o que gera discussão se de
fato esta patologia representa verdadeiramente uma hiperplasia ou se é uma
hipertrofia ou crescimento gengival. Das & Olsen (2000) encontraram maior
expressão de fator de crescimento de queratinócitos em biópsias de gengivas
hiperplasiadas por nifedipina, e Buduneli et al (2001) relataram maior expressão de
7
receptores de fator de crescimento epidérmico na superfície destas células de
gengivas com HGM causada por CsA, o que eventualmente seria responsável por
maior produção de colágeno nestes indivíduos.
Vários autores sugerem uma relação direta entre maior ocorrência e
gravidade da HGM e a associação de antagonistas de cálcio com a CsA (Barclay et
al, 1992; Margiotta et al, 1996; Ellis et al, 1999). Estudos experimentais com culturas
de fibroblastos sugerem que em pacientes que utilizam BCC, especialmente a
Nifedipina, associados a CsA, e a ocorrência de polimorfismos no gene do Fator
Transformador de Crescimento β aumentam a síntese desta citocina (Saito et al,
1996; Linden et al, 2001), o que favorece o incremento da produção de colágeno tipo
lV pelos fibroblastos gengivais (Nishikawa et al, 1991; James et al, 1998). Saito et al
(2000) também encontraram aumento na expressão de oncoproteínas c-Myc e bcl-2
em biópsias de gengivas hipertrofiadas por nifedipina e fenitoína, o que seria
responsável por proliferação celular, aumento de atividade mitótica,
paraqueratinização e acantose do epitélio gengival afetado. Miranda et al (2005)
relatam a ocorrência de HGM em pacientes que utilizavam outros tipos de BCC,
como 31% em pacientes tratados com diltiazem, e 21% em usuários de verapamil.
A predisposição genética para HGM também foi avaliada, e alguns autores
relacionam a gravidade da HGM com a expressão de alguns antígenos do Complexo
de Histocompatibilidade Maior, ou Antígenos Leucocitários Humanos (HLA, do inglês
“Human Leukocitary Antigens”), sendo uns antígenos fatores predisponentes e
outros fatores de proteção (Pernu et al, 1994; Cebeci et al, 1996[a]). Avaliando
susceptibilidade para a HGM entre doadores e receptores, Thomas et al (2000)
sugerem que a incompatibilidade dos HLA entre eles pode ser um fator
predisponente para HGM. Estes dados permanecem, no entanto, controversos e
inconclusivos.
Alterações na farmacocinética do imunossupressor, dose, duração da terapia
medicamentosa, níveis sangüíneos e salivares destas medicações também foram
avaliados como fatores relacionados à incidência de HGM, mas os resultados são
controversos (Hassell et al, 1983; Seymour & Jacobs, 1992; King et al, 1993; Hefti et
al, 1994; Wondimu et al, 1996; Cebeci et al, 1998; David-Neto et al, 2000). Esta
variabilidade de resultados pode ocorrer devido à diversidade de métodos utilizados
e fatores envolvidos na realização de cada estudo (Seymour et al, 2000).
OBJETIVOS
8
2. OBJETIVOS Avaliar a prevalência e gravidade da Hiperplasia Gengival Medicamentosa em
receptores de transplante renal, sob terapia imunossupressora com Ciclosporina A
ou Tacrolimo, e os possíveis fatores predisponentes para o desenvolvimento do
crescimento gengival.
CASUÍSTICA E MÉTODO
9
3. CASUÍSTICA E MÉTODO
Foram avaliados prospectivamente pacientes transplantados renais dos
Ambulatórios de Nefrologia e de Nefrologia Pediátrica do Hospital Central da Santa
Casa de Misericórdia de São Paulo.
Os critérios de inclusão foram:
• Pacientes que utilizavam CsA ou TAC como imunossupressores;
• Pacientes com no mínimo seis meses após transplante renal;
• Pacientes com no mínimo seis dentes em cada arcada.
Os critérios de exclusão foram:
• Pacientes que utilizavam anticonvulsivantes associados à ocorrência de HGM (p.
ex. fenitoína) (Seymour et al, 1985);
• Pacientes edêntulos em uma ou ambas as arcadas;
• Pacientes pediátricos com dentes em erupção.
Foram obtidos dos prontuários de cada paciente que atendia a estes critérios de
inclusão, no momento da avaliação periodontal, os seguintes dados: idade, sexo, etnia
(brancos e não brancos); tempo de utilização da terapêutica imunossupressora, dose de
CsA ou TAC e de bloqueadores dos canais de cálcio (BCC), quando associados;
concentração plasmática de creatinina e concentração sangüínea de CsA ou TAC, e a
tipagem dos Antígenos Leucocitários Humanos (HLA). Estes exames foram realizados
pelo Laboratório Central da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, e a tipagem dos
HLA foram realizados pelos laboratórios de Histocompatibilidade da Santa Casa de São
Paulo e da Secretaria de Saúde do Estado de São Paulo, por ocasião do transplante
renal. Os níveis sangüíneos de CsA foram obtidos pela técnica de Imunoensaio de
Polarização por Luz Fluorescente (FPIA TDx), e os do TAC pela técnica de Imunoensaio
de Enzima por Micropartículas (MEIA), sendo calculada a média dos valores obtidos
relacionados em prontuário de até um ano antes da data da avaliação bucal.
Os pacientes foram submetidos à avaliação periodontal por um único
avaliador (RBL), para se determinar:
• Índice de Hiperplasia Gengival (McGaw et al, 1987) - classifica a gravidade das
lesões gengivais em:
0- ausência de Hiperplasia Gengival;
1- leve: abrange somente papila interdental e gengiva marginal;
10
2- moderada: abrange 1/3 ou menos da coroa dental;
3- grave: abrange mais que 1/3 da coroa dental.
Os pontos foram atribuídos pela presença ou não e abrangência da lesão nas
papilas interdentais e gengiva marginal em cada dente. Foi calculada a média dos
pontos por dente. O índice foi obtido pelo cálculo do número de pontos registrados
por dente dividido pelo total de dentes do indivíduo. O valor máximo do índice obtido
por indivíduo usando este método é três.
• Índice de Placa Bacteriana e Índice de Cálculo Salivar (Hassell et al, 1984) -baseia-
se na presença ou não destes acúmulos por face do dente. A obtenção do índice se
deu com a divisão do número de faces dentais que exibem estes acúmulos pelo
número total de faces dentais do indivíduo. O valor máximo do índice obtido por
indivíduo é um.
• Índice gengival (Löe, 1967) - mede o grau de inflamação gengival:
0- gengiva normal;
1- inflamação leve: pequena alteração de cor, leve edema e ausência de
sangramento;
2- inflamação moderada: rubor, edemaciada e brilhante, com sangramento à
sondagem;
3- inflamação grave: rubor intenso, edema e ulceração ocasional, com tendência a
sangramento espontâneo.
Os pontos foram atribuídos pela presença de inflamação nas regiões vestibular,
mesial, distal e lingual/palatina por dente. O índice foi obtido pela soma das médias
dos pontos registrados por dente dividido pelo total de dentes que o indivíduo
apresentava. O valor máximo de pontos obtidos usando este método é três.
• Índice Periodontal - avalia a ocorrência de perda de inserção óssea e formação de
bolsas periodontais ao redor do elemento dental. Para tanto, utilizamos uma sonda
periodontal tipo PSR (Trinity), sendo as medidas de sulco gengival registradas em
milímetros (mm), e realizadas em 6 pontos ao redor dos elementos dentais, a saber:
• mesial, vestibular e distal na face vestibular;
• mesial, lingual ou palatina e distal na face lingual ou palatina.
11
Os valores acima de 3,5 mm, considerados como fase inicial de doença periodontal,
foram registrados, com uma pontuação que variava de 1 a 6 pontos afetados por
dente, e o índice calculado pela média do número de pontos afetados dividida pelo
número total de pontos por indivíduo.
Foram avaliados os resultados clínicos, farmacológicos, demográficos e a
condição periodontal considerando-se todos os dentes dos pacientes bem como
somente os dentes anteriores, uma vez que alguns autores sugerem maior
prevalência de HGM em dentes anteriores (Tyldesley & Rotter, 1984; Seymour et al,
1996).
Estes índices foram selecionados por serem largamente utilizados na
literatura e devido à sua praticidade, uma vez que a avaliação periodontal foi
realizada em ambulatório médico, por ocasião da consulta de rotina dos pacientes.
O projeto de pesquisa foi aprovado pelo Comitê de Ética da Santa Casa de
São Paulo e os pacientes assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido.
Análise Estatística
As médias das variáveis quantitativas (p. ex. idade, concentração de creatinina
sérica, dose de BCC ou imunossupressor) foram expressas em média ± desvio
padrão, e utilizado o teste de Mann-Whitney para comparar a distribuição das
variáveis entre os grupos com e sem HGM. O teste do qui-quadrado (χ2) com
correção de Yates e o teste exato de Fischer foram utilizados para avaliar as
possíveis associações entre a presença ou não de HGM e as variáveis qualitativas
(p. ex. sexo, etnia, utilização de BCC).
Para avaliar possíveis correlações entre a gravidade da HGM, representada
pelo índice de Hiperplasia Gengival, e os índices odontológicos de placa, cálculo,
inflamação gengival e doença periodontal, foi calculado o Coeficiente de Correlação
de Spearman.
Para avaliar os possíveis fatores predisponentes para HGM, foi realizada
análise multivariada utilizando os modelos de regressão logística com todas as
variáveis que apresentaram valor de p < 0,2 (Hosner & Lemeshow, 1989) na análise
dos fatores demográficos, farmacológicos, clínicos e periodontais e da expressão
dos HLA da população estudada.
12
As análises estatísticas foram realizadas no programa Epi Info TM, versão
3.3.2., e o SPSS 13.0 para Windows, sendo consideradas diferenças significativas
quando p menor que 0,05.
RESULTADOS
13
4. RESULTADOS
Foram avaliados 140 receptores de transplante renal no período de
junho de 2003 a maio de 2005, dos quais 83 preencheram os critérios de inclusão.
Cinqüenta e quatro por cento (45/83) dos pacientes eram do sexo masculino, e 46 %
(38/83) do sexo feminino, com idade de 31 ± 14,4 anos, sendo 76% (63/83) adultos,
com idade entre 18 e 64 anos, e 24% (20/83) crianças, com idade entre 8 e 17 anos.
Quanto à etnia, 71% (59/83) pacientes eram brancos e 29% (24/83) pacientes não
brancos.
Quarenta e nove pacientes utilizavam CsA como imunossupressor, sendo que
43% (21/49) a utilizavam exclusivamente e 57% (28/49) a utilizavam associada a
BCC. A dose de CsA foi de 186,7 ± 54,2 mg/dia, com concentração sangüínea basal
de 134,1 ± 98,3 ng/ml, e o tempo de utilização foi de 74,5 ± 52,7 meses. Trinta e
quatro pacientes utilizavam TAC como imunossupressor, sendo que 38% (13/34)
dos pacientes o utilizavam exclusivamente, e 62% (21/34) usavam-no associado a
BCC. A dose e concentração sangüínea de TAC foram 8,6 ± 5,6 mg/dia e 7,2 ± 2,7
ng/ml, respectivamente, com tempo de utilização de 24,3 ± 16,7 meses. Quando
associado, o BCC utilizado por todos os pacientes foi a nifedipina.
4.1. Análise da Hiperplasia Gengival Medicamentosa na população do
estudo
Os pacientes foram separados nos grupos com HGM, quando o índice de
hiperplasia gengival era maior que zero, e sem HGM. Observou-se que na
população estudada a prevalência de HGM foi de 47% (39/83), sendo que o índice
de Hiperplasia Gengival (IHG) foi de 0,67 ± 0,37, independentemente do tipo de
imunossupressor utilizado (CsA ou TAC). Na avaliação periodontal observou-se que
a média de dentes por paciente foi de 24 ± 4.
A comparação das características demográficas, farmacológicas, clínicas e
condição periodontal dos pacientes está registrada na Tabela 1.
14
Tabela 1. Dados demográficos, farmacológicos, clínicos e condição periodontal de 83 pacientes, comparando-se os pacientes com e sem Hiperplasia Gengival Medicamentosa.
Variáveis Sem HGM (n=44) Com HGM (n=39) p
Idade (anos) 31,9 ± 15,6 29,9 ± 13,2 0,56
Etnia Branca % (n) 75 (33) 67 (26) 0,28
Sexo masculino % (n) 48 (21) 62 (24) 0,15
Creatinina sérica (mg/dl) 1,55 ± 0,63 1,65 ± 0,80 0,66
Pacientes que utilizavam BCC* % (n) 52 (23) 67 (26) 0,27
Dose BCC* (mg/dia) 23,86 ± 26,96 29,23 ± 26,3 0,28
Tempo Utilização imunossupressor (meses) 45,66 ± 40,31 63,21 ± 55,47 0,18
Uso de CsA : Uso de TAC % (n) 43(19) : 57(25) 77(30) : 23(9) < 0,01
Índice placa 0,90 ± 0,09 0,86 ± 0,13 0,21
Índice cálculo 0,30 ± 0,23 0,29 ± 0,23 0,93
Índice gengival 1,02 ± 0,48 1,32 ± 0,51 < 0,01
Índice periodontal 0,06 ± 0,16 0,12 ± 0,24 0,06
BCC* = nifedipina; Variáveis quantitativas com valores expressos em média ± desvio padrão; p < 0,05 teste de Mann –
Whitney. Variáveis qualitativas expressas em porcentagens; p < 0,05 teste do Qui quadrado.
Não houve diferença significativa entre os grupos de pacientes com e sem
HGM quanto à idade, etnia e sexo. Também não foram significativas as diferenças
entre os grupos quanto à concentração plasmática de creatinina, associação e dose
utilizada de BCC. Por outro lado, a prevalência de HGM foi maior no grupo de
pacientes que faziam uso de CsA em relação ao grupo que utilizava TAC (p < 0,01).
O grupo com HGM apresentou maior grau de inflamação gengival (p < 0,01). Os
índices clínicos de placa bacteriana, cálculo salivar e periodontal não apresentaram
diferenças significativas entre os pacientes com e sem HGM.
Considerando somente os dentes anteriores da população avaliada (anexo 1),
a média de dentes por paciente foi de 9 ± 3; a prevalência de HGM foi de 44,6%
(37/83), e o IHG foi 0,8 ± 0,35. Os resultados, comparando-se os pacientes com e
sem HGM, também apresentaram maior prevalência em usuários de CsA, e os
índices de inflamação gengival e periodontal nos dentes anteriores dos pacientes
avaliados foram significativamente maiores nos pacientes com HGM.
15
4.1.1 Análise da população do estudo por tipo de imunossupressor
Os dados demográficos, farmacológicos, clínicos e a condição periodontal
foram analisados separadamente segundo o tipo de imunossupressor.
Para os usuários de CsA, a prevalência de HGM foi de 61% (30/49), e o IHG
foi de 0,71 ± 0,35. Os dados comparativos entre os grupos de pacientes com e sem
HGM encontram-se relacionados na tabela 2.
Tabela 2. Comparação dos dados demográficos, farmacológicos, clínicos e condição periodontal de usuários de Ciclosporina A (n = 49), entre os grupos com e sem Hiperplasia Gengival Medicamentosa.
BCC* = nifedipina; Variáveis quantitativas com valores expressos em média ± desvio padrão; p < 0,05 teste de Mann –Whitney;
Variáveis qualitativas expressas em porcentagens; p < 0,05 teste do Qui quadrado.
O grupo de pacientes usuários de CsA com HGM apresentou menor média de
idade que o grupo sem as lesões (p = 0,02), e os indivíduos do sexo masculino
apresentaram maior prevalência de HGM (p = 0,04) em relação aos do sexo
Variáveis Sem HGM (n=19) Com HGM (n=30) p
Idade (anos) 42,8 ± 13,6 34,1 ± 11,6 0,02
Etnia Branca %(n) 74 (14) 72 (22) 0,52
Sexo masculino %(n) 37 (7) 70 (21) 0,04
Creatinina plasmática (mg/dl) 1,64 ± 0,7 1,66 ± 0,8 0,97
Pacientes que utilizavam BCC* %(n) 53 (10) 60 (18) 0,42
Dose de BCC* (mg/dia) 38 ± 18,1 40 ± 20,6 0,78
Dose CsA (mg/dia) 179,2 ± 62 191,5 ± 49,2 0,58
Concentração sangüínea basal de CsA (ng/ml ) 195,2 ± 51,3 186,5 ± 58,4 0,75
Tempo de utilização CsA (meses) 73,8 ± 45,2 74,9 ± 57,7 0,91
Índice placa 0,88 ± 0,10 0,84 ± 0,14 0,28
Índice cálculo 0,35 ± 0,22 0,33 ± 0,23 0,66
Índice gengival 2,17 ± 0,35 2,40 ± 0,44 0,06
Índice periodontal 0,07 ± 0,15 0,15 ± 0,26 0,09
16
feminino. Não houve diferenças significativas entre os grupos de pacientes com e
sem HGM quanto às variáveis etnia, concentração plasmática de creatinina,
associação de BCC, doses de BCC e CsA, concentração sangüínea e tempo de
utilização da CsA, e os índices clínicos de placa, cálculo, gengival ou periodontal.
Considerando-se somente os dentes anteriores (anexo 2), os pacientes que
utilizavam CsA apresentaram prevalência de 57% (28/47), e IHG de 0,83 ± 0,35.
Pacientes com HGM do sexo masculino apresentaram maior ocorrência das lesões
gengivais. Também houve tendência de pacientes com HGM apresentarem menores
médias de idade. As demais variáveis não apresentaram diferenças significativas
entre os pacientes com e sem HGM.
17
No grupo de usuários de TAC a prevalência de HGM foi de 26,5% (9/34), e o
IHG foi de 0,50 ± 0,39. A comparação dos dados demográficos, farmacológicos,
clínicos e a condição periodontal dos pacientes usuários TAC encontram-se
relacionados na tabela 3.
Tabela 3. Comparação dos dados demográficos, farmacológicos, clínicos e condição periodontal em usuários de Tacrolimo (n=34) entre os grupos de pacientes com e sem Hiperplasia Gengival Medicamentosa.
BCC* = nifedipina; Variáveis quantitativas com valores expressos em média ± desvio padrão, p < 0,05 teste de Mann –
Whitney. Variáveis qualitativas expressas em porcentagens; p < 0,05 teste do Qui quadrado
As médias de idade foram menores nos pacientes com HGM, e a dose diária
média de TAC também foi menor nos pacientes com HGM. Não houve diferenças
estatisticamente significantes entre as outras variáveis demográficas,
farmacológicas, clínicas e a condição periodontal nos usuários de TAC entre os
pacientes com e sem HGM.
Variáveis Sem HGM (n=25) Com HGM (n=9) P
Idade (anos) 23,6 ± 11,3 16 ± 7,1 0,03
% Etnia Branca (n) 76 (19) 56 (5) 0,47
% Sexo masculino (n) 56 (14) 33 (3) 0,44
Creatinina plasmática (ng/dl) 1,5 ± 0,6 1,6 ± 0,7 0,69
Pacientes que utilizavam BCC* % (n) 52 (13) 89 (8) 0,12
Dose BCC* (mg/dia) 51,5 ± 19,1 52,5 ± 14,9 0,97
Dose TAC (mg/dia) 9,8 ± 6,1 5,6 ± 1,9 0,04
Concentração sangüínea de TAC (ng/ml) 7,2 ± 2,6 7,3 ± 2,9 0,86
Tempo utilização de TAC (meses) 24,3 ± 16,6 24,3 ± 17,8 0,98
Índice placa 0,91 ± 0,08 0,93 ± 0,06 0,48
Índice calcula 0,27 ± 0,24 0,17 ± 0,19 0,38
Índice gengival 1,88 ± 0,57 1,98 ± 0,62 0,38
Índice periodontal 0,05 ± 0,18 0,02 ± 0,07 0,39
18
Considerando-se somente o segmento anterior das arcadas dentárias (anexo
3), a prevalência de HGM em usuários de TAC foi de 26,5%, e o IHG foi de 0,69±
0,32. Também foram menores as médias de idade e a dose diária de TAC nos
pacientes com HGM.
4.2. Comparação da prevalência e gravidade da Hiperplasia Gengival Medicamentosa na população do estudo
A prevalência e o valor do IHG obtido na população avaliada neste estudo, e
por tipo de imunossupressor, estão relacionados na tabela 4.
Tabela 4. Prevalência e índice de Hiperplasia Gengival de pacientes com Hiperplasia Gengival Medicamentosa da população avaliada e por tipo de imunossupressor
Variáveis qualitativas expressas em porcentagens; * prevalência de HGM, usuários CsA versus usuários TAC, p = 0,003, teste
do Qui Quadrado; IHG = índice de Hiperplasia Gengival; Variáveis quantitativas com valores expressos em média ± desvio
padrão, teste de Mann-Whitney.
A prevalência de HGM no grupo que utilizava CsA foi significativamente maior
que no grupo de pacientes que utilizavam TAC. A gravidade do crescimento
gengival, avaliada pelo IHG, apresentou grau leve na população estudada, sendo de
0,67 ± 0,37, e variando entre 0,07 a 1,3. No grupo de usuários de CsA, o IHG foi de
0,71 ± 0,35, variando também entre 0,07 a 1,3. No grupo que utilizava TAC o IHG foi
0,50 ± 0,39, com variação entre 0,16 e 1,0. Não houve diferença significativa no IHG
entre usuários de CsA e de TAC (0,71 ± 0,35 vs 0,50 ± 0,39, p = 0,19).
Considerando-se somente os dentes anteriores, houve diferença na
prevalência (57% vs 26,5%, p < 0,01), mas não no IHG (0,83 ± 0,35 vs 0,69 ± 0,32, p
= 0,32) entre usuários de CsA e TAC (anexo 4).
Variáveis Total de pacientes (n=83) CsA (n = 49) TAC (n = 34)
Pacientes com HGM %(n) 47 (39) 61 (30) 26,5 (9)*
ÍHG 0,67 ± 0,37 0,71 ± 0,35 0,50 ± 0,39
19
4.3. Análise da Correlação entre o Índice de Hiperplasia Gengival e os Índices Periodontais
Os resultados das correlações entre a gravidade da HGM e os índices clínicos
odontológicos de placa bacteriana, cálculo salivar, inflamação gengival e periodontal
estão expressos na tabela 5.
Tabela 5. Correlação entre o índice de Hiperplasia Gengival e os índices clínicos odontológicos na população do estudo e por tipo de imunossupressor.
ÍHG vs. Total pacientes (n = 39) CsA (n = 30) TAC (n = 9)
Índice de Placa r = - 0,15
(p = 0,17)
r = - 0,20
(p = 0,18)
r = 0,15
(p = 0,41)
Índice de cálculo r = 0,07
(p = 0,54)
r = - 0,02
(p = 0,88)
r = - 0,04
(p = 0,82)
Índice gengival r = 0,37
(p < 0,001)
r = 0,38
(p = 0,01)
r = 0,16
(p = 0,36)
Índice periodontal r = 0,29
(p = 0,01)
r = 0,36
(p = 0,01)
r = - 0,15
(p = 0,40)
ÍHG = índice de Hiperplasia Gengival; r = coeficiente de correlação de Spearman; correlação significativa com p < 0,05
Na população estudada houve correlação significativa, embora fraca, entre a
gravidade da HGM e os índices gengival (r = 0,37; p < 0,001) e periodontal (r = 0,29;
p = 0,01). Nos usuários de CsA observou-se resultados semelhantes. Não houve
correlação significativa entre os índices clínicos odontológicos e a gravidade da
HGM em usuários de TAC.
20
4.4. Análise da prevalência de Hiperplasia Gengival Medicamentosa em relação à expressão dos Antígenos Leucocitários Humanos (HLA)
Quanto à expressão dos HLA, foram obtidos os dados de 51 pacientes, que
estão relacionados na Tabela 6. A expressão do antígeno A68 foi maior no grupo de
pacientes sem HGM em relação ao grupo de pacientes com HGM (p < 0,05).
Considerando-se somente os dentes anteriores, não se observou diferenças
significativas na expressão do HLA entre os pacientes com e sem HGM (anexo 5).
21
Tabela 6. Comparação da freqüência dos Antígenos Leucocitários Humanos A, B e DR expressos em 51 pacientes com e sem Hiperplasia Gengival Medicamentosa
HLA
Sem HGM (n = 48)
n %
Com HGM (n=54)
n % p
A1 4 8 3 6 0,43
A2 9 19 13 24 0,34
A3 3 6 6 11 0,31
A11 2 4 1 2 0,46
A23 2 4 2 4 0,65
A24 3 6 8 15 0,14
A26 2 4 1 2 0,46
A28 - - 2 4 0,28
A29 - - 3 6 0,14
A30 4 8 4 7 0,57
A31 4 8 2 4 0,28
A33 3 6 2 4 0,44
A68 6 13 1 2 <0,05
B7 1 2 4 7 0,22
B8 4 8 2 4 0,28
B15 4 8 1 2 0,15
B18 1 2 3 6 0,35
B35 4 8 3 6 0,43
B38 2 4 2 4 0,65
B40 2 4 1 2 0,46
B44 5 10 5 9 0,55
B50 2 4 2 4 0,65
B51 1 2 3 6 0,35
B52 1 2 3 6 0,35
B62 2 4 3 6 0,56
DR1 4 8 2 4 0,28
DR3 2 4 3 6 0,56
DR4 5 10 2 4 0,17
DR7 4 8 2 4 0,28
DR10 2 4 1 2 0,46
n = número de antígenos expressos na população estudada; % = freqüência do antígeno na população estudada; p < 0,05
teste exato de Fisher.
22
4.5. Análise Multivariada para determinação dos fatores de risco para a ocorrência de Hiperplasia Gengival Medicamentosa
As variáveis analisadas na população estudada (n=83) pela regressão
logística (Anexo 6) foram idade, sexo, tipo de imunossupressor, tempo de utilização
do imunossupressor, utilização e dose de BCC, índices clínicos odontológicos de
placa, inflamação gengival e doença periodontal. Os resultados estão registrados na
tabela 7.
Tabela 7. Resultados do modelo final de Regressão Logística das variáveis relacionadas à Hiperplasia Gengival Medicamentosa selecionadas nas análises da população do estudo.
Variáveis selecionadas β Odds Ratio P IC 95%
Aumento da Idade - 0,09 0,92 0,001 0,87 - 0,97
Utilização de TAC - 2,71 0,67 <0,001 0,02 - 0,30
Utilização de BCC 1,07 2,91 0,07 0,93 – 9,11
Índice gengival 1,95 6,99 0,005 1,81 - 27,01
β - Coeficiente beta da regressão logística; Odds Ratio – razão de chance; IC 95% - Intervalo de Confiança de 95%.
O modelo final da análise multivariada apresentou grau de acurácia de 73,5%,
sendo que a especificidade foi de 74,4% e a sensibilidade de 72,7%. Foram
considerados como fatores de proteção contra o desenvolvimento de HGM a
utilização de TAC e o aumento da idade. Para o aumento de cada ano de idade,
menor a chance de ocorrência de HGM. Foi considerado como fator de risco o índice
de inflamação gengival. A utilização de BCC apresentou tendência a ser
considerado fator de risco, mas não foi significativo e apresentou grande intervalo de
confiança (p = 0,07; IC 95% 0,93 - 9,11).
Quando consideramos a expressão do HLA (n = 51), foram avaliados os
fatores idade, sexo, tipo de imunossupressor, tempo de utilização do
imunossupressor, utilização e dose de BCC, índices clínicos odontológicos de placa,
inflamação gengival e periodontal, e a expressão dos HLA A24, A29, A68, B7, B15 e
DR4 (Anexo 6). Os resultados estão registrados na tabela 8. O modelo final desta
análise apresentou grau de acurácia de 80,4%, a especificidade foi de 75% e a
sensibilidade de 85,2%. A inflamação gengival e a expressão do HLA A24 foram
23
caracterizadas como fatores de risco para o desenvolvimento de HGM. O aumento
da idade e a utilização de TAC foram caracterizados como fatores de proteção.
Tabela 8. Resultados do modelo final de Regressão Logística das variáveis relacionadas à Hiperplasia Gengival Medicamentosa selecionadas nas análises da população do estudo e a expressão do HLA.
Variáveis selecionadas β Odds Ratio p IC 95%
Aumento da Idade -0,14 0,87 0,001 0,79 - 0,96
Utilização de TAC - 2,71 0,07 0,04 0,01 - 0,89
Tempo de utilização imunossupressor 0,02 1,02 0,08 0,99 – 1,05
Índice gengival 2,69 14,73 0,02 1,60 - 135,29
HLA A 24 2,37 10,72 0,03 1,24 – 92,94
HLA B 15 - 3,41 0,03 0,06 0,001 – 1,23
β - Coeficiente beta da regressão logística; Odds Ratio – razão de chance; IC 95% - Intervalo de Confiança de 95%.
Considerando-se os dentes anteriores, foram avaliadas as mesmas variáveis
selecionadas na análise multivariada com todos os dentes. Nesta análise, foram
caracterizados como fatores de risco para a ocorrência de HGM a inflamação
gengival e a utilização de BCC. O aumento da idade e a utilização de TAC foram
caracterizados como fatores de proteção. Quando considerada a expressão do HLA
(n = 51), os fatores de risco relacionados à ocorrência de HGM foram o tempo de
utilização do imunossupressor, a inflamação gengival e a expressão do HLA A24.
Somente o aumento da idade foi caracterizado como fator de proteção contra a HGM
(Anexos 7 [A e B] e 8).
DISCUSSÃO
24
5. DISCUSSÃO
Neste estudo, a prevalência da HGM em receptores de transplante renal foi
elevada, com 47% dos pacientes imunossuprimidos com CsA ou TAC apresentando
HGM. Quando avaliados separadamente por tipo de imunossupressor, observou-se
que no grupo de pacientes que utilizava CsA a prevalência da HGM foi maior que no
grupo de pacientes que utilizavam TAC, como encontrado por outros autores (James
et al, 2001; Ellis et al, 2004). No entanto, apesar da alta prevalência, a gravidade da
HGM foi leve.
Idade foi relacionada com HGM por alguns autores (Thomason et al, 1992;
Hefti et al, 1994; Karpinia et al, 1996; Ellis et al, 2004). Estudos clínicos relatam que
crianças, especialmente adolescentes e mulheres jovens, têm maior predisposição
para o desenvolvimento da HGM (Pernu et al, 1994; Seymour et al, 1996; Kilpatrick
et al, 1997). Contudo, outros autores não encontraram os mesmos resultados
(Cebeci et al, 1996 [a e b]; Thomas et al, 2000 e 2001; Türkmen et al, 2000; Khoori
et al, 2003). Sobhani et al, (1989) em estudo com culturas de fibroblastos retirados
de gengivas de pacientes de idades variadas e estimuladas por agentes causadores
de HGM, e Spolidorio et al (2003), estimulando crescimento gengival com CsA e
BCC em ratos de várias idades, não conseguiram relacionar idade e
desenvolvimento de HGM. Neste estudo, quando os pacientes foram separados por
tipo de imunossupressor utilizado, as médias de idade foram menores nos pacientes
que apresentavam HGM. Na análise multivariada observou-se que menor idade está
relacionada com a ocorrência da HGM, sugerindo que crianças e jovens receptores
de transplante renal apresentam maior risco de desenvolver o crescimento gengival.
No presente estudo também não foi encontrada relação entre sexo e a
prevalência de HGM na população avaliada como um todo e no grupo de pacientes
que utilizava TAC, conforme o relato de outros autores (Daley et al, 1986; King et al,
1993; Somacarrera et al, 1994; Thomas et al, 2001; James et al, 2000; Wondimu et
al, 2001). Todavia, no grupo de pacientes que utilizava CsA, os pacientes do sexo
masculino apresentaram maior prevalência de HGM. Por outro lado, na análise
multivariada este fator apresentou apenas tendência a ser considerado como de
risco para a HGM, e ainda quando se consideraram somente os dentes anteriores.
25
Thomason et al (1995 e 1996) e Spratt et al (1999) encontraram maior ocorrência e
gravidade da HGM em pacientes do sexo masculino usuários de CsA, e Ellis et al
(1999) sugerem que esta diferença é três vezes maior quando a CsA está associada
a BCC. Sooriyamoorthy et al (1988 e 1990) sugerem que crianças e adolescentes
sob ação de CsA e BCC, independentemente de sexo, apresentam
proporcionalmente maiores taxas de andrógenos circulantes, que seriam
metabolisados de forma mais intensa pelos fibroblastos gengivais, aumentando a
produção de colágeno por estas células ou inibindo a função de enzimas
colagenolíticas, causando hipertrofia gengival. Huang et al (2003) encontraram
aumento da expressão de receptores de andrógenos em células inflamatórias e
fibroblastos retirados de gengivas hipertrofiadas por CsA e nifedipina. Outros autores
sugerem que a relação entre sexo e desenvolvimento de HGM também pode estar
relacionado à menor idade, a fatores hormonais ou farmacológicos que ainda
precisam ser melhor estudados (Ishida et al, 1995; Seymour et al, 2000).
Etnia não foi relatada como fator de risco significativo para a ocorrência de
HGM (Hassell, 1981, citado por Seymour et al, 2000 *) e, de fato, no presente estudo
não foi encontrada relação entre este fator e a prevalência de HGM na população
avaliada.
* HASSELL, T.M. – Epilepsy and oral manifestations of phenytoin therapy. APUD SEYMOUR, R.A.;
ELLIS, J.S. & THOMASON, J.M. – Risk factors for drug-induced gingival overgrowth. J. Clin. Periodontol., 27: 217-23, 2000.
26
Alguns autores relatam que a gravidade da HGM é inversamente proporcional
aos valores da concentração plasmática de creatinina em pacientes que utilizam
CsA (Thomason et al 1996 e 2005). Segundo estes autores, níveis elevados de
creatinina plasmática alterariam a farmacocinética da CsA e, conseqüentemente,
sua interação com fibroblastos gengivais, diminuindo o desenvolvimento da HGM.
Desta forma, os autores sugerem que concentração plasmática elevada de
creatinina seria um fator protetor para o desenvolvimento de alterações gengivais em
receptores de transplantes. Outros autores, porém, não confirmam estes achados
(Thomas et al, 2000 e 2001). No presente estudo, em todos os grupos de pacientes
avaliados, as concentrações de creatinina plasmática não apresentaram diferença
significativa entre os pacientes com ou sem lesões gengivais.
Este estudo não permitiu precisar se a utilização de BCC associada à terapia
imunossupressora realmente interferiu no desenvolvimento da HGM na população
avaliada. Pela análise multivariada, somente quando considerados os dentes
anteriores, a utilização de BCC apresentou relação com a ocorrência da HGM. A
utilização de BCC, representada pela nifedipina, não mostrou relação com a
ocorrência de HGM em nenhuma das demais análises realizadas neste estudo.
Alguns autores sugerem que a utilização de BCC associados a CsA não interfere na
ocorrência de HGM (King et al, 1993; Cebeci et al, 1996 [b]). Pernu et al (1993)
sugerem que a associação destas medicações aos imunossupressores não
aumentaria a prevalência da HGM, mas sim a sua gravidade em indivíduos
susceptíveis. Segundo Seymour et al (1996 e 2000), a prevalência de HGM
associada a BCC nestes pacientes não pode ser explicada somente pela associação
entre estas medicações, mas pela interação com outros fatores como a inflamação
gengival e acúmulo de placa bacteriana.
A dose de BCC associado à terapia imunossupressora após transplante
parece não ser importante no desenvolvimento da HGM (Thomason et al, 1996;
Khoori et al, 2003). Como o relato destes autores, os resultados do presente estudo
também não mostraram diferença estatisticamente significativa na dose de BCC
administrada entre os grupos de pacientes com e sem HGM na população avaliada.
27
A dose de CsA e sua concentração sangüínea não apresentaram diferenças
significativas entre os grupos de pacientes com e sem HGM neste estudo, como o
descrito por Margiotta et al (1996), Cebeci et al (1996 [a]), Thomason et al (1996 e
2005), Spratt et al (1999), David-Neto et al (2000) e Khoori et al (2003). Dose e
concentração sangüínea de CsA foram considerados fatores de risco para a
ocorrência de HGM (Bartold et al, 1989; Somacarrera et al, 1994; Thomas et al,
2001), mas após 6 meses de transplante, sendo este um dos critérios de inclusão do
presente estudo, geralmente o ajuste das doses dos imunossupressores já alcançou
o nível terapêutico de manutenção nestes pacientes, e assim, as concentrações
sangüíneas das medicações já estabilizaram no menor nível necessário, o que
reflete também na estabilização das lesões gengivais, quando ocorrem. Desta forma,
são necessários outros estudos que avaliem estes fatores neste período de até 6
meses após o transplante, para verificar-se uma possível associação destes com a
prevalência ou gravidade da HGM.
Por outro lado, a dose diária de TAC foi significativamente menor nos
pacientes que apresentavam HGM em relação pacientes sem HGM. Possivelmente
estes resultados estejam relacionados ao fato de que a maior parte dos pacientes
usuários de TAC que apresentaram HGM (n = 9) era composta de crianças (n = 8) e,
como a dose de TAC é prescrita por quilo de peso, conseqüentemente, este grupo
de pacientes apresentou menor média de dose diária administrada do
imunossupressor. Apesar de a dose ter sido diferente entre os grupos com e sem
HGM em usuários de TAC, observou-se que a concentração sangüínea de TAC não
apresentou diferenças significativas entre estes grupos de pacientes,
semelhantemente aos resultados observados por Ellis et al (2004). Efetivamente, a
análise multivariada não relacionou nenhum destes fatores com a prevalência da
HGM, mas, contrariamente, caracterizou a utilização de TAC como um fator de
proteção contra o desenvolvimento das lesões gengivais. Estes resultados podem
ser decorrentes da pequena população avaliada de usuários de TAC, sendo
necessários outros estudos, com uma população maior de usuários deste
imunossupressor.
No presente estudo, quando foram considerados somente os dentes
anteriores dos pacientes, a análise multivariada apresentou o tempo de utilização do
28
imunossupressor como um possível fator de risco na ocorrência de HGM. Contudo,
este fator não foi significativo para o desenvolvimento de HGM em nenhuma das
demais análises realizadas. A literatura sobre este fator é controversa, pois o tempo
da terapia imunossupressora é considerado fator de risco para HGM por Bartold et al
(1989), Somacarrera et al, (1994), Thomason et al (1996) e Karpinia et al (1996),
enquanto outros autores não encontraram associação com a prevalência ou
gravidade desta lesão (Pernu et al, 1993; Cebeci et al, 1996 [a]; Thomas et al, 2001;
Khoori et al, 2003). Há, portanto, a necessidade de outros estudos longitudinais para
melhor avaliação do efeito da duração da terapia com inibidores de calcineurina
sobre a HGM.
A prevalência de HGM foi maior nos pacientes que utilizavam CsA em relação
aos usuários de TAC. A análise multivariada mostrou o uso de TAC como fator de
proteção para a ocorrência de HGM. Ainda há poucos relatos sobre os efeitos do
TAC na cavidade bucal. Contudo, alguns autores sugerem que esta medicação está
pouco relacionada á ocorrência de HGM, e as lesões ocorrem de forma mais grave
quando associado aos BCC, mas de forma bem menos prevalente que a CsA
(Williams et al, 1996; Busque et al, 1998; James et al, 2001; Wondimu et al, 2001;
McKaig et al, 2002). Neste estudo, oito indivíduos que utilizavam TAC (89%) e
apresentaram HGM haviam utilizado previamente CsA (dados não apresentados).
Este fato gera discussão se, de fato, o TAC induz a ocorrência do crescimento
gengival ou se é um efeito residual do medicamento utilizado anteriormente. Apesar
de alguns autores recomendarem a substituição de CsA por TAC para reduzir a
incidência e gravidade das lesões gengivais (Kohnle et al, 1999; Hernandez et al,
2000; Thorp et al, 2000, Oettinger-Barak et al, 2001; Margreiter et al, 2005), esta
conduta nem sempre é eficaz, pois a HGM provocada pela CsA pode persistir após a
troca de imunossupressores (Ellis et al, 2004). Alguns autores sugerem que o
acompanhamento de pacientes com HGM associada ao uso de CsA por tempo
prolongado pode mostrar redução na gravidade do crescimento gengival, sem haver
necessidade da alteração da medicação imunossupressora (Montebugnoli et al,
1996 e 2000).
29
Na população avaliada, os índices clínicos de placa bacteriana e cálculo
salivar não apresentaram diferenças significativas nos pacientes com e sem HGM.
Entretanto, houve diferença significativa no grau de inflamação gengival no grupo de
pacientes com HGM em relação ao grupo sem alterações gengivais,
semelhantemente ao encontrado por Somacarrera et al (1994) e Thomason et al
(1996 e 2005). Inflamação gengival foi caracterizada como fator de risco para a
ocorrência da HGM pela análise multivariada no presente trabalho. A relação entre
inflamação gengival e HGM é relatada na literatura, mas não está definido se é
causa ou conseqüência (Hefti et al, 1994; Seymour et al, 1996 e 2000). Acúmulo de
placa bacteriana associada a outros fatores irritantes locais, como restaurações mal
adaptadas, coroas protéticas, próteses removíveis e aparelhos de correção
ortodôntica agravam o quadro de inflamação gengival e a gravidade da HGM (Daley
& Wysocki, 1984; Thomason et al, 1993). Somacarrera et al (1994), Wilson et al
(1998) e Thomason et al (2005) sugerem que a prednisolona e azatioprina,
medicações associadas na terapia imunossupressora, seriam fatores de proteção
contra o desenvolvimento de HGM. Desta forma, alterações nas doses destes
medicamentos, ou mesmo a substituição de algum deles, pode alterar a prevalência
ou a gravidade da HGM.
Inicialmente, no presente estudo não foi encontrada diferença na comparação
entre os grupos de pacientes com e sem HGM quanto ao índice periodontal,
conforme o registrado por outros autores (Seymour et al, 1987; Daley et al, 1886;
Margiotta et al, 1996; Wondimu et al, 2001; James et al, 2001; McKaig et al, 2002;
Romito et al, 2004). Somente quando considerados os dentes anteriores na
população estudada como um todo, este índice foi significativamente maior em
pacientes com HGM. Apesar destes fatos, a inflamação gengival e a doença
periodontal apresentaram correlação fraca, mas significativa com a gravidade da
HGM, na população avaliada como um todo e nos usuários de CsA. Estes dados
sugerem que estes fatores sofrem influências recíprocas, assim como podem ser
influenciados por outros fatores, como ação e tempo de utilização da terapia
imunossupressora, idade, sexo, predisposição genética e resposta imunológica.
A dificuldade de manter níveis adequados de higiene oral, especialmente em
pacientes jovens, acarreta maior grau de inflamação gengival em pacientes com
HGM (Seymour & Smith, 1991; Wondimu et al, 2001). A observação de um
programa rigoroso de higiene oral e acompanhamento periódico de receptores de
30
transplantes que utilizam inibidores da calcineurina pode diminuir o grau de
inflamação gengival, reduzir a gravidade e a necessidade de tratamento radical para
a HGM (Seymour & Smith, 1991; Kantarci et al, 1999; Aimetti et al, 2005).
Na população do presente estudo, os resultados foram próximos entre as
análises considerando-se todos os dentes e somente os segmentos anteriores.
Desta forma, este estudo não pôde confirmar se de fato as condições referentes aos
segmentos anteriores das arcadas, especialmente os índices periodontais,
apresentam maior influência no desenvolvimento de HGM em pacientes que utilizam
inibidores de calcineurina na terapia imunossupressora após transplante renal.
Apesar da HGM ser um efeito colateral de prevalência elevada em
transplantados de órgãos que utilizam inibidores de calcineurina, nem todos os
pacientes apresentam crescimento gengival, o que sugere predisposição genética
para a ocorrência da doença. Pernu et al (1994) e Cebeci et al (1996 [a]), avaliando
a expressão de HLA, relatam que a expressão de antígenos de classe II DR 1 é
maior nos pacientes sem HGM, e Türkmen et al (2000), além do DR1, sugerem que
também a expressão do antígeno de classe l A3 seriam fatores de proteção. A
expressão do antígeno DR 2, contudo, foi maior nos pacientes com crescimento
gengival, e pôde ser então caracterizado como um fator predisponente. Margiotta et
al (1996), por sua vez, relatam maior expressão do antígeno A19 relacionada à
presença de HGM, enquanto que Thomason et al (1996) sugerem que a expressão
do antígeno B37 estaria relacionada à ocorrência de HGM.
No presente estudo não se encontrou expressão significativa de nenhum dos
antígenos relacionados acima. A expressão do antígeno A68 foi maior nos pacientes
sem HGM, enquanto que, à análise multivariada, este antígeno não se confirmou
como um fator de proteção para a ocorrência de HGM. Esta análise associou a
presença do antígeno A24 com maior ocorrência de HGM, sendo assim sua
expressão considerada como fator de risco para o desenvolvimento destas lesões.
Thomason et al (1996) não encontraram relação entre a expressão do HLA A24 e a
gravidade da HGM e, segundo estes autores, o significado da expressão deste
antígeno na determinação da ocorrência da HGM necessitaria de confirmação em
estudos posteriores. Klouda et al (1986, citado por Thomason et al, 1996*) sugerem
que a expressão deste antígeno seria um fator de proteção contra o
31
desenvolvimento de crescimento gengival induzido por medicamentos. Devido à
heterogeneidade dos resultados quanto a este fator, novos estudos, com maior
número de pacientes, necessitam ser realizados para avaliar a possível relação
entre a expressão dos HLA e a ocorrência de HGM.
___________________________________________________________________
KLOUDA PT, PORTER SR, SCULLY C, CORBIN SA, BRADLEY BA & DAVIER RM.
Association between HLA A9 and rapidly progressive periodontitis. APUD
THOMASON JM, SEYMOUR RA, ELLIS JS, KELLY PJ, PARRY G, DARK J et al -
Determinants of gingival overgrowth severity in organ transplant patients. J. Clin. Periodontol., 23: 628-34, 1996.
CONCLUSÕES
32
6. CONCLUSÕES
Na população estudada de receptores de transplante renal:
• A prevalência de Hiperplasia Gengival Medicamentosa foi elevada, mas a
gravidade foi leve.
• A prevalência do crescimento gengival foi mais elevada em pacientes que
utilizavam Ciclosporina A em relação aos pacientes que utilizavam Tacrolimo.
• Em pacientes que utilizavam Ciclosporina A houve correlação significativa da
gravidade da Hiperplasia Gengival Medicamentosa com a inflamação gengival e
a doença periodontal.
• Foram identificados como fatores de risco para o desenvolvimento de
Hiperplasia Gengival Medicamentosa a inflamação gengival e a expressão do
Antígeno Leucocitários Humano A 24.
• Foram identificados como fatores de proteção contra o desenvolvimento da
Hiperplasia Gengival Medicamentosa o aumento da idade e a utilização de
Tacrolimo como imunossupressor.
ANEXOS
33
7. ANEXOS ANEXO 1 Dados demográficos, farmacológicos, clínicos e condição periodontal de 83 pacientes, considerando-se somente os dentes anteriores, e comparando-se os pacientes com e sem Hiperplasia Gengival Medicamentosa.
Variáveis Sem HGM (n=46) Com HGM (n=37) p
Idade (anos) 32 ± 15,24 29,7 ± 13,4 0,51
Etnia Branca % (n) 74 (34) 68 (24) 0,35
Sexo masculino % (n) 48 (22) 62 (23) 0,14
Creatinina sérica (mg/dl) 1,54 ± 0,62 1,66 ± 0,82 0,63
Pacientes que utilizavam BCC* % (n) 50 (23) 70 (26) 0,05
Dose BCC* (mg/dia) 22,83 ± 26,8 30,81 ± 26,07 0,12
Tempo Utilização imunossupressor (meses) 46,35 ± 39,54 63,3 ± 57 0,31
Uso de CsA : Uso deTAC % (n) 46 (21) : 54 (25) 76 (28) : 24 (9) < 0,01
Índice placa 0,92 ± 0,09 0,89 ± 0,14 0,44
Índice cálculo 0,36 ± 0,25 0,37 ± 0,25 0,95
Índice gengival 0,90 ± 0,53 1,23 ± 0,51 < 0,01
Índice periodontal 0,04 ± 0,12 0,09 ± 0,19 0,02
BCC* = nifedipina; Variáveis quantitativas com valores expressos em média ± desvio padrão; p < 0,05 teste de Mann –Whitney;
Variáveis qualitativas expressas em porcentagens; p < 0,05 teste do Qui quadrado.
34
ANEXO 2 Comparação dos dados demográficos, farmacológicos, clínicos e condição periodontal de usuários de Ciclosporina A (n = 49), entre os grupos com e sem Hiperplasia Gengival Medicamentosa, considerando-se somente os dentes anteriores.
BCC* = nifedipina; Variáveis quantitativas com valores expressos em média ± desvio padrão; p < 0,05 teste de Mann –Whitney;
Variáveis qualitativas expressas em porcentagens; p < 0,05 teste do Qui quadrado; BCC = bloqueadores dos canais de cálcio.
Variáveis Sem HGM (n=21) Com HGM (n=28) p
Idade (anos) 42,1 ± 13,2 34,1 ± 12 0,05
Etnia Branca %(n) 71 (15) 71 (20) 0,62
Sexo masculino %(n) 38 (8) 71 (20) 0,02
Creatinina plasmática (mg/dl) 1,62 ± 0,66 1,68 ± 0,87 0,94
Pacientes que utilizavam BCC*% (n) 48 (10) 64 (18) 0,19
Dose de BCC*(mg/dia) 18,1 ± 22,94 25,71 ± 25,45 0,25
Dose CsA (mg/dia) 181,19 ± 59,14 190,9 ± 51 0,70
Concentração sangüínea basal de CsA (ng/ml ) 123,46 ± 102,36 141,64 ± 97,06 0,53
Tempo de utilização CsA (meses) 72,62 ± 43,03 75,82 ± 59,72 0,86
Índice placa 0,91 ± 0,11 0,86 ± 0,14 0,25
Índice cálculo 0,40 ± 0,22 0,40 ± 0,26 0,80
Índice gengival 1,0 ± 0,48 1,3 ± 0,48 0,06
Índice periodontal 0,04 ± 0,11 0,11 ± 0,21 0,10
35
ANEXO 3 Comparação dos dados demográficos, farmacológicos, clínicos e condição periodontal de usuários de Tacrolimo (n=34), entre os grupos com e sem Hiperplasia Gengival Medicamentosa, considerando-se somente os dentes anteriores.
BCC* = nifedipina; Variáveis quantitativas com valores expressos em média ± desvio padrão, p < 0,05 teste de Mann –Whitney
Variáveis qualitativas expressas em porcentagens; p < 0,05 teste do Qui quadrado
Variáveis Sem HGM (n=25) Com HGM (n=9) P
Idade (anos) 23,6 ± 11,3 16 ± 7,07 0,04
% Etnia Branca (n) 76 (19) 56 (5) 0,23
% Sexo masculino (n) 56 (14) 33 (3) 0,22
Creatinina plasmática (mg/dl) 1,48 ± 0,58 1,59 ± 0,7 0,70
Pacientes que utilizavam BCC* % (n) 52 (13) 89 (8) 0,06
Dose BCC* (mg/dia) 26,8 ± 29,54 46,67 ± 22,36 0,09
Dose TAC (mg/dia) 9,76 ± 6,14 5,56 ± 1,94 0,02
Concentração sangüínea de TAC (ng/ml) 7,21 ± 2,65 7,25 ± 2,94 0,88
Tempo utilização de TAC (meses) 24,28 ± 16,65 24,33 ± 17,83 0,98
Índice placa 0,92 ± 0,08 0,96 ± 0,06 0,16
Índice calculo 0,33 ± 0,27 0,27 ± 0,21 0,71
Índice gengival 0,81 ± 0,56 1,04 ± 0,58 0,21
Índice periodontal 0,03 ± 0,13 0,02 ± 0,05 0,78
36
ANEXO 4 Prevalência e índice de Hiperplasia Gengival (gravidade) da população avaliada e por tipo de imunossupressor, considerando-se os dentes anteriores
Variáveis Total de pacientes (n=83) CsA (n = 49) TAC (n = 34)
Pacientes com HGM %(n) 44,6 (37) 57 (28) 26,5 (9)*
ÍHG 0,8 ± 0,35 0,83 ± 0,35 0,69 ± 0,32
Variáveis qualitativas expressas em porcentagens; * prevalência de HGM, usuários CsA versus usuários TAC, p = 0,01, teste
do Qui Quadrado; IHG = índice de Hiperplasia Gengival; Variáveis quantitativas com valores expressos em média ± desvio
padrão, teste de Mann-Whitney.
37
ANEXO 5 Freqüência dos Antígenos Leucocitários Humanos A, B e DR expressos em 51 pacientes com e sem Hiperplasia Gengival Medicamentosa, considerando-se somente os dentes anteriores
HLA
Sem HGM (n = 48)
n %
Com HGM (n = 54)
n % p
A1 4 8 3 6 0,48
A2 10 20 12 23 0,45
A3 3 6 6 12 0,26
A11 2 4 1 2 0,49
A23 2 4 2 4 0,68
A24 3 6 8 15 0,14
A26 2 4 1 2 0,49
A28 - - 2 4 0,26
A29 - - 3 6 0,13
A30 5 10 3 6 0,34
A31 4 8 2 4 0,32
A33 3 6 2 4 0,48
A68 6 12 1 2 0,05
B7 1 2 4 8 0,19
B8 4 8 2 4 0,32
B15 4 8 1 2 0,17
B18 2 4 2 4 0,68
B35 4 8 3 6 0,48
B38 2 4 2 4 0,68
B40 2 4 1 2 0,49
B44 5 10 5 10 0,60
B50 2 4 2 4 0,68
B51 2 4 2 4 0,68
B52 1 2 3 6 0,32
B62 2 4 3 6 0,52
DR1 4 8 2 6 0,32
DR3 3 6 2 4 0,48
DR4 5 10 2 4 0,20
DR7 4 8 2 4 0,32
DR10 2 4 1 2 0,49 n = número de indivíduos que expressam o antígeno; % = freqüência do antígeno no grupo; p < 0,05 teste exato de Fisher.
38
ANEXO 6 Análise multivariada da população estudada. Logistic Regression
Case Processing Summary
Unweighted Cases(a) N Percent
Included in Analysis 83 100,0
Missing Cases 0 ,0Selected Cases
Total 83 100,0
Unselected Cases 0 ,0
Total 83 100,0
a If weight is in effect, see classification table for the total number of cases.
Categorical Variables Codings
Parameter coding Frequency
(1)
Não 34 ,000 bloq
Bloqueador de canais de Cálcio 49 1,000
Ciclosporina 49 ,000 med
Tacrolimos 34 1,000
0 45 1,000 sexo
1 38 ,000
Classification Table(a)
Predicted
IHG_B Observed
0 1
Percentage Correct
0 25 19 56,8IHG_B
1 9 30 76,9Step 1
Overall Percentage 66,3
0 35 9 79,5IHG_B
1 13 26 66,7Step 2
Overall Percentage 73,5
0 34 10 77,3IHG_B
1 10 29 74,4Step 3
Overall Percentage 75,9
a The cut value is ,500
Dependent Variable Encoding
Original Value Internal Value
0 0
1 1
39
Variables in the Equation
95,0% C.I.for EXP(B) B S.E. Wald df Sig. Exp(B)
Lower Upper
med(1) -1,478 ,487 9,219 1 ,002 ,228 ,088 ,592 Step 1(a)
Constant ,457 ,293 2,427 1 ,119 1,579
med(1) -2,737 ,730 14,053 1 ,000 ,065 ,015 ,271
idade -,067 ,024 7,630 1 ,006 ,936 ,892 ,981 Step 2(b)
Constant 3,034 1,010 9,022 1 ,003 20,772
med(1) -2,620 ,744 12,391 1 ,000 ,073 ,017 ,313
idade -,088 ,027 10,755 1 ,001 ,916 ,869 ,965
ig_d 1,659 ,649 6,531 1 ,011 5,256 1,472 18,767 Step 3(c)
Constant 1,707 1,104 2,390 1 ,122 5,511
a Variable(s) entered on step 1: med.
b Variable(s) entered on step 2: idade.
c Variable(s) entered on step 3: ig_d.
Classification Table(a)
Predicted
IHG_B Observed
0 1
Percentage Correct
0 36 8 81,8 IHG_B
1 8 31 79,5 Step 1
Overall Percentage 80,7
0 35 9 79,5 IHG_B
1 7 32 82,1 Step 2
Overall Percentage 80,7
0 36 8 81,8 IHG_B
1 11 28 71,8 Step 3
Overall Percentage 77,1
0 32 12 72,7 IHG_B
1 10 29 74,4 Step 4
Overall Percentage 73,5
a The cut value is ,500
Variables in the Equation
B S.E. Wald df Sig. Exp(B) 95,0% C.I.for EXP(B)
40
Lower Upper
sexo(1) 1,132 ,620 3,337 1 ,068 3,103 ,921 10,456
med(1) -2,481 ,852 8,478 1 ,004 ,084 ,016 ,444
bloq(1) 1,280 ,619 4,278 1 ,039 3,596 1,069 12,094
t.med ,012 ,008 2,483 1 ,115 1,012 ,997 1,027
idade -,110 ,032 11,766 1 ,001 ,896 ,841 ,954
ip_d -1,237 2,828 ,192 1 ,662 ,290 ,001 74,051
ig_d 2,122 ,729 8,462 1 ,004 8,348 1,998 34,874
Step 1(a)
Constant ,757 2,599 ,085 1 ,771 2,133
sexo(1) 1,157 ,620 3,486 1 ,062 3,179 ,944 10,708
med(1) -2,600 ,817 10,123 1 ,001 ,074 ,015 ,369
bloq(1) 1,276 ,621 4,229 1 ,040 3,583 1,062 12,095
t.med ,011 ,007 2,348 1 ,125 1,012 ,997 1,027
idade -,111 ,032 12,098 1 ,001 ,894 ,840 ,952
ig_d 2,124 ,726 8,555 1 ,003 8,366 2,015 34,728
Step 2(a)
Constant -,221 1,309 ,028 1 ,866 ,802
sexo(1) ,875 ,564 2,411 1 ,120 2,400 ,795 7,247
med(1) -2,864 ,805 12,641 1 ,000 ,057 ,012 ,277
bloq(1) 1,103 ,596 3,431 1 ,064 3,014 ,938 9,688
idade -,096 ,029 11,002 1 ,001 ,909 ,859 ,962
ig_d 2,025 ,707 8,212 1 ,004 7,573 1,896 30,248
Step 3(a)
Constant ,442 1,249 ,126 1 ,723 1,556
med(1) -2,709 ,767 12,474 1 ,000 ,067 ,015 ,299
bloq(1) 1,070 ,581 3,384 1 ,066 2,914 ,932 9,109
idade -,089 ,027 10,431 1 ,001 ,915 ,867 ,966
ig_d 1,945 ,690 7,953 1 ,005 6,990 1,810 27,006
Step 4(a)
Constant ,765 1,188 ,415 1 ,520 2,149
a Variable(s) entered on step 1: sexo, med, bloq, t.med, idade, ip_d, ig_d.
Frequencies
Statistics ind
Valid 83N
Missing 0
ind
Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent
,00 51 61,4 61,4 61,4 Valid
1,00 32 38,6 38,6 100,0
41
Total 83 100,0 100,0
Logistic Regression
Case Processing Summary
Unweighted Cases(a) N Percent
Included in Analysis 51 100,0
Missing Cases 0 ,0 Selected Cases
Total 51 100,0
Unselected Cases 0 ,0
Total 51 100,0
a If weight is in effect, see classification table for the total number of cases.
Dependent Variable Encoding
Original Value Internal Value
0 0
1 1
Categorical Variables Codings
Parameter coding Frequency
(1)
ausente 46 ,000 ind_b7
presente 5 1,000
Ciclosporina 30 ,000 med
Tacrolimos 21 1,000
Não 20 ,000 bloq
Bloqueador de canais de Cálcio 31 1,000
ausente 40 ,000 ind_a24
presente 11 1,000
ausente 48 ,000 ind_a29
presente 3 1,000
ausente 44 ,000 ind_a68
presente 7 1,000
0 26 ,000 sexo
1 25 1,000
Classification Table(a)
Predicted
IHG_B Observed
0 1
Percentage Correct
Step 1 IHG_B 0 15 9 62,5
42
1 9 18 66,7
Overall Percentage 64,7
0 16 8 66,7 IHG_B
1 5 22 81,5 Step 2
Overall Percentage 74,5
0 17 7 70,8 IHG_B
1 7 20 74,1 Step 3
Overall Percentage 72,5
a The cut value is ,500
Variables in the Equation
95,0% C.I.for EXP(B) B S.E. Wald df Sig. Exp(B)
Lower Upper
ig_d 2,021 ,763 7,013 1 ,008 7,543 1,691 33,648 Step 1(a)
Constant -2,373 ,992 5,718 1 ,017 ,093
ig_d 2,152 ,820 6,891 1 ,009 8,605 1,725 42,924
Ind_a68(1) -2,303 1,184 3,785 1 ,052 ,100 ,010 1,017 Step 2(b)
Constant -2,255 1,039 4,713 1 ,030 ,105
ig_d 2,544 ,900 7,995 1 ,005 12,725 2,182 74,191
Ind_a24(1) 1,707 ,908 3,533 1 ,060 5,515 ,930 32,716
Ind_a68(1) -2,310 1,200 3,706 1 ,054 ,099 ,009 1,043 Step 3(c)
Constant -3,107 1,216 6,530 1 ,011 ,045
a Variable(s) entered on step 1: ig_d.
b Variable(s) entered on step 2: ind_a68.
c Variable(s) entered on step 3: ind_a24.
Logistic Regression
Case Processing Summary
Unweighted Cases(a) N Percent
Included in Analysis 51 100,0
Missing Cases 0 ,0 Selected Cases
Total 51 100,0
Unselected Cases 0 ,0
Total 51 100,0
a If weight is in effect, see classification table for the total number of cases.
43
Dependent Variable Encoding
Original Value Internal Value
0 0
1 1
Categorical Variables Codings
Parameter coding Frequency
(1)
Ausente 46 ,000 ind_b7
Presente 5 1,000
Ciclosporina 30 ,000 med
Tacrolimos 21 1,000
Não 20 ,000 bloq
Bloqueador de canais de Cálcio 31 1,000
Ausente 40 ,000 ind_a24
Presente 11 1,000
Ausente 48 ,000 ind_a29
Presente 3 1,000
Ausente 44 ,000 ind_a68
Presente 7 1,000
0 26 ,000 Sexo
1 25 1,000
Classification Table(a)
Predicted
IHG_B Observed
0 1
Percentage Correct
0 20 4 83,3 IHG_B
1 3 24 88,9 Step 1
Overall Percentage 86,3
0 20 4 83,3 IHG_B
1 3 24 88,9 Step 2
Overall Percentage 86,3
44
0 20 4 83,3 IHG_B
1 3 24 88,9 Step 3
Overall Percentage 86,3
0 20 4 83,3 IHG_B
1 3 24 88,9 Step 4
Overall Percentage 86,3
0 20 4 83,3 IHG_B
1 2 25 92,6 Step 5
Overall Percentage 88,2
0 20 4 83,3 IHG_B
1 3 24 88,9 Step 6
Overall Percentage 86,3
0 19 5 79,2 IHG_B
1 4 23 85,2 Step 7
Overall Percentage 82,4
0 18 6 75,0 IHG_B
1 4 23 85,2 Step 8
Overall Percentage 80,4
a The cut value is ,500
Variables in the Equation
95,0% C.I.for EXP(B) B S.E. Wald df Sig. Exp(B)
Lower Upper
sexo(1) -,666 1,072 ,385 1 ,535 ,514 ,063 4,203
med(1) -2,847 1,802 2,497 1 ,114 ,058 ,002 1,983
bloq(1) 1,811 1,179 2,358 1 ,125 6,114 ,606 61,663
t.med ,030 ,015 3,969 1 ,046 1,031 1,000 1,062
idade -,178 ,069 6,622 1 ,010 ,837 ,731 ,958
ip_d -4,957 6,153 ,649 1 ,420 ,007 ,000 1215,827
ig_d 3,119 1,333 5,472 1 ,019 22,628 1,658 308,783
ind_a24(1) 2,912 1,396 4,352 1 ,037 18,396 1,193 283,735
ind_a29(1) 18,795 20161,505 ,000 1 ,999 145449087,596 ,000 .
ind_a68(1) -2,348 2,131 1,214 1 ,270 ,096 ,001 6,226
Step 1(a)
ind_b7(1) -,193 1,764 ,012 1 ,913 ,825 ,026 26,152
45
ind_b15 -4,240 2,218 3,654 1 ,056 ,014 ,000 1,113
ind_dr4 -1,857 1,486 1,563 1 ,211 ,156 ,008 2,871
Constant 5,099 5,284 ,931 1 ,335 163,832
sexo(1) -,671 1,070 ,393 1 ,531 ,511 ,063 4,162
med(1) -2,872 1,795 2,560 1 ,110 ,057 ,002 1,909
bloq(1) 1,820 1,180 2,379 1 ,123 6,169 ,611 62,285
t.med ,031 ,015 4,037 1 ,045 1,031 1,001 1,062
idade -,178 ,069 6,577 1 ,010 ,837 ,731 ,959
ip_d -4,799 5,992 ,642 1 ,423 ,008 ,000 1037,280
ig_d 3,088 1,296 5,672 1 ,017 21,923 1,727 278,237
ind_a24(1) 2,923 1,392 4,410 1 ,036 18,597 1,215 284,614
ind_a29(1) 18,837 20177,490 ,000 1 ,999 151639456,547 ,000 .
ind_a68(1) -2,323 2,106 1,216 1 ,270 ,098 ,002 6,080
ind_b15 -4,222 2,214 3,635 1 ,057 ,015 ,000 1,126
ind_dr4 -1,891 1,463 1,669 1 ,196 ,151 ,009 2,658
Step 2(a)
Constant 4,973 5,155 ,931 1 ,335 144,437
med(1) -2,827 1,774 2,541 1 ,111 ,059 ,002 1,914
bloq(1) 1,821 1,198 2,310 1 ,129 6,175 ,590 64,580
t.med ,028 ,015 3,560 1 ,059 1,029 ,999 1,059
idade -,164 ,064 6,581 1 ,010 ,849 ,749 ,962
ip_d -4,947 5,959 ,689 1 ,407 ,007 ,000 840,192
ig_d 3,079 1,270 5,878 1 ,015 21,729 1,804 261,767
ind_a24(1) 2,791 1,361 4,202 1 ,040 16,290 1,130 234,772
ind_a29(1) 18,871 20108,202 ,000 1 ,999 156824007,891 ,000 .
ind_a68(1) -2,762 2,051 1,813 1 ,178 ,063 ,001 3,519
ind_b15 -4,370 2,258 3,745 1 ,053 ,013 ,000 1,057
ind_dr4 -1,836 1,464 1,574 1 ,210 ,159 ,009 2,807
Step 3(a)
Constant 4,503 5,077 ,787 1 ,375 90,314
med(1) -2,837 1,765 2,583 1 ,108 ,059 ,002 1,864
bloq(1) 2,042 1,169 3,054 1 ,081 7,710 ,780 76,185
t.med ,028 ,015 3,623 1 ,057 1,029 ,999 1,059
idade -,163 ,063 6,615 1 ,010 ,849 ,750 ,962
ip_d -6,304 5,600 1,267 1 ,260 ,002 ,000 106,798
ig_d 3,133 1,284 5,952 1 ,015 22,936 1,851 284,137
ind_a24(1) 2,812 1,374 4,190 1 ,041 16,647 1,127 245,917
ind_a68(1) -3,052 2,072 2,170 1 ,141 ,047 ,001 2,743
ind_b15 -4,514 2,308 3,826 1 ,050 ,011 ,000 1,009
ind_dr4 -1,971 1,478 1,778 1 ,182 ,139 ,008 2,524
Step 4(a)
Constant 5,571 4,860 1,314 1 ,252 262,652
med(1) -3,578 1,760 4,134 1 ,042 ,028 ,001 ,879Step 5(a)
bloq(1) 1,853 1,119 2,742 1 ,098 6,378 ,712 57,165
46
t.med ,023 ,013 3,011 1 ,083 1,023 ,997 1,050
idade -,166 ,065 6,620 1 ,010 ,847 ,746 ,961
ig_d 3,157 1,315 5,763 1 ,016 23,489 1,785 309,071
ind_a24(1) 2,447 1,254 3,807 1 ,051 11,556 ,989 135,052
ind_a68(1) -2,902 1,952 2,210 1 ,137 ,055 ,001 2,520
ind_b15 -4,482 2,243 3,993 1 ,046 ,011 ,000 ,918
ind_dr4 -2,115 1,406 2,263 1 ,132 ,121 ,008 1,897
Constant ,806 2,273 ,126 1 ,723 2,240
med(1) -3,069 1,527 4,040 1 ,044 ,046 ,002 ,926
bloq(1) 1,342 ,950 1,995 1 ,158 3,826 ,594 24,629
t.med ,024 ,013 3,354 1 ,067 1,024 ,998 1,051
idade -,141 ,056 6,384 1 ,012 ,869 ,779 ,969
ig_d 2,871 1,198 5,745 1 ,017 17,651 1,688 184,620
ind_a24(1) 2,467 1,228 4,035 1 ,045 11,785 1,062 130,800
ind_a68(1) -2,235 1,682 1,765 1 ,184 ,107 ,004 2,893
ind_b15 -3,641 2,001 3,311 1 ,069 ,026 ,001 1,324
Step 6(a)
Constant ,015 2,123 ,000 1 ,994 1,015
med(1) -2,919 1,424 4,204 1 ,040 ,054 ,003 ,879
bloq(1) 1,135 ,891 1,624 1 ,203 3,111 ,543 17,828
t.med ,026 ,013 3,965 1 ,046 1,027 1,000 1,054
idade -,148 ,055 7,157 1 ,007 ,863 ,774 ,961
ig_d 2,764 1,166 5,618 1 ,018 15,869 1,614 156,067
ind_a24(1) 2,297 1,134 4,099 1 ,043 9,940 1,076 91,824
ind_b15 -3,431 1,895 3,277 1 ,070 ,032 ,001 1,328
Step 7(a)
Constant ,155 2,049 ,006 1 ,940 1,167
med(1) -2,708 1,322 4,198 1 ,040 ,067 ,005 ,889
t.med ,022 ,012 3,174 1 ,075 1,022 ,998 1,048
idade -,139 ,051 7,433 1 ,006 ,870 ,787 ,962
ig_d 2,690 1,131 5,654 1 ,017 14,732 1,604 135,286
ind_a24(1) 2,372 1,102 4,630 1 ,031 10,716 1,236 92,936
ind_b15 -3,410 1,844 3,420 1 ,064 ,033 ,001 1,226
Step 8(a)
Constant ,765 1,953 ,154 1 ,695 2,149
a Variable(s) entered on step 1: sexo, med, bloq, t.med, idade, ip_d, ig_d, ind_a24, ind_a29, ind_a68, ind_b7, ind_b15, ind_dr4.
47
ANEXO 7 A) Resultados do modelo final de Regressão logística das variáveis relacionadas à Hiperplasia Gengival Medicamentosa selecionadas nas análises da população como um todo e por tipo de imunossupressor, considerando-se somente os dentes anteriores.
β - Coeficiente beta da regressão logística; Odds Ratio – razão de chance; IC 95% - Intervalo de Confiança de 95%.
IC 95% Β P Odds ratio Lower Upper
Sexo masculino 1,21 0,05 3,36 0,994 11,326
Utilização TAC -2,30 0,004 0,10 0,021 0,475
Utilização BCC 1,69 0,01 5,42 1,530 19,164
Tempo utilização med 0,01 0,07 1,01 0,999 1,029
Aumento da idade -0,11 0,001 0,90 0,841 0,955
Índice gengival 2,03 0,004 7,61 1,914 30,259
48
B) Resultados do modelo final de Regressão logística das variáveis relacionadas à Hiperplasia Gengival Medicamentosa selecionadas nas análises da população como um todo, por tipo de imunossupressor e a expressão do HLA, considerando-se somente os dentes anteriores.
IC 95% Β p Odds ratio Lower Upper
Utilização de TAC -2,38 0,07 0,09 0,007 1,262
Utilização de BCC 1,43 0,11 4,16 0,735 23,593 Tempo de utilização med. 0,03 0,04 1,03 1,002 1,052 Aumento da idade -0,13 0,01 0,88 0,796 0,971 Índice gengival 2,49 0,02 12,11 1,411 103,941 HLA A24 2,26 0,04 9,62 1,133 81,610 HLA B15 -2,85 0,11 0,06 0,002 1,953 β - Coeficiente beta da regressão logística; Odds Ratio – razão de chance; IC 95% - Intervalo de Confiança de 95%. ANEXO 8 Análise Multivariada da população estudada, considerando somente os dentes anteriores
Logistic Regression: dentes anteriores (forward)
Case Processing Summary
Unweighted Cases(a) N Percent
Included in Analysis 83 100,0
Missing Cases 0 ,0 Selected Cases
Total 83 100,0
Unselected Cases 0 ,0
Total 83 100,0
a If weight is in effect, see classification table for the total number of cases.
49
Categorical Variables Codings
Parameter coding Frequency
(1)
Não 34 ,000 bloq
Bloqueador de canais de Cálcio 49 1,000
Ciclosporina 49 ,000 med
Tacrolimos 34 1,000
0 45 1,000 Sexo
1 38 ,000
Classification Table(a)
Predicted
IHG_B_A Observed
,0 1,0
Percentage Correct
,0 25 21 54,3 IHG_B_A
1,0 9 28 75,7 Step 1
Overall Percentage 63,9
,0 35 11 76,1 IHG_B_A
1,0 17 20 54,1 Step 2
Overall Percentage 66,3
,0 37 9 80,4 IHG_B_A
1,0 15 22 59,5 Step 3
Overall Percentage 71,1
,0 35 11 76,1 IHG_B_A
1,0 11 26 70,3 Step 4
Overall Percentage 73,5
a The cut value is ,500
Dependent Variable Encoding
Original Value Internal Value
,0 0
1,0 1
50
Variables in the Equation
95,0% C.I.for EXP(B) B S.E. Wald df Sig. Exp(B)
Lower Upper
med(1) -1,309 ,484 7,312 1 ,007 ,270 ,105 ,697 Step 1(a)
Constant ,288 ,289 ,993 1 ,319 1,333
med(1) -2,429 ,693 12,269 1 ,000 ,088 ,023 ,343
idade -,061 ,023 7,005 1 ,008 ,941 ,899 ,984 Step 2(b)
Constant 2,626 ,951 7,618 1 ,006 13,819
med(1) -2,290 ,704 10,575 1 ,001 ,101 ,025 ,403
idade -,080 ,026 9,756 1 ,002 ,923 ,878 ,971
ig_d 1,471 ,618 5,673 1 ,017 4,355 1,298 14,616 Step 3(c)
Constant 1,420 1,053 1,817 1 ,178 4,135
med(1) -2,454 ,748 10,765 1 ,001 ,086 ,020 ,372
bloq(1) 1,382 ,587 5,544 1 ,019 3,981 1,261 12,575
idade -,083 ,027 9,471 1 ,002 ,921 ,873 ,970
ig_d 1,841 ,668 7,597 1 ,006 6,301 1,702 23,327
Step 4(d)
Constant ,277 1,147 ,058 1 ,809 1,320
a Variable(s) entered on step 1: med.
b Variable(s) entered on step 2: idade.
c Variable(s) entered on step 3: ig_d.
d Variable(s) entered on step 4: bloq.
Logistic Regression: dentes anteriores (backward)
Classification Table(a)
Predicted
IHG_B_A Observed
,0 1,0
Percentage Correct
,0 38 8 82,6 IHG_B_A
1,0 9 28 75,7 Step 1
Overall Percentage 79,5
,0 39 7 84,8 IHG_B_A
1,0 9 28 75,7 Step 2
Overall Percentage 80,7
a The cut value is ,500
Variables in the Equation
95,0% C.I.for EXP(B) B S.E. Wald df Sig. Exp(B)
Lower Upper
sexo(1) 1,174 ,621 3,577 1 ,059 3,234 ,958 10,916
med(1) -2,115 ,824 6,583 1 ,010 ,121 ,024 ,607
bloq(1) 1,682 ,641 6,898 1 ,009 5,378 1,532 18,876
Step 1(a)
t.med ,014 ,008 3,503 1 ,061 1,015 ,999 1,030
51
idade -,108 ,032 11,220 1 ,001 ,898 ,843 ,956
ip_d -2,168 2,846 ,580 1 ,446 ,114 ,000 30,277
ig_d 2,032 ,710 8,188 1 ,004 7,632 1,897 30,705
Constant ,895 2,625 ,116 1 ,733 2,447
sexo(1) 1,211 ,621 3,806 1 ,051 3,356 ,994 11,326
med(1) -2,304 ,796 8,379 1 ,004 ,100 ,021 ,475
bloq(1) 1,689 ,645 6,860 1 ,009 5,415 1,530 19,164
t.med ,014 ,008 3,216 1 ,073 1,014 ,999 1,029
idade -,110 ,032 11,582 1 ,001 ,896 ,841 ,955
ig_d 2,030 ,704 8,306 1 ,004 7,611 1,914 30,259
Step 2(a)
Constant -,850 1,273 ,446 1 ,504 ,427
a Variable(s) entered on step 1: sexo, med, bloq, t.med, idade, ip_d, ig_d.
Logistic Regression: dentes anteriores (somente quem tem HLA), forward
Case Processing Summary
Unweighted Cases(a) N Percent
Included in Analysis 51 100,0
Missing Cases 0 ,0 Selected Cases
Total 51 100,0
Unselected Cases 0 ,0
Total 51 100,0
a If weight is in effect, see classification table for the total number of cases.
Dependent Variable Encoding
Original Value Internal Value
,0 0
1,0 1
Categorical Variables Codings
Parameter coding Frequency
(1)
Ausente 46 ,000 ind_b7
Presente 5 1,000
Ciclosporina 30 ,000 med
Tacrolimos 21 1,000
Não 20 ,000 bloq
Bloqueador de canais de Cálcio 31 1,000
52
Ausente 40 ,000 ind_a24
Presente 11 1,000
Ausente 48 ,000 ind_a29
Presente 3 1,000
Ausente 44 ,000 ind_a68
Presente 7 1,000
0 26 ,000 sexo
1 25 1,000
Classification Table(a)
Predicted
IHG_B_A Observed
,0 1,0
Percentage Correct
,0 18 7 72,0 IHG_B_A
1,0 11 15 57,7 Step 1
Overall Percentage 64,7
,0 16 9 64,0 IHG_B_A
1,0 9 17 65,4 Step 2
Overall Percentage 64,7
,0 17 8 68,0 IHG_B_A
1,0 7 19 73,1 Step 3
Overall Percentage 70,6
a The cut value is ,500
Variables in the Equation
95,0% C.I.for EXP(B) B S.E. Wald df Sig. Exp(B)
Lower Upper
ig_d 1,876 ,739 6,445 1 ,011 6,525 1,534 27,766 Step 1(a)
Constant -2,286 ,972 5,536 1 ,019 ,102
ig_d 2,275 ,826 7,578 1 ,006 9,728 1,925 49,145
ind_a24(1) 1,747 ,851 4,209 1 ,040 5,736 1,081 30,429 Step 2(b)
Constant -3,171 1,163 7,437 1 ,006 ,042
Step 3(c) ig_d 2,381 ,869 7,516 1 ,006 10,817 1,972 59,350
53
ind_a24(1) 1,793 ,899 3,977 1 ,046 6,005 1,031 34,970
ind_a68(1) -2,169 1,196 3,291 1 ,070 ,114 ,011 1,190
Constant -3,048 1,196 6,493 1 ,011 ,047
a Variable(s) entered on step 1: ig_d.
b Variable(s) entered on step 2: ind_a24.
c Variable(s) entered on step 3: ind_a68.
Logistic Regression: dentes anteriores (somente quem tem HLA)- backward
Classification Table(a)
Predicted
IHG_B_A Observed
,0 1,0
Percentage Correct
,0 21 4 84,0 IHG_B_A
1,0 3 23 88,5 Step 1
Overall Percentage 86,3
,0 21 4 84,0 IHG_B_A
1,0 3 23 88,5 Step 2
Overall Percentage 86,3
,0 20 5 80,0 IHG_B_A
1,0 3 23 88,5 Step 3
Overall Percentage 84,3
,0 21 4 84,0 IHG_B_A
1,0 3 23 88,5 Step 4
Overall Percentage 86,3
,0 21 4 84,0 IHG_B_A
1,0 4 22 84,6 Step 5
Overall Percentage 84,3
,0 21 4 84,0 IHG_B_A
1,0 3 23 88,5 Step 6
Overall Percentage 86,3
,0 20 5 80,0 IHG_B_A
1,0 4 22 84,6 Step 7
Overall Percentage 82,4
54
a The cut value is ,500
Variables in the Equation
95,0% C.I.for EXP(B) B S.E. Wald df Sig. Exp(B)
Lower Upper
sexo(1) -1,187 1,037 1,313 1 ,252 ,305 ,040 2,326
med(1) -2,377 1,646 2,086 1 ,149 ,093 ,004 2,337
bloq(1) 2,082 1,155 3,246 1 ,072 8,018 ,833 77,201
t.med ,033 ,015 4,806 1 ,028 1,033 1,003 1,064
idade -,167 ,065 6,552 1 ,010 ,846 ,745 ,962
ip_d -4,374 5,793 ,570 1 ,450 ,013 ,000 1074,936
ig_d 2,763 1,243 4,945 1 ,026 15,854 1,388 181,122
ind_a24(1) 3,011 1,377 4,780 1 ,029 20,308 1,366 301,949
ind_a29(1) 19,056 20347,155 ,000 1 ,999 188713000,924 ,000 .
ind_a68(1) -1,705 1,868 ,833 1 ,361 ,182 ,005 7,074
ind_b7(1) ,297 1,839 ,026 1 ,872 1,346 ,037 49,453
ind_b15 -3,464 2,026 2,925 1 ,087 ,031 ,001 1,658
ind_dr4 -1,736 1,480 1,376 1 ,241 ,176 ,010 3,204
Step 1(a)
Constant 4,165 5,017 ,689 1 ,406 64,366
sexo(1) -1,183 1,036 1,304 1 ,254 ,306 ,040 2,334
med(1) -2,343 1,625 2,078 1 ,149 ,096 ,004 2,322
bloq(1) 2,070 1,150 3,240 1 ,072 7,922 ,832 75,443
t.med ,033 ,015 4,835 1 ,028 1,033 1,004 1,064
idade -,167 ,065 6,615 1 ,010 ,846 ,745 ,961
ip_d -4,596 5,611 ,671 1 ,413 ,010 ,000 602,857
ig_d 2,804 1,223 5,258 1 ,022 16,506 1,503 181,324
ind_a24(1) 2,998 1,376 4,745 1 ,029 20,051 1,350 297,704
ind_a29(1) 19,002 20356,453 ,000 1 ,999 178870911,527 ,000 .
ind_a68(1) -1,737 1,867 ,865 1 ,352 ,176 ,005 6,842
ind_b15 -3,486 2,017 2,986 1 ,084 ,031 ,001 1,597
ind_dr4 -1,679 1,422 1,394 1 ,238 ,187 ,011 3,029
Step 2(a)
Constant 4,340 4,893 ,787 1 ,375 76,710
sexo(1) -1,209 1,037 1,357 1 ,244 ,299 ,039 2,281
med(1) -2,356 1,634 2,079 1 ,149 ,095 ,004 2,331
Step 3(a)
bloq(1) 2,302 1,131 4,144 1 ,042 9,995 1,089 91,690
55
t.med ,033 ,015 5,011 1 ,025 1,033 1,004 1,064
idade -,166 ,064 6,682 1 ,010 ,847 ,746 ,961
ip_d -5,871 5,309 1,223 1 ,269 ,003 ,000 93,137
ig_d 2,854 1,234 5,346 1 ,021 17,350 1,544 194,895
ind_a24(1) 3,026 1,389 4,750 1 ,029 20,623 1,356 313,534
ind_a68(1) -1,980 1,923 1,059 1 ,303 ,138 ,003 5,990
ind_b15 -3,645 2,058 3,135 1 ,077 ,026 ,000 1,477
ind_dr4 -1,811 1,442 1,577 1 ,209 ,164 ,010 2,761
Constant 5,341 4,699 1,292 1 ,256 208,683
sexo(1) -1,542 ,970 2,528 1 ,112 ,214 ,032 1,432
med(1) -2,384 1,583 2,269 1 ,132 ,092 ,004 2,050
bloq(1) 2,166 1,076 4,052 1 ,044 8,725 1,059 71,901
t.med ,037 ,015 6,053 1 ,014 1,037 1,008 1,068
idade -,182 ,065 7,777 1 ,005 ,834 ,734 ,947
ip_d -5,823 5,288 1,212 1 ,271 ,003 ,000 93,825
ig_d 2,816 1,233 5,221 1 ,022 16,716 1,493 187,190
ind_a24(1) 3,032 1,357 4,991 1 ,025 20,741 1,451 296,550
ind_b15 -3,483 1,912 3,320 1 ,068 ,031 ,001 1,302
ind_dr4 -1,594 1,414 1,270 1 ,260 ,203 ,013 3,247
Step 4(a)
Constant 5,667 4,668 1,474 1 ,225 289,292
sexo(1) -1,553 ,989 2,464 1 ,116 ,212 ,030 1,471
med(1) -3,051 1,532 3,968 1 ,046 ,047 ,002 ,952
bloq(1) 2,035 1,046 3,780 1 ,052 7,649 ,984 59,482
t.med ,032 ,014 5,146 1 ,023 1,032 1,004 1,061
idade -,181 ,066 7,412 1 ,006 ,834 ,732 ,951
ig_d 2,707 1,214 4,971 1 ,026 14,991 1,387 162,003
ind_a24(1) 2,610 1,205 4,692 1 ,030 13,596 1,282 144,197
ind_b15 -3,289 1,883 3,052 1 ,081 ,037 ,001 1,494
ind_dr4 -1,760 1,336 1,737 1 ,188 ,172 ,013 2,358
Step 5(a)
Constant 1,321 2,410 ,301 1 ,584 3,749
sexo(1) -1,303 ,933 1,949 1 ,163 ,272 ,044 1,692
med(1) -2,693 1,398 3,708 1 ,054 ,068 ,004 1,049
bloq(1) 1,657 ,934 3,149 1 ,076 5,245 ,841 32,711
t.med ,032 ,014 5,342 1 ,021 1,032 1,005 1,060
idade -,155 ,058 7,210 1 ,007 ,856 ,764 ,959
ig_d 2,607 1,150 5,141 1 ,023 13,555 1,424 129,036
ind_a24(1) 2,638 1,204 4,804 1 ,028 13,990 1,322 148,075
ind_b15 -2,709 1,758 2,374 1 ,123 ,067 ,002 2,090
Step 6(a)
Constant ,319 2,207 ,021 1 ,885 1,375
med(1) -2,379 1,332 3,188 1 ,074 ,093 ,007 1,262
bloq(1) 1,427 ,885 2,599 1 ,107 4,164 ,735 23,593
t.med ,026 ,012 4,379 1 ,036 1,026 1,002 1,052
idade -,128 ,051 6,441 1 ,011 ,880 ,796 ,971
ig_d 2,494 1,097 5,171 1 ,023 12,111 1,411 103,941
Step 7(a)
ind_a24(1) 2,263 1,091 4,304 1 ,038 9,616 1,133 81,610
56
ind_b15 -2,846 1,793 2,518 1 ,113 ,058 ,002 1,953
Constant -,631 2,006 ,099 1 ,753 ,532
A Variable(s) entered on step 1: sexo, med, bloq, t.med, idade, ip_d, ig_d, ind_a24, ind_a29, ind_a68, ind_b7, ind_b15, ind_dr4.
REFERÊNCIAS
BIBLIOGRÁFICAS
57
7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
AIMETTI M, ROMANO F, DEBERNARDI C. Effectiveness of periodontal therapy on the severity of ciclosporin A-induced gingival overgrowth. J. Clin. Periodontol., 32: 846-50, 2005. AL-NOWAISER A, LUCAS VS, WILSON M, ROBERTS GJ, TROMPETER RS. Oral health and caries related microflora in children during the first three months following renal transplantation. Int. J. Paediatr. Dent., 14: 118-26, 2004. ATILLA G & KÜTÜKÇÜLER N. Crevicular fluid interleukin-1β, tumor necrosis factor-α and interleukin-6 levels in renal transplant patients receiving Cyclosporine A. J. Periodontol., 69: 784-90, 1998. BARCLAY S, THOMASON JM, IDLE JR, SEYMOUR RA. The incidence and severity of nifedipine-induced gingival overgrowth. J. Clin. Periodontol., 19: 311-14,1992 BARTOLD PM. Regulation of human gingival fibroblast growth and synthetic activity by cyclosporin-A in vitro. J. Periodontol. Res., 24:314-21,1989. BOLCATO-BELLEMIN A-L, ELKAIM R, TENENBAUM H. Expression of RNAs encoding for α and β integrin subunits in periodontitis and in cyclosporin A gingival overgrowth. J. Clin. Periodontol., 30: 937-47, 2003. BUDUNELI N, SAĞOL Ö, ATILLA G, DUMAN S, HOLMSTRUP P. Immunohistochemical analysis of epidermal growth factor receptor in cyclosporin A-induced gingival overgrowth. Acta Odont. Scand., 59: 367-71, 2001. BULLON P, MACHUCA G, MARTINEZ-SAHUQUILLO A, RIOS JV, ROJAS J, LACALLE JR. Clinical assessment of gingival hyperplasia in patients treated with nifedipine. J. Clin. Periodontol., 21: 256-59, 1994. BULUT S, ALAADDINOGLU EE, BILEZIKÇI B, DEMIRHAN B, MORAY G. Immunohistochemical analysis of lymphocyte subpopulations in cyclosporin A-induced gingival overgrowth. J. Periodontol., 73: 892-99, 2002. BUSQUE S, DEMERS P, SAINT-LOUIS G, BOILY JG, TOUSIGNANT J, LEMIEUX F et al. Conversion from Neoral (cyclosporine) to tacrolimus of kidney transplant recipients for gingival hyperplasia or hypertrichosis. Transp. Prooc., 30: 1247-48, 1998. BUSTOS DA, GRENÓN MS, BENITEZ M, BOCCARDO G, PAVAN JV, GELDELMAN H. Human papillomavirus infection in cyclosporin-induced gingival overgrowth in renal allograft recipients. J Periodontol. 72:741-4, 2001. CACALANO NA, CHEN B-X, CLEVELAND WL, ERLANGER BF. Evidence for a functional receptor for cyclosporin A on the surface of lymphocytes. Proc. Natl. Acad. Sci., 89: 4353-57, 1992.
58
CEBECI I, KANTARCI A, GÜREL N, ADIN S, TUNCER Ö, ÇARIN M et al. Analysis of peripheral blood leukocytes in patients with cyclosporin-A induced gingival overgrowth. J. Periodontol., 69:1435-39,1998. CEBECI I, KANTARCI A, FIRATLI E, AYGÜN S, TANYERI H, AYDIN AE et al. Evaluation of the frequency of HLA determinants in patients with gingival overgrowth induced by cyclosporin-A. J. Clin. Periodontol., 23: 737-42,1996 (a). CEBECI I, KANTARCI A, FIRATLI E, ÇARIN M, TUNCER Ö. The effect of verapamil on the prevalence and severity of cyclosporine-induced gingival overgrowth in renal allograft recipients. J. Periodontol., 67: 1201-05, 1996 (b) COCKEY GH, BOUGHMAN JA, HARRIS EL, HASSELL TM. Genetic control of variation in human gingival fibroblast proliferation rate. Vitro Cel. & Develop. Biol. Anim., 25: 255-8, 1989. DALEY TD & WYSOCKI GP. Cyclosporine therapy, its significance to the periodontist. J. Periodontol., 55: 708-12,1984. DALEY TD, WYSOCKI GP, DAY C. Clinical and pharmacologic correlations in cyclosporine-induced gingival hyperplasia. Oral Surg., Oral Med., Oral Pathol., 62: 417-21, 1986. DAS SJ & OLSEN I. Keratinocyte growth factor is upregulated by the hyperplasia-inducing drug nifedipine. Cytokine, 12: 1566-69, 2000. DAVID-NETO E, LEMOS FBC, FURUSAWA EA, SCHWARTZMAN BS, CAVALCANTE JS, YAGYU EM et al. Impact of cyclosporin A pharmacokinetics on the presence of side effects in pediatric renal transplantation. J. Am. Soc. Nephol., 11, 343-49, 2000. DE CAMARGO PM. Cyclosporin-and-nifedipine-induced gingival enlargement: an overview. J. West Soc. Periodont., 37: 57-64,1989 ELLIS JS, SEYMOUR RA, STEELE J, ROBERTSON P, BUTLER TJ, THOMASON JM. Prevalence of gingival overgrowth induced by calcium channel blockers: a community based study. J. Periodontol., 70: 63 - 67, 1999. ELLIS JS, SEYMOUR RA, TAYLOR JJ, THOMASON JM. Prevalence of gingival overgrowth in transplant patients immunossuppressed with tacrolimus. J. Clin. Periodontol., 31: 126-31, 2004 FEEHALLY J, WALLS J, MISTRY N, HORSBURGH T, TAYLOR J, VEITCH PS et al. Does nifedipine ameliorate cyclosporin-A nephotoxity? Brit. Med. J., 29: 310,1987 FIGUEIREDO CRLV, NHONCANSE RE, PINTO-JR DS & SOUZA SOM. Estudo das fibras oxatalânicas em hiperplasias gengivais induzidas por drogas. Rev. Pós Grad. FOUSP, 1: 24-27, 1994.
59
GAGLIANO N, MOSCHENI C, DELLAVIA C, TORRI C, STABELLINI G, FERRARIO VF et al. Effect of cyclosporin A on human gingival fibroblast collagen turnover in relation to the development of gingival overgrowth: an in vitro study. Biom. and Pharmac., 58: 231-38, 2004. GAGLIANO M, MOSCHENI C, DELLAVIA C, STABELLINI G, FERRARIO VF, GIOIA M. Immunosuppression and gingival overgrowth: gene and protein expression profiles of collagen turnover in FK 506-treated human gingival fibroblasts. J. Clin. Periodontol., 32: 167-73, 2005. GNOATTO N, LOTUFO RFM, TOFFOLETTO O, MARQUEZINI MV. Gene expression of extracellular matrix proteoglycans in human cyclosporin-induced gingival overgrowth. J. Periodontol., 74: 1747-53, 2003 HASSELL TM, BUCHANAN J, CUCHENS M, DOUGLAS R. Fluorescence activated vital cell sorting of human fibroblast subpopulations that bind cyclosporin A. J. Dent. Res., 67:273,1988. HASSELL T, O’DONNELL J, PEARLMAN J, TESINI D, MURPHY T, BEST H. Phenytoin induced gingival overgrowth in institutionalized epileptics. J. Clin. Periodontol., 11: 242-53,1984. HASSELL T, O'DONNELL J, PEARLMAN J, TESINI D, BEST H, MURPHY T. Salivary phenytoin levels in institutionalized epileptics. J. Chronic Dis., 36: 899-906, 1983. HASSELL T, THOMPSON S, BURKS J. Functional phenotype of fibroblasts from normal and dihydropyridine-elarged human gingival. J. Dent. Res., 70: 470-74, 1991. HEFTI A, ESHENAUR A, HASSELL TM, STONE C. Gingival overgrowth in cyclosporine A treated multiple sclerosis patients. J. Periodontol., 65: 744-49, 1994 HERNANDEZ G, ARRIBA L, LUCAS M, ANDRES A. Reduction of severe gingival overgrowth in a kidney transplant patient by replacing cyclosporin A with tacrolimus. J. Periodont., 71, 1630-36, 2000 HESS AD & COLOMBANI PM. Mechanism of action of cyclosporin: a unifying hypothesis. Adv. Exp. Med. Biol., 213: 309-30, 1987 HOSEY MT, DAVISON SM, GORDON G, SHAW L, KELLY DA. Cytomegalovirus and cyclosporin-induced gingival overgrowth in children with liver grafts. Int. J. Paediatr. Dent., 12: 236-43, 2002. HOSNER DW & LEMESHOW S. Applied Logistic Regression. New York: John Wiley and Sons; 1989. HUANG WT, LU HK, CHOU HH, KUO MYP. Immunohistochemical analysis of Th1 / Th2 cytokine profiles and androgen receptor expression in the pathogenesis of nifedipine-induced gingival overgrowth. J. Periodontol. Res., 38: 422-27, 2003.
60
IACOPINO AM, DOXEY D, CUTLER CW, NARES S, STOEVER K, FOJT J et al. Phenytoin and cyclosporine A specifically regulate macrophage phenotype and expression of platelet-derived growth factor and interleukin-1 in vitro and in vivo: possible molecular mechanism of drug-induced gingival hyperplasia. J. Periodontol., 68: 73-83, 1997. ISHIDA H, KONDOH T, KATAOKA M, NISHIKAWA S, NAKAGAWA T, MORISAKI I et al. Factors influencing nifedipine-induced gingival overgrowth in rats. J. Periodontol., 66: 345-50, 1995. JACOBSON P, UBERTI J, DAVIS W, RATANATHARATHORN V. Tacrolimus: a new agent for the prevention of graft-versus-host disease in hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transp., 22: 217-25, 1998. JAMES JA, IRWIN CR, LINDEN GJ. Gingival fibroblast response to cyclosporin A and transforming growth factor β1. J. Periodont. Res., 33:40-8,1998. JAMES JA, JAMAL S, HULL PS, MACFARLANE TV, CAMPBELL BA, JOHNSON RW et al. Tacrolimus is not associated with gingival overgrowth in renal transplant patients. J. Clin. Periodont., 28, 848-52, 2001. JAMES, JA; BOOMER S, MAXWELL AP, HULL PS, SHORT CD, CAMPBELL BA et al. Reduction in gingival overgrowth associated with conversion from cyclosporin A to tacrolimus. J. Clin. Periodont., 27, 144-48, 2000. KANTARCI A, CEBECI I, TUNCER Ö, ÇARIN M, FIRATLI E. Clinical effects of periodontal therapy on the severity of cyclosporin A-induced gingival hyperplasia. J. Periodontol., 70: 587-93, 1999. KARPINIA KA, MATT M, FENNELL RS III, HEFTI AF. Factors affecting cyclosporine-induced gingival overgrowth in pediatric renal transplant recipients. Ped. Dent., 18: 450-55, 1996. KATAOKA M, SETO H, WADA C, KIDO J, NAGATA T. Decreased expression of α2 integrin in fibroblasts isolated from cyclosporin A-induced gingival overgrowth in rats. J. Periodontol. Res., 38: 533-37, 2003. KAUR J, SINGH P, LEVINE D. Citomegalovirus-induced gingival hyperplasia. Clin. Infect. Dis., 37: e44-6, 2003. KILPATRICK NM, WEINTRAUB RG, LUCAS JO, SHIPP A, BYRT T, WILKINSON JL. Gingival overgrowth in pediatric heart and heart-lung transplant recipients. J. Heart Lung Transp., 16: 1231-37, 1997. KING GN, FULLINFAW R, HIGGINS TJ, WALKER RG, FRANCIS DM, WIESENFELD D. Gingival hyperplasia in renal allograft recipients receiving cyclosporine-A and calcium antagonists. J. Clin. Periodontol., 20: 286-93, 1993.
61
KING GN, HEALY CM, GLOVER MT, KWAN JT, WILLIAMS DM, LEIGH IM et al. Prevalence and risk factors associated with leukoplakia, hairy leukoplakia, erythematous candidiasis and gingival hyperplasia in renal transplant recipients. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol., 78: 718-26,1994 KHOORI AH, EINOLLAHI B, ANSARI G, MOOZEH MB. The effect of cyclosporine with and without nifedipine on gingival overgrowth in renal transplant patients. J. Can. Dent. Assoc., 69: 236-41, 2003 KOHNLE M, LÜTKES P, ZIMMERMANN U, PHILIPP Th, HEEMANN U. Conversion from cyclosporine to tacrolimus in renal transplant recipients with gum hyperplasia. Transp. Prooc., 31, suppl. 7A, 44S-45S, 1999 LEUNG WK, YAU JY, JIN LJ, CHAN AW, CHU FC, TSANG CS et al. Subgingival microbiota of renal transplant recipients. Oral Biol. Immunol., 18: 37–44, 2003 LINDEN GJ, HAWORTH SE, MAXWELL AP, POULTON KV, DYER PA, MIDDLETON D et al. The influence of Transforming Growth Factor β 1 gene polymorphisms on the severity of gingival overgrowth associated with concomitant use of cyclosporin-A and a calcium channel blockers. J. Periodontol., 72: 808-14, 2001 LÖE H. The gingival index, the plaque index and the retention index system. J. Periodontol., 38:610-16,1967 MACIEWICS RA & ETHERINGTOM DJ. A comparison of four cathepsins (B, L, N, and S) with collagenolytic activity from rabbit spleen. Biochem. J., 256: 433-40, 1988 MARGIOTTA V, PIZZO I, PIZZO G, BARBARO A. Cyclosporin and nifedipine- induced gingival overgrowth in renal transplant patients: correlations with periodontal and pharmacological parameters, and HLA antigens. J. Oral Pathol. Med., 25: 128-34,1996 MARGREITER R, POHANKA E, SPARACINO V, SPERSCHNEIDER H, KUNZENDORF U, HUBER W et al. Open prospective multicenter study of conversion to tacrolimus therapy in renal transplant patients experiencing ciclosporin-related side-effects. Transpl. Int., 18: 816-23, 2005. MARTINS RCL, WERNECK CC, ROCHA LAG, FERES-FILHO EJ, SILVA LC. Molecular size distribution analysis of human gingival glycosaminoglycans in cyclosporin- and nifedipine-induced overgrowths. J. Periodontol. Res., 38: 182–89, 2003 MATAS AJ, HERTEL BF, ROSAI J, SIMMOMS RL, NAJARIAN JS. Post-transplant malignant lymphoma: distinctive morphologic features related to its pathogenesis. Am. J. Med., 61: 716-20, 1976 McGAW T, LAM S, COATES J. Cyclosporin-induced gingival overgrowth: correlation with dental plaque scores, gingivitis scores and cyclosporin levels in serum and saliva. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol., 64:293-97,1987
62
McKAIG SJ, KELLY D, SHAW L. Investigation of the effect of FK 506 (tacrolimus) and cyclosporin on gingival overgrowth following paediatric liver transplantation. Int. J. Paediat. Dent., 12, 398-403, 2002 MIHATSCH MJ, KYO M, MOROZUMI K, YAMAGUCHI Y, NICKELEIT V, RYFFEL B. The side-effects of cyclosporine A and tacrolimus (review). Clin. Nephol., 49: 356-63, 1998 MIRANDA J, BRUNET L, ROSET P, BERINI L, FARRÉ M, MENDIETA C. Prevalence and risk of gingival overgrowth in patients treated with diltiazem or verapamil. J. Clin. Periodontol., 32: 294-98, 2005 MOHAMED MA, BURT AD, ROBERTSON H, KIRBY JA, TALBOT D. TGF-beta expression in protocol transplant liver biopsies: a comparative study between cyclosporine-A (CyA) and tacrolimus (FK 506) immunosuppression. Transp. Proc., 33: 1378-80, 2001 MOHAMED MA, ROBERTSON H, BOOTH TA, BALUPURI S, KIRBY JA, TALBOT D. TGF-beta expression in renal transplant biopsies: a comparative study between cyclosporine-A and tacrolimus. Transplantation, 69: 1002-5, 2000 MONTEBUGNOLI L, BERNARDI F, MAGELLI C. Cyclosporin-A-induced gingival overgrowth in heart transplant patients: a cross-sectional study. J. Clin. Periodontol., 23: 868-72, 1996 MONTEBUGNOLI L, SERVIDIO D, BERNARDI F. The role of time in reducing gingival overgrowth in heart-transplanted patients following cyclosporin therapy. J. Clin. Periodontol., 27: 611-14, 2000 MORTON RS & DONGARI-BAGTZOGLOU AI. Regulation of gingival fibroblast interleukin-6 secretion by Cyclosporine A. J. Periodontol., 70: 1464-71, 1999 MYRILLAS TT, LINDEN GJ, MARLEY JJ, IRWIN CR. Cyclosporin A regulates interleukin-1β and interleukin-6 expression in gingival: implications for gingival overgrowth. . J. Periodontol., 70: 294-300, 1999 NASSAR CA, NASSAR PO, ABI RACHED RSG, HOLZHAUSEN M, MARCANTONIO-JR E, SPOLIDORIO LC. Effect of cyclosporin A on alveolar bone homeostasis in a rat periodontitis model. J. Periodont. Res., 39: 143-48, 2004 NIIMI A, TOHNAI I, KANEDA T, TAKEUCHI M, NAGURA H. Immunohistochemical analysis of effects of cyclosporin A on gingival epithelium. J. Oral Pathol. Med., 19: 397-403,1990 NISHIKAWA S, TADA H, HAMASAKI A, KASAHARA S, KIDO J, NAGATA T, et al. Nifedipine- induced gingival hyperplasia: a clinical and in vitro study. J. Periodontol., 62: 30-5, 1991
63
ODA D, PERSSON GR, HAIGH WG, SABATH DE, PENN I, AZIZ S. Oral presentation of posttransplantation lynphproliferative disorders. An unusual manifestation. Transplantation, 61: 435-40,1996 OETTINGER-BARAK O, BARAK S, MACHTEI EE, ARDEKIAN L, BARUCH Y, PELED M. Periodontal changes in liver cirrhosis and post-transplantation patients. I: clinical findings. J. Periodontol., 72:1236-40, 2001 PERNU HE & KNUUTTILA MLE. Macrophages and lymphocyte subpopulations in nifedipine and cyclosporin A-associated human gingival overgrowth. J. Periodontol., 72: 160-66, 2001 PERNU HE, KNUUTTILA MLE, HUTTUNEN KRH, TIILIKAINEN ASK. Drug-induced gingival overgrowth and ll major histocompatibility antigens. Transplantation, 57: 1811-13, 1994 PERNU HE, PERNU LHM, HUTTUNEN KRH, NIEMINEN PA, KNNUTTILA MLE. Gingival overgrowth among renal transplant recipients related to immunosuppressive medication and possible local background factors. J. Periodontol., 63: 548-53,1992 PERNU HE, PERNU LHM, KNUUTTILA MLE, HUTTUNEN KRH. Gingival overgrowth among renal transplant recipients and ureic patients. Nephol. Dial. Transplant., 8: 1254-8,1993 PLEMONS JM, DILL RE, RESS TD, DYER BJ, NG MC, IACOPINO AM. PDGF - B producing cells and PDGF- B gene expression in normal gingival and cyclosporin-A induced gingival overgrowth. J. Periodontol., 67:264-70,1996 RATEITSCHAK-PLÜSS EM, HEFTI A, LÖRTSCHER R, THIEL G. Initial observation that cyclosporin-A induces gingival enlargement in man. J. Clin. Periodontol., 10: 237-46, 1983 ROLLAND SL, SEYMOUR RA, WILKINS BS, PARRY G, THOMASON JM. Post-transplant lymphoproliferative disorders presenting as gingival overgrowth in patients immunosuppressed with ciclosporin. A report of two cases. J. Clin. Periodontol., 31: 581–585, 2004 ROMITO GA, LOTUFO RF, SARAIVA L, PUSTIGLIONI AN, PUSTIGLIONI FE, STOLF NA. Superinfecting microorganisms in patients under treatment with cyclosporin-A and its correlation to gingival overgrowth. Pesq. Odontol. Bras., 17:35-40, 2003 ROMITO GA, PUSTIGLIONI FE, SARAIVA L, PUSTIGLIONI AN, LOTUFO RFM, STOLF NAG. Relationship of subgingival and salivary microbiota to gingival overgrowth in heart transplant patients following Cyclosporin A therapy. J. Periodontol., 75: 918-24, 2004
64
SAITO K, MORI S, IWAKURA M, SAKAMOTO S. Immunohistochemical localization of transforming growth factor β, basic fibroblast growth factor and heparan sulphate glycosaminoglycan in gingival hyperplasia induced by nifedipine and phenytoin. J. Periodont. Res., 31: 545-55, 1996 SAITO K, MORI S, TANDA N, SAKAMOTO S. Immunolocalization of c-Myc and bcl-2 proto-oncogene products in gingival hyperplasia induced by nifedipine and phenytoin. J. Periodontol., 71: 44-49, 2000 SCHULLER PD, FREEDMAN HL, LEWIS DW. Periodontal status of renal transplant patients receiving immunosuppressive therapy. J. Periodont., 44: 167-70, 1973 SEYMOUR RA, ELLIS JS, THOMASON JM. Risk factors for drug-induced gingival overgrowth. J. Clin. Periodontol., 27: 217-23, 2000 SEYMOUR RA & JACOBS DJ. Cyclosporin and the gingival tissues. J. Clin. Periodontol., 19, 1-11, 1992 SEYMOUR RA & SMITH DG. The effect of a plaque control program on the incidence and severity of cyclosporin-induced gingival changes. J. Clin. Periodontol., 18: 107-10,1991 SEYMOUR R A, SMITH DG, ROGERS SR. The comparative effects of azathioprine and cyclosporin on some gingival health parameters of renal transplant patients. A longitudinal study. J. Clin. Periodont., 14: 610-613, 1987 SEYMOUR RA, SMITH DG, TURNBULL DN. The effects of phenytoin and sodium valproate on the periodontal health of adult epileptic patients. J. Clin. Periodontol., 12: 413-19, 1985 SEYMOUR RA, THOMASON JM, ELLIS JS. The pathogenesis of drug-induced gingival overgrowth (review). J. Clin. Periodontol., 23: 165-75, 1996 SEYMOUR RA, THOMASON JM, NOLAN A. Oral lesions in organ transplant patients. J. Oral Pathol. Med., 26: 297-304, 1997 SOBHANI S, HASSELL TM, STONE C. Patient age and susceptibility to cyclosporine gingival enlargement: in vitro study. J. Dental Res., 68: 416, 1989 SOMACARRERA ML, HERNÁNDEZ G, ACERO J, MOSKOW BS. Factors related to the incidence and severity of cyclosporin-induced gingival overgrowth in transplant patients. A longitudinal study. J. Periodontol., 65: 671-75, 1994 SOORIYAMOORTHY M, GOWER DB, ELEY BM. Androgen metabolism in gingival hyperplasia induced by nifedipine and cyclosporin. J. Periodontol. Res., 25: 25-30, 1990
65
SOORIYAMOORTHY M, HARVEY W, GOWER DB. The use of human gingival fibroblasts in culture for studying the effects of phenytoin on testosterone metabolism. Arch. Oral Biol., 33, 353-59, 1988 SPENCER CM, GOA KL, GILLIS JC. Tacrolimus. An update of its pharmacology and clinical efficacy in the management of organ transplantation. Drugs, 54: 925-75, 1997 SPOLIDORIO LC, HOLZHAUSEN M, SPOLIDORIO DM, NASSAR CA, NASSAR PO, MUSCARA MN. Cyclosporin but not tacrolimus significantly increases salivary cytokine contents in rats. J Periodontol., 76:1520-5, 2005 SPOLIDORIO LC, SPOLIDORIO DM, BENATTI C, SAMPAIO JE, ALMEIDA OP. Combined effects of cyclosporin and nifedipine on gingival overgrowth in rats is not age dependent. J. Periodontol. Res., 38: 375-79, 2003 SPOLIDORIO LC, SPOLIDORIO DM, HOLZHAUSEN M. Effects of long-term cyclosporin therapy on the periodontium of rats. J. Periodontol. Res., 39: 257-62, 2004 SPRATT H, BOOMER S, IRWIN CR, MARLEY JJ, JAMES JA, MAXWELL P et al. Cyclosporin associated gingival overgrowth in renal transplant recipients. Oral Diseases, 5: 27-31, 1999 TAKADA K, SUGIYAMA H, UMEZAWA K, MEGA J, HIRASAWA M. The subgingival microflora in phenytoin-induced gingival overgrowth. J. Periodontol. Res., 38: 477-81, 2003 THOMAS DW NEWCOMBE RG, OSBORNE GR. Risk factors in the development of cyclosporine-induced gingival overgrowth. Transplantation, 69: 522-26, 2000 THOMAS DW, BABOOLAL K, SUBRAMANIAN N, NEWCOMBE RG. Cyclosporine A-induced gingival overgrowth is unrelated to allograft function in renal transplant recipients. J. Clin. Periodontol., 28: 706-9, 2001 THOMASON JM, ELLIS JS, KELLY PJ, SEYMOUR RA. Nifedipine pharmacological variables as risk factors for gingival overgrowth in organ-transplant patients. Clin. Oral Invest., 1: 35-9, 1997 THOMASON JM, SEYMOUR RA, ELLIS JS. Risk factors for gingival overgrowth in patients medicated with ciclosporin in the absence of calcium channel blockers. J. Clin. Periodontol., 32: 273-79, 2005 THOMASON JM, SEYMOUR RA, ELLIS JS, KELLY PJ, PARRY G, DARK J, et al. Iatrogenic gingival overgrowth in cardiac transplantation. J. Periodontol., 66: 742 - 46, 1995 THOMASON JM, SEYMOUR RA, ELLIS JS, KELLY PJ, PARRY G, DARK J et al. Determinants of gingival overgrowth severity in organ transplant patients. J. Clin. Periodontol., 23: 628-34, 1996
66
THOMASON JM, SEYMOUR RA, RAWLINS MD. Incidence and severity of phenytoin-induced gingival overgrowth in epileptic patients in general medical-practice. Com. Dent. Oral Epidem., 20: 288-91, 1992 THOMASON JM, SEYMOUR RA, RICE N. The prevalence and severity of cyclosporin and nifedipine- induced gingival overgrowth. J. Periodontol., 20: 37-40, 1993 THOMASON JM, SLOAN P, SEYMOUR RA. Immunolocalization of collagenase (MMP-1) and stromelysin (MMP-3) in the gingival tissues of organ transplant patients medicated with cyclosporin. J. Clin. Periodontol., 25: 554-60, 1998 THORP M, DeMATTOS A, BENNET W, BARRY J, NORMAN D. The effect of conversion from cyclosporin to tacrolimus on gingival hyperplasia, hirsutism and cholesterol. Transplantation 69, 1218-20, 2000 TOLLEFSON T & JOHANSON JR. Periodontal status in patients before and after renal allotransplantation. J. Periodont. Res., 20: 227-30, 1985 TÜRKMEN A, GÜLSÜN AK, FURUNCUOĞLU Y, AKAR U, SEYHUN Y, TÜRK S et al. Relationship between gingival hyperplasia and class ll hystocompatibility antigens in renal transplant recipients. Nephron, 84: 29-31, 2000 TÜTER G, SERDAR MA, YALIM M, GURHAM IS, BALOS K. Evaluation of matrix metalloproteinase-1 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 levels in gingival fibroblasts of cyclosporin A- treated patients. J. Periodontol., 73: 1273-78, 2002 TYLDESLEY W & ROTTER E. Gingival hyperplasia induced by ciclosporin-A. Br. Dent. J., 157: 305-9, 1984 VARGA E, LENNON MA, MAIR LH. Pre-transplant gingival hyperplasia predicts severe cyclosporin-induced gingival overgrowth in renal transplant patients. J. Clin. Periodontol. 25: 225-230. 1998 VIEIRA MLSO, MARTINS-JR W, GRISI MFM, NOVAES-JR AB, SOUZA SLS, SALVADOR SL. Clinical and microbiological analysis of periodontaly diseased sites after renal transplant. Spec. Care Dent., 22: 115-20, 2002 VOLPE A, DOMINGUES MG, QUEIRÓZ LM, ARAÚJO NS. Hiperplasia gengival induzida pela ciclosporina: estudo clínico e histopatológico. Rev. Pós Grad. FOUSP, 4: 133-40, 1997 WILLIAMS R, NEUHAUS P, BISMUTH H, McMASTER P, PICHLMAYR R, CALNE R et al. Two-year data from the European multi-centre tacrolimus (FK 506) liver study. Transp. Int., 9: (suppl. 1), 5144-50, 1996 WILLIANSON MS, MILLER EK, PLEMONS J, REES T, IACOPINO AM. Cyclosporin-A upregulates interleukin-6 gene expression in human gingiva: possible mechanism for gingival overgrowth. J. Periodontol., 65:895-903, 1994
67
WILSON R, MOREL A, SMITH D, KOFFMAN CG, OGG CS, RIGDEN SP et al. Contribution of individual drugs to gingival overgrowth in adult and juvenile renal transplant patients treated with multiple therapy. J. Clin. Periodontol., 25: 457-64, 1998 WIRNSBERGER GH, PFRAGNER R, HOLZER H, HORINA JH. Association between persistent Chlamydia pneunoniae infection and posttransplant gingival hyperplasia. J. Am. Soc. Nephol., 10: 769, 1999 WONDIMU B, NEMETH A, MODEER T. Oral health in liver transplant children administered cyclosporin A or tacrolimus. Int. J. Paed. Dent., 11: 424–29, 2001 WONDIMU B, SANDBERG J, MODEER T. Gingival overgrowth in renal transplant patients administered cyclosporin A in mixture or in capsule form. A longitudinal study. Clin. Transplant., 10, 71-76. 1996 YAMADA H, NISHIMURA F, NARUISHI K, CHOU H-H, TAKASHIBA S, ALBRIGHT GM et al. Phenytoin and Cyclosporin A suppress the expression of MMP 1, TIMP 1 and Cathepsin L, but not Cathepsin B in cultured gingival fibroblasts. J. Periodontol., 71: 955-60, 2000 YAMAGUCHI M, NARUISHI K, YAMADA-NARUISHI H, OMORI K, NISHIMURA F, TAKASHIBA S. Long-term cyclosporin A exposure suppresses cathepsin-B and -L activity in gingival fibroblasts. J. Periodontol. Res., 39: 320–26, 2004 YAMALIK N, DELILBASIL L, GÜLAY H, CAGLAYAN F, HABERAL M, CAGLAYAN G. The histological investigation of gingival from patients with chronic renal failure, renal transplants and periodontitis: a light and electron microscopic study. J. Periodontol., 62:737-44, 1991 YOSHIDA T, NAGATA J, YAMANE A. Growth factors and proliferation of cultured rat gingival cells in response to cyclosporin A. J. Periodontol. Res., 40: 11– 19, 2004 YOUNG L, ALFIERI C, HENNESSY K, EVANS H, O’HARA C, ANDERSON KC et al. Expression of Epstein-Barr virus transformation-associated genes in tissues of patients with EBV lymphoproliferative disease. N. Engl. J. Med., 321: 1080-5, 1989 ZEBROWSKI EJ, RAMAMURTHY-SINGER DL, BRUNKA JR. Collagenase activity of cyclosporin, nifedipine and phenytoin treated cells. J. Dental Res., 67: 331-35, 1988 ZEBROWSKI EJ, PYLYPAS SP, ODLUM O, JOHNSON RB. Comparative metabolism of ³H-glucosamine by fibroblast populations exposed to cyclosporine. J. Periodontol., 65: 565-67, 1994
68
FONTE CONSULTADA Para padronização desta dissertação, foi utilizada a Normatização para apresentação de Dissertações e Teses da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo (13 de julho de 2004).
RESUMO
69
RESUMO HIPERPLASIA GENGIVAL MEDICAMENTOSA EM RECEPTORES DE TRANSPLANTE RENAL: ESTUDO DA PREVALÊNCIA, GRAVIDADE, ÍNDICES PERIODONTAIS E FATORES PREDISPONENTES. Roberto Brasil Lima. Dissertação de Mestrado, 2006.
Objetivos: Avaliar a prevalência, gravidade e possíveis fatores para o desenvolvimento de
Hiperplasia Gengival Medicamentosa (HGM) em receptores de transplante renal que
utilizavam Inibidores da Calcineurina (IC), representados pela Ciclosporina A (CsA) e
Tacrolimo (TAC). Casuística e método: Na avaliação odontológica, foram obtidos dados
demográficos, farmacológicos, clínicos e periodontais bem como a expressão do HLA (n =
51). As comparações foram feitas entre os pacientes que desenvolveram ou não HGM e por
tipo de IC utilizado. Os fatores de risco para ocorrência de HGM foram avaliados pela
análise multivariada. Resultados: Foram avaliados 140 pacientes, sendo que 83
preencheram os critérios de inclusão. Destes, 54% eram do sexo masculino, com idade de
31±14,4 anos (entre 8 e 64 anos) e tempo após transplante de 74,5 ± 52,7 meses. A
prevalência de HGM na população estudada foi elevada (47%), mas a gravidade foi leve.
Usuários de CsA apresentaram maior prevalência de HGM do que usuários de TAC (61% vs
26,5%; p = 0,003). A HGM apresentou maior prevalência em pacientes com menor idade,
independentemente do tipo de imunossupressor. Usuários de CsA do sexo masculino
também apresentaram maior prevalência de HGM. Houve correlação da gravidade de HGM
com a inflamação gengival e a doença periodontal na população como um todo e em
usuários de CsA. A expressão do HLA A68 foi maior em pacientes sem HGM. A análise
multivariada identificou como fatores de risco para a ocorrência de HGM a inflamação
gengival e a expressão do HLA A24. Como fatores de proteção foram identificados o
aumento da idade e a utilização de TAC. Conclusões: Na população estudada, a HGM
apresentou elevada prevalência mas leve intensidade. Pacientes jovens, do sexo masculino
e que utilizam CsA apresentam maior ocorrência de crescimento gengival. A gravidade da
HGM correlacionou-se com doenças inflamatórias periodontais. Os fatores predisponentes
para a HGM identificados foram a inflamação gengival e a expressão do HLA A 24.
ABSTRACT
70
ABSTRACT GINVIVAL HYPEPLASIA IN KIDNEY TRANSPLANT RECIPIENTS: A STUDY OF PREVALENCE, SEVERITY, PERIODONTAL RATES AND RISK FACTORS.
Objectives: To evaluate the prevalence, severity and possible factors for the Gingival
Hypeplasia (GM) in kidney transplantation recipients who used Calcineurine Inhibitors (CI)
represented by Cyclosporine-A (CsA) and Tacrolimus (TAC). Causuistic and Method: In the
dental evaluation, demographic data were taken, pharmacological, clinical and periodontal,
as well as the expression of HLA (n = 51). The similitude made amongst patients who have
developed or not GM and by type of used CI. The risk factors by incidence of GM were
evaluated by the multi-varied analysis. Results: 140 patients were evaluated, from those 83
have fulfilled the inclusion criteria. From this number, 54% were male, aged from 31±14,4
years (between 8 and 64 years) and the time after the transplantation of 74,5 ± 52,7 months.
The prevalence of GM in the studied population was high (47%), but the severity was light.
Users of CsA have presented a greater prevalence of GM than users of TAC (61% vs 26,5%;
p = 0,003). The GM has presented greater prevalence in patients with less age,
independently of the immunosuppressor type. Male users of CsA have presented a higher
prevalence of GM. There was correlation of GM to the gingival inflammation and periodontal
disease. The expression of the HLA A68 was higher in patients who have not developed GM.
This multi-varied analysis has identified the gingival inflammation and the expression of HLA
24 as risk factors. As protective factors, the aging and the using of TAC were identified.
Conclusions: The studied population has presented a high prevalence but with light
intensity. Young patients, male gender who use CsA have presented a greater incidence of
gingival overgrowth. The development of GM was correlated to inflammatory periodontal
diseases. The identified susceptible factors for GM were the gingival inflammation and the
expression of HLA A 24.
APÊNDICES
71
APÊNDICE 1 TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
TÍTULO DO PROTOCOLO DE PESQUISA:
Hiperplasia Gengival Medicamentosa em receptores de transplante renal: estudo da prevalêncgravidade, índices periodontais e fatores predisponentes.
Eu, Roberto Brasil Lima, cirurgião dentista, estou desenvolvendo esta pesquisa científica nesta Instituição, sob a supervisão da Profª Drª Yvoty A. Sens, responsável pela Clínica deNefrologia do Departamento de Medicina da ISCMSP.
Devido ao uso prolongado de medicações imunossupressoras (em especial a Ciclosporina A, principalmente quando associada a alguns medicamentos para controle de pressão) podeocorrer aumento do volume da gengiva, chamado de Hiperplasia Gengival Medicamentosa (HGM). Isto causa desconforto para o paciente, dificultando a mastigação, causando mau hálito, infecção eprejudicando a estética.
Com sua autorização, será realizada em você a pesquisa de HGM, visando se tomar medidas preventivas e curativas dessas lesões. A pesquisa consiste em consulta odontológicaonde serão feitas perguntas sobre sua história médica e odontológica, abordando pontos como: data do diagnóstico da doença renal, data da realização do transplante, medicaçãoimunossupressora utilizada, manifestações clínicas gerais e bucais atuais, e dados de exames laboratoriais retirados da sua ficha médica. Estes questionamentos são fundamentais para que odentista conheça seu estado de saúde geral. Será realizado, então, o exame odontológico bucalpara verificar a ocorrência de fatores que estimulam o crescimento gengival, e serão avaliados possíveis focos infecciosos gengivais através de medições específicas. Posteriormente serãorelacionados o desenvolvimento de HGM, se houver, com os dados do exame de compatibilidadegenética que foi realizado antes do transplante renal, e estão registrados no seu prontuário médico.Estes dados poderão também ser utilizados para trabalhos científicos, que serão apresentados em Congressos ou publicados em revistas médicas especializadas. Eventualmente fotografias serãotiradas, também com fins didáticos para aulas e trabalhos. Essas fotografias tem como objetivodocumentar alterações bucais ou extra bucais de interesse ao cirurgião dentista e para oacompanhamento clínico de cada caso.
Nunca e de maneira alguma o paciente será identificado pelo nome ou número de documento. Sempre que a foto for de rosto inteiro, esta terá uma tarja nos olhos, para o pacientenão ser identificado. As fotos não serão veiculadas pela internet.
Não haverá qualquer custo para o paciente. Não haverá qualquer risco para o paciente com este exame odontológico. Não haverá qualquer objeção caso o paciente não queira que seus dados clínicos e\ou
fotográficos sejam utilizados em trabalhos científicos. O paciente também poderá sair da pesquisa quando quiser, se assim desejar, sem
qualquer prejuízo de seu tratamento. Nome do paciente:............................................................................................................................................ Data de nascimento:......... /.......... /.............. Sexo : ( )M ( )FDocumento de Identidade Nº: .................................................Telefone:(.......) ............................... Responsável Legal....................................................................................................................... Natureza (grau de parentesco, tutor, curador etc.) ............................................Sexo: ( )M ( )F Doc. de Identidade Nº............................................. Data de nascimento: ....... /........ /............. Endereço:........................................................................................................................ Nº .....Complemento: ............Bairro:.................................Cidade:...................................CEP:........................Declaro que, após convenientemente esclarecido pelo pesquisador e ter entendido o que me explicado, consinto em participar da presente Pesquisa São Paulo, ____ de ____________ de _______. ___________________________________________ ______________________________________assinatura do sujeito da pesquisa ou responsável legal assinatura do pesquisador
72
APÊNDICE 2 APROVACAO DO COMITE DE ETICA
APÊNDICE 3 Planilha de dados dos pacientes
id Pacientes idade sexo Etnia doador t. med. t. transp. CSA Tac BCC plasmab plasmaT Creat. HLA A a HLA A b HLA B a HLA B b HLA DR a HLA DR b ip_d ic_d ig_d Iper ihgm IHG_B ind_im n den idade2 ip a ic a ig a iper a ihg a IHG_B_A ip p ic p ig p iper p ihg p1 ABP 31 1 0 0 62 62 200 0 0 103,69 0 1,1 2 30 18 51 3 8 0,8 0,4 1,5 0,0 0,1 1 0 28 0 1,0 0,4 1,333333 0,0 0,0 0,0 0,7 0,4 1,6 0,0 0,12 AFS 17 0 1 1 10 30 0 6 40 0 12,36 1,9 0 0 0 0 0 0 0,9 0,1 0,3 0,0 0,2 1 1 24 1 0,9 0,2 0,3 0,0 0,3 1,0 0,9 0,0 0,2 0 03 ARC 24 0 0 0 59 59 200 0 40 0 0 1,3 0 0 0 0 0 0 0,8 0,0 1,1 0,0 1,0 1 0 26 0 0,8 0,0 0,7 0,0 1,0 1,0 0,8 0,1 1,4 0,0 0,94 ALT 18 0 0 0 6 6 0 26 60 0 7,74 1,5 1 2 35 57 7 10 1,0 0,4 0,4 0,0 0,0 0 1 28 1 1,0 0,4 0,0 0,0 0,0 0,0 1,0 0,4 0,7 0,0 0,05 AVXT 32 1 1 1 8 8 0 12 0 0 7,77 1,7 1 74 8 53 0 0 1,0 0,5 0,7 0,0 0,0 0 1 24 1 1,0 0,6 0,3 0,0 0,0 0,0 1,0 0,4 1,0 0,0 0,06 AACI 40 1 0 0 13 13 0 10 40 0 7,03 1,9 3 0 5 8 0 0 0,9 0,5 0,6 0,0 0,0 0 1 21 1 1,0 0,5 0,5 0,0 0,0 0,0 0,9 0,4 0,7 0,0 0,07 APM 32 0 1 0 18 18 250 0 60 290,2 0 2,5 1 2 7 44 7 15 0,7 0,2 1,5 0,0 1,0 1 0 28 0 0,8 0,4 1,2 0,0 1,0 1,0 0,7 0,0 1,8 0,0 1,08 ACF 51 0 0 0 34 34 200 0 40 0 0 0,7 0 0 0 0 0 0 0,9 0,3 1,8 0,0 1,0 1 0 25 0 1,0 0,5 1,7 0,0 1,0 1,0 0,8 0,2 1,8 0,0 1,09 AAS 39 0 0 0 33 33 240 0 0 0 0 1,2 24 33 38 64 0 0 0,9 0,3 1,2 0,0 0,7 1 0 23 0 0,9 0,4 1,1 0,0 1,0 1,0 0,9 0,2 1,4 0,0 0,4
10 BNTS 15 0 1 1 37 42 0 6 40 0 4,11 1,6 3 2 44 0 0 0 1,0 0,2 1,2 0,0 0,5 1 1 23 0 1,0 0,5 1,4 0,0 1,0 1,0 1,0 0,0 1,1 0,0 0,211 CAMS 15 0 0 0 9 30 0 6 60 0 3,64 2,3 0 0 0 0 0 0 0,8 0,0 1 0,0 0,0 0 1 28 1 0,8 0,0 1,0 0,0 0,0 0,0 0,7 0,0 1,0 0,0 0,012 CMN 55 1 0 0 58 58 125 0 0 226,5 0 0,9 0 0 0 0 0 0 0,7 0,1 1,6 0,1 0,0 0 0 25 0 0,8 0,2 1,4 0,1 0,0 0,0 0,6 0,1 1,8 0,1 0,013 CVB 25 0 0 1 45 45 200 0 40 0 0 1,4 1 24 7 8 11 51 0,4 0,1 1 0,0 1,0 1 0 28 0 0,4 0,2 1,0 0,0 1,0 1,0 0,4 0,0 1,0 0,0 0,814 CS 34 0 1 0 22 25 0 2 60 0 8,7 3,1 3 24 52 58 4 3 1,0 0,6 1,8 0,2 1,0 1 1 14 0 1,0 0,6 1,9 0,1 1,0 1,0 0,9 0,6 1,7 0,2 1,015 DCB 17 1 1 0 64 64 120 0 0 0 0 0,9 1 31 15 38 3 4 0,9 0,0 1,3 0,0 0,0 0 0 28 0 1,0 0,0 1,2 0,0 0,0 0,0 0,8 0,0 1,4 0,0 0,016 DGS 17 0 1 0 11 16 0 6 0 0 8 0,9 2 0 52 57 4 7 0,9 0,2 1,1 0,0 0,0 0 1 28 1 1,0 0,2 1,3 0,0 0,0 0,0 0,9 0,1 1,0 0,0 0,017 DG 45 1 0 1 146 146 150 0 0 179,52 0 1,1 10 31 16 35 0 0 0,7 0,0 1,3 0,3 0,3 1 0 24 0 0,8 0,0 1,3 0,2 0,4 1,0 0,8 0,0 1,4 0,2 0,218 DAA 44 0 0 0 83 83 150 0 60 127,43 0 2,3 0 0 0 0 0 0 0,8 0,3 1,1 0,0 0,3 1 0 24 0 0,9 0,3 0,8 0,0 0,1 1,0 0,8 0,3 1,4 0,0 0,419 EGCS 16 0 0 0 37 38 0 8 60 0 2,72 1,1 2 31 15 45 1 4 0,8 0,1 0,7 0,0 0,0 0 1 28 0 0,8 0,2 0,3 0,0 0,0 0,0 0,8 0,0 1,0 0,0 0,020 EVO 41 0 0 1 107 107 300 0 40 244,7 0 2 23 0 7 35 0 0 1,0 0,5 1,9 0,6 0,0 0 0 18 0 1,0 0,6 1,8 0,5 0,0 0,0 1,0 0,4 2,0 0,4 0,021 EAS 63 0 0 0 148 148 200 0 40 112,36 0 1,2 0 0 0 0 0 0 0,9 0,6 0,6 0,0 0,0 0 0 18 0 0,9 0,7 0,5 0,0 0,0 0,0 0,8 0,5 0,7 0,0 0,022 EAS 64 0 0 0 51 51 250 0 0 137,5 0 1,6 0 0 0 0 0 0 1,0 0,5 1,6 0,0 0,0 0 0 20 0 1,0 0,4 1,4 0,0 0,0 0,0 0,9 0,5 1,8 0,0 0,023 EPS 18 0 0 1 21 21 140 0 0 230,47 0 2,1 0 0 0 0 0 0 1,0 0,3 1,1 0,0 0,1 1 0 28 0 1,0 0,3 1,3 0,0 0,1 1,0 1,0 0,3 1,0 0,0 0,024 FRFS 21 0 0 1 6 6 0 10 60 0 12,77 1,1 3 31 47 60 0 0 0,8 0,1 1 0,0 0,0 0 1 28 1 0,8 0,0 0,6 0,0 0,0 0,0 0,8 0,2 1,3 0,0 0,025 GSR 10 1 0 0 56 59 0 4 40 0 9,43 0,8 2 24 7 51 1 4 0,9 0,0 1 0,0 0,2 1 1 17 0 0,9 0,0 1,0 0,0 0,4 1,0 0,8 0,0 1,0 0,0 0,026 GCN 23 0 0 1 18 18 200 0 60 118,83 0 1,7 24 29 50 62 0 0 0,5 0,1 1 0,0 0,4 1 0 28 0 0,6 0,2 1,0 0,0 0,3 1,0 0,5 0,0 1,0 0,0 0,527 GRF 42 0 1 1 31 31 225 0 60 79,8 0 1,1 23 29 4 35 0 0 0,7 0,4 1,3 0,1 0,9 1 0 26 0 0,8 0,5 1,1 0,1 1,0 1,0 0,6 0,3 1,4 0,2 0,928 GAS 14 0 0 1 8 10 0 6 40 0 8,3 1 0 0 0 0 0 0 1,0 0,1 0 0,0 0,0 0 1 24 1 1,0 0,1 0,0 0,0 0,0 0,0 1,0 0,0 0,0 0,0 0,029 HK 59 0 0 0 112 112 150 0 0 0 0 1,4 11 31 49 62 0 0 0,9 0,6 1,6 0,0 0,0 0 0 27 0 0,9 0,6 1,0 0,0 0,0 0,0 0,9 0,5 2,0 0,0 0,030 IRP 39 1 0 1 66 66 200 0 10 206,73 0 1,3 2 3 49 5 0 0 0,9 0,1 2 0,2 1,3 1 0 19 0 1,0 0,2 2,0 0,2 1,6 1,0 0,8 0,1 2,0 0,2 1,131 JMC 22 0 0 1 35 35 0 16 0 0 5,11 1,8 0 0 0 0 0 0 0,7 0,2 1 0,0 0,0 0 1 28 0 0,8 0,3 1,1 0,0 0,0 0,0 0,7 0,0 1,1 0,0 0,032 JRP 14 0 1 1 3 80 0 6 80 0 6,2 1,1 0 0 0 0 0 0 0,9 0,2 1,2 0,0 0,0 0 1 26 1 1,0 0,4 1,5 0,0 0,0 0,0 0,8 0,0 1,0 0,0 0,033 JCSC 13 1 0 1 4 7 0 8 80 0 6,6 1,2 11 24 52 62 0 0 0,8 0,2 1,7 0,0 0,2 1 1 28 1 0,9 0,4 1,6 0,0 0,5 1,0 0,8 0,0 1,8 0,0 0,034 JSG 12 1 0 1 15 53 0 8 0 0 4,5 0,9 3 34 7 13 0 0 0,9 0,0 1,3 0,0 1,0 1 1 24 1 1,0 0,0 1,3 0,0 1,1 1,0 0,8 0,0 1,3 0,0 1,035 JJS 18 0 1 1 59 59 100 0 0 0 0 1,2 30 31 62 4 0 0 1,0 0,2 1,1 0,0 0,3 1 0 27 0 1,0 0,4 1,2 0,0 0,8 1,0 1,0 0,0 1,1 0,0 0,036 JC 45 0 1 1 120 120 200 0 60 170,35 0 2,3 0 0 0 0 0 0 0,9 0,3 1,4 0,1 0,4 1 0 26 0 0,9 0,2 1,2 0,0 0,4 1,0 0,9 0,4 1,6 0,1 0,437 JNFO 38 0 1 0 61 61 200 0 0 218,72 0 1,7 0 0 0 0 0 0 1,0 0,4 1,4 0,0 0,1 1 0 27 0 1,0 0,4 1,1 0,0 0,0 0,0 1,0 0,4 1,7 0,0 0,238 JRMS 35 0 0 0 21 21 0 10 80 0 9,38 1,6 30 68 15 15 8 15 0,8 0,1 1,5 0,0 0,0 0 1 25 0 0,9 0,2 1,3 0,0 0,0 0,0 0,8 0,1 1,7 0,0 0,039 JRT 53 0 0 1 131 131 200 0 10 120 0 1,5 2 28 40 51 0 0 0,9 0,5 1,1 0,1 0,3 1 0 18 0 1,0 0,6 0,9 0,0 0,6 1,0 0,9 0,4 1,3 0,1 0,140 JSS 48 0 0 1 178 178 150 0 0 186,61 0 1,5 2 28 8 35 0 0 0,9 0,8 2 1,0 1,0 1 0 23 0 0,9 0,9 2,0 0,8 1,0 1,0 0,8 0,7 2,0 0,5 1,041 JVMV 25 0 1 1 149 149 200 0 0 125,2 0 4,2 0 0 0 0 0 0 1,0 0,7 2 0,1 1,0 1 0 28 0 1,0 0,9 1,9 0,1 1,0 1,0 1,0 0,5 2,0 0,1 1,042 JMF 21 1 0 1 13 13 150 0 20 0 0 0,8 3 24 15 18 3 13 0,8 0,2 1,1 0,0 0,9 1 0 28 1 0,9 0,4 1,2 0,0 1,0 1,0 0,7 0,1 1,1 0,0 0,843 JNC 25 0 0 0 41 41 0 8 0 0 7,82 2,1 0 0 0 0 0 0 0,9 0,1 1 0,0 0,0 0 1 28 0 0,9 0,1 1,0 0,0 0,0 0,0 0,9 0,2 1,0 0,1 0,0
2
id Pacientes idade sexo Etnia doador t. med. t. transp. CSA Tac BCC plasmab plasmaT Creat. HLA A a HLA A b HLA B a HLA B b HLA DR a HLA DR b ip_d ic_d ig_d Iper ihgm IHG_B ind_im n den idade2 ip a ic a ig a iper a ihg a IHG_B_A ip p ic p ig p iper p ihg p43 JNC 25 0 0 0 41 41 0 8 0 0 7,82 2,1 0 0 0 0 0 0 0,9 0,1 1 0 0 0 1 28 0 0,9 0,1 1 0 0 0 0,9 0,2 1 0,1 044 JNS 36 0 0 0 41 41 0 8 40 0 7,02 1,4 0 0 0 0 0 0 0,8 0,1 1,1 0,1 0 0 1 18 0 0,8 0 1 0 0 0 0,8 0,2 1,2 0,1 045 KSB 16 1 0 1 34 34 0 6 60 0 9 1,5 2 33 57 65 0 0 1 0,4 1,6 0 1 1 1 28 0 1 0,4 1,3 0 1 1 1 0,3 1,3 0 046 KJSS 10 1 0 1 32 32 0 4 10 0 5,8 0,9 2 33 27 65 1 13 0,9 0,1 0 0 0 0 1 16 0 1 0,1 0 0 0 0 0,9 0 0 0 047 LLF 31 0 0 0 168 168 200 0 0 162,9 0 1,7 0 0 0 0 0 0 0,8 0,4 1,4 0 0,8 1 0 28 0 0,8 0,4 0,8 0 0,6 1 0,8 0,4 1,8 0 0,948 LS 46 1 1 0 48 48 0 10 0 0 3,82 2,8 0 0 0 0 0 0 0,9 0,5 1,4 0 0 0 1 23 0 0,9 0,5 1,1 0 0 0 1 0,6 1,8 0,1 049 MSA 14 1 0 1 6 6 240 0 60 141,06 0 0,7 2 0 44 0 0 0 0,8 0,3 2 0,2 1 1 0 28 1 0,8 0,4 2 0,2 1 1 0,8 0,3 2 0,2 150 MLF 20 1 1 0 50 50 0 8 0 0 11,96 1,6 0 0 0 0 0 0 1 0,3 1,3 0 0 0 1 28 0 0,9 0,4 1,1 0 0 0 1 0,3 1,4 0 051 MCS 44 0 0 1 18 18 0 14 0 0 6,78 1,5 2 0 55 44 0 0 0,8 0,2 1,6 0,1 0 0 1 21 0 0,9 0,4 1,5 0 0 0 0,8 0 1,7 0,2 052 MAS 44 0 0 1 59 59 350 0 30 253,39 0 1,2 2 25 18 38 0 0 1 0,7 2 0,9 1,1 1 0 26 0 1 0,8 2 0,7 1,3 1 1 0,6 2 0,6 153 MPCS 11 0 0 1 8 8 200 0 10 221,82 0 0,8 0 0 0 0 0 0 0,8 0,1 0,1 0 0,9 1 0 27 1 0,8 0,1 0,1 0 1 1 0,8 0 0,2 0 0,754 MGSM 42 1 0 1 14 14 0 28 0 0 6,57 1,2 26 68 38 60 4 14 0,9 0,6 1,1 0 0 0 1 21 1 0,9 0,7 1,2 0 0 0 0,9 0,5 1 0 055 MCTS 46 1 1 0 52 52 125 0 0 0 0 2,3 0 0 0 0 0 0 0,8 0,6 1,2 0 0 0 0 20 0 0,8 0,7 1 0 0 0 0,9 0,6 1,3 0 056 MFSU 40 1 0 1 40 40 200 0 60 188,75 0 1,4 2 30 44 72 0 0 0,9 0,2 1,1 0 0 0 0 14 0 1 0,3 1 0 0 0 0,8 0 1,5 0 057 MJJS 48 1 0 1 33 33 50 0 40 209,6 0 1,5 24 68 60 62 0 0 0,9 0,1 1,1 0,2 0 0 0 17 0 1 0,2 1 0,2 0 0 0,9 0 1,1 0,2 058 MNG 39 1 1 1 200 200 150 0 0 177,5 0 1,6 2 30 65 50 0 0 1 0,3 1,1 0,3 0,5 1 0 19 0 1 0,4 1,1 0,3 0,5 1 1 0,2 1,1 0,8 0,559 MNMD 38 1 0 1 143 143 150 0 60 0 0 3,2 0 0 0 0 0 0 0,8 0,3 1 0,2 1 1 0 19 0 0,9 0,3 1 0,1 1 1 0,7 0,3 1 0,1 160 MCO 9 1 0 0 26 27 0 4 40 0 4,82 0,9 2 23 44 50 7 3 1 0,1 1 0 0 0 1 21 0 1 0,1 1 0 0 0 1 0 1 0 061 MJC 48 0 0 0 28 28 250 0 60 0 1,3 2 33 14 40 1 10 1 0,7 1 0,1 0 0 0 17 0 1 0,8 1 0 0 0 1 0,7 1 0,2 062 MJMLJ 8 0 0 1 3 8 0 10 60 0 6,6 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 12 1 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 063 MTP 21 1 0 0 48 63 0 10 0 0 5,08 0,9 0 0 0 0 0 0 1 0,9 2 0,9 0 0 1 28 0 1 1 2 0,7 0 0 1 0,8 2,1 0,8 064 NSO 13 1 1 1 4 7 0 4 40 0 7,2 1,3 24 30 52 58 0 0 1 0,1 0,2 0 0,2 1 1 27 1 1 0,2 0,3 0 0,4 1 1 0 0,1 0 0,165 NDVS 14 1 0 1 37 77 0 6 60 0 3,35 2 0 0 0 0 0 0 1 0,1 0,2 0 0,2 1 1 27 0 1 0,2 0,3 0 0,4 1 1 0 0,1 0 0,166 NSD 38 1 0 0 159 159 100 0 20 136,86 0 2,7 0 0 0 0 0 0 1 0,5 1 0 0 0 0 28 0 1 0,4 1 0 0 0 1 0,6 1 0 067 OSF 30 0 1 1 8 8 200 0 20 223,84 0 1,3 23 32 44 78 7 0 0,9 0,3 1,1 0 0,8 1 0 20 1 1 0,3 1 0 1 1 0,9 0,1 1,3 0 0,568 PM 23 1 0 0 44 44 0 12 0 0 12,25 1,3 0 0 0 0 0 0 0,9 0,1 0,5 0 0 0 1 28 0 0,9 0,3 0,3 0 0 0 1 0 0,6 0 069 PSN 52 0 1 1 9 9 200 0 0 284,1 0 1 24 30 8 35 0 0 0,9 0,5 1,2 0 0 0 0 28 1 1 0,6 1 0 0 0 0,8 0,5 1,3 0 070 RN 26 1 0 0 8 8 0 3 0 0 10,7 3 26 68 40 44 1 13 0,9 0,7 0 0 0 0 1 24 1 0,9 0,8 0 0 0 0 1 0,6 0 0 071 RMS 21 1 0 1 110 110 160 0 0 214,24 0 1,4 0 0 0 0 0 0 0,8 0 0,8 0 0 0 0 28 0 0,8 0 0,1 0 0 0 0,8 0 1,4 0 072 RJC 22 0 0 0 46 51 0 3 0 0 7,8 1,5 2 68 50 51 0 0 1 0,6 1,2 0 0 0 1 27 0 1 0,7 1,1 0 0 0 1 0,5 1,3 0 073 RHFS 38 1 0 1 47 47 225 0 0 0 0 1,1 1 30 8 53 0 0 0,8 0,3 1,6 0 0 0 0 19 0 0,8 0,6 1,9 0 0 0 0,8 0,1 1,4 0 074 STPG 47 1 0 1 50 50 200 0 30 0 0 2,2 33 68 44 65 0 0 0,8 0,2 1,2 0,2 0 0 0 22 0 0,8 0,2 1 0,2 0 0 0,8 0,1 1,4 0,1 075 SAMO 40 1 0 0 69 69 200 0 10 0 0 1,2 0 0 0 0 0 0 1 0,2 1,3 0 0 0 0 26 0 1 0,4 1,2 0 0 0 1 0 1,4 0 076 SS 32 1 1 0 131 131 150 0 20 175,68 0 3 0 0 0 0 0 0 0,9 0,3 0,7 0 0 0 0 23 0 0,9 0,3 0,3 0 0 0 0,9 0,4 1,2 0 077 STS 46 1 0 1 117 117 150 0 60 0 0 3 0 0 0 0 0 0 1 0,5 1 0 0 0 0 23 0 1 0,5 1 0 0 0 1 0,4 1 0 078 TFK 41 1 0 1 101 101 150 0 20 229,4 0 1 1 29 45 57 0 0 0,8 0,5 1,8 0,2 0,4 1 0 21 0 0,8 0,5 1,7 0,1 0,5 1 0,8 0,4 1,9 0,3 0,279 UFP 28 1 1 0 19 19 250 0 60 233,38 0 1,9 2 68 44 53 10 13 0,7 0 1,8 0 1 1 0 25 0 0,8 0 1,5 0 1 1 0,7 0 2 0 180 WMT 52 0 0 1 131 131 100 0 0 190,1 0 3,7 2 3 39 0 1 2 0,9 0,8 1,7 0,6 1 1 0 18 0 0,9 0,8 1,5 0,4 1 1 0,9 0,8 1,9 0,5 181 WR 34 0 0 1 76 76 200 0 0 297,42 0 1,8 26 0 56 72 0 0 1 0,7 2 0 0,8 1 0 26 0 1 0,8 2 0 1,1 1 1 0,7 2 0 0,682 WASC 13 1 1 1 31 31 0 6 40 0 4,68 0,9 11 24 18 0 7 12 1 0,1 1 0 0 0 1 28 0 1 0,2 1 0 0 0 1 0 1 0 083 WAC 19 0 1 0 17 17 250 0 0 216,46 0 1,1 3 32 35 49 4 16 0,7 0,2 0,6 0 0 0 0 28 1 0,8 0,3 0 0 0 0 0,7 0,1 1,1 0 0
Livros Grátis( http://www.livrosgratis.com.br )
Milhares de Livros para Download: Baixar livros de AdministraçãoBaixar livros de AgronomiaBaixar livros de ArquiteturaBaixar livros de ArtesBaixar livros de AstronomiaBaixar livros de Biologia GeralBaixar livros de Ciência da ComputaçãoBaixar livros de Ciência da InformaçãoBaixar livros de Ciência PolíticaBaixar livros de Ciências da SaúdeBaixar livros de ComunicaçãoBaixar livros do Conselho Nacional de Educação - CNEBaixar livros de Defesa civilBaixar livros de DireitoBaixar livros de Direitos humanosBaixar livros de EconomiaBaixar livros de Economia DomésticaBaixar livros de EducaçãoBaixar livros de Educação - TrânsitoBaixar livros de Educação FísicaBaixar livros de Engenharia AeroespacialBaixar livros de FarmáciaBaixar livros de FilosofiaBaixar livros de FísicaBaixar livros de GeociênciasBaixar livros de GeografiaBaixar livros de HistóriaBaixar livros de Línguas
Baixar livros de LiteraturaBaixar livros de Literatura de CordelBaixar livros de Literatura InfantilBaixar livros de MatemáticaBaixar livros de MedicinaBaixar livros de Medicina VeterináriaBaixar livros de Meio AmbienteBaixar livros de MeteorologiaBaixar Monografias e TCCBaixar livros MultidisciplinarBaixar livros de MúsicaBaixar livros de PsicologiaBaixar livros de QuímicaBaixar livros de Saúde ColetivaBaixar livros de Serviço SocialBaixar livros de SociologiaBaixar livros de TeologiaBaixar livros de TrabalhoBaixar livros de Turismo