Hépatite sévère au paracétamol et greffe de foie: quand, comment
et avec quels résultats? DESC de Réanimation Inter-région Nord-Ouest
27 Mars 2014
Alexandre Louvet Service des maladies de l’appareil
digestif CHRU de Lille
Diagnostic biologique
Navarro and Senior N Engl J Med 2006
ALAT > 3N PAL > 2N
Critère d’alarme: ictère
Mécanismes de l’hépatotoxicité • Hépatite toxique (surdosage): liée à une agression directe par la molécule
ou ses métabolites Ex: paracétamol
• Hépatite idiosyncrasique (non toxique):
– Métabolique: surtout cytolytique, non liée à l’immunité Ex: isoniazide
– Immunoallergique: liée à des néoantigènes, manifestations d’hypersensibilité (fièvre, PNE, éruption cutanée). Récidivent vite en cas de réintroduction du médicament. Ex: sulfaméthoxazole
– Auto-immune: est une hépatite immuno-allergique avec formation d’auto-anticorps Ex: nitrofurantoïne
Larrey Gastroenterol Clin Biol 2009
Métabolisme
Rumack et al. Hepatology 2004
Objectif thérapeutique: 10-30 mg/l
Demi-vie d’absorption: 30 minutes Demi-vie plasmatique: 2 heures Volume de distribution: 1l/kg Dose recommandée (VIDAL®): 4g/j Surdosage 6-10g/j
N-acétylcystéine et paracétamol
Heard N Engl J Med 2008
Efficacité de la NAC: - Etudes anciennes (Smilkstein N Engl J Med) - Méta-analyses: Effet bénéfique mais niveau de preuve faible - Voie orale ou IV Problèmes des nomogrammes: - Inadaptés en cas de prise chronique - Inadaptés en cas de mésaventure - Nécessitent de connaître l’heure de prise
Quelle dose de paracétamol?
Heard et al. Pharmacotherapy 2011
Limite > (♂): 40UI/l Limite > (♀): 36UI/l
Quelle dose de paracétamol?
Watkins et al. JAMA 2006
Doses: - Paracétamol: 4g/j - Morphine: 120 mg/j - Hydromorphone: 16 mg/j - Oxycodone: 60 mg/j
Durée 14 jours
Quelle dose de paracétamol?
Watkins et al. JAMA 2006
Le traitement était arrêté si ALAT >3N
“At present, I am not certain as to what is a perfectly safe dose of acetaminophen, especially when taken for more than a day or two.”
Neil Kaplowitz Hepatology 2004
Conditionnement du paracétamol
Hawton et al. BMJ 2013
Loi de 1998 : 32 cp à 500mg/boîte (pharmacies) ou 16 cp/boîte (parapharmacies) En France: pas de restriction sur la quantité délivrée mais boîtes limitées à 8g
Transaminases et paracétamol
Green et al. Clin Toxicol 2010
94 patients avec pic de transaminases >1000 UI/l
Hépatite fulminante: clinique
Lee Best Pract Clin Res Gastroenterol 2012
L’hépatite fulminante au paracétamol est: - Très cytolytique - De meilleur pronostic - Sans ictère
Scores pronostiques
Cholongitas et al. Liver Transpl 2012
Performances « mitigées » des scores pronostiques, y compris dédiés à l’intoxication au paracétamol
Traitement de l’hypertension intracrânienne
Bacher Transpl Proc 2006
- Surveillance de la PIC: NON le plus souvent car risque d’hémorragie
- Doppler trans-crânien: A évaluer
- Installation du patient en position demi-assise (30°): OUI
- Eviter les mouvements de la tête: OUI
- Hypothermie thérapeutique: NON. A discuter si HTIC sévère (et encore…)
- Sédation: OUI, de préférence avec le propofol
- Curarisation: OUI si HTIC sévère
- Mannitol: OUI
- Sérum salé hypertonique: OUI (objectif de natrémie: 145-155 mol/l?)
Transplantation et paracétamol
Russo et al. Liver Transpl 2004
Etude rétrospective de l’UNOS des causes de transplantation hépatique pour hépatite aiguë médicamenteuse de 1990 à 2002
Transplantation et paracétamol
Cooper et al. Liver Transpl 2009
Après 30 jours, la survie est équivalente entre les différentes indications de transplantation
Hépatopathie chronique
Hépatite fulminante hors paracétamol
Paracétamol
Transplantation et paracétamol
Cooper et al. Liver Transpl 2009
Bien que les résul tats de la transplantation soient très bons, l’observance thérapeutique après greffe est moins bonne en cas de TH pour hépatite au paracétamol
Aspects psychologiques
Karvellas et al. Liver Int 2010
Malgré le recours plus fréquent au suivi psychologique après transplantation, l’évolution des patients
transplantés pour hépatite fulminante au paracétamol est proche de celle des autres patients
Aspects éthiques
Rhodes et al. Liver Transpl 2011
Questions soulevées par la décision de transplantation d’une jeune femme de 28 ans admise pour hépatite fulminante au
paracétamol au Mount Sinai Hospital avec antécédents de TS, de troubles psychiatriques et d’addictions
Causes de décès
McCormick et al. J Hepatol 2003
Etude rétrospective monocentrique Mortalité liée à l’œdème cérébral plus fréquente chez les sujets jeunes et avec un temps de prise en charge plus long
Alcool et paracétamol
Schiødt et al. N Engl J Med 1997 La consommation chronique d’alcool
semble majorer la toxicité du paracétamol
Alcool et paracétamol
Tanaka et al. J Clin Pharm Ther 2000
Autres paramètres associés: - Temps de consultation plus tardif - Moindre efficacité de la NAC? - Présence d’une hépatopathie sous-jacente (incidence de la cirrhose?)
Alcool et surdosage en paracétamol
Schmidt et al. Hepatology 2002
La consommation chronique d’alcool est associée à une évolution péjorative et à une moins bonne survie
Alcool et surdosage en paracétamol
Schmidt et al. Hepatology 2002
Chez le patient consommateur excessif, la consommation aiguë d’alcool est associée à une meilleure évolution
Alcool et surdosage en paracétamol
Ali et al. Alcohol 2008
Chez le patient consommateur excessif, la prise aiguë d’alcool diminue la toxicité du paracétamol
Alcool et paracétamol
Heard et al. Aliment Pharmacol Ther 2007
Patients avec consommation d’alcool de 10 à 30 g/j Randomisation: placebo ou paracétamol 4g/j Durée de traitement: 10j
Alcool et paracétamol
Rumack et al. Pharmacotherapy 2012
Méta-analyse des essais randomisés chez les patients avec consommateurs excessifs Hétérogénéité concernant la définition de la consommation chronique
Mésaventure au paracétamol • Première description: Zimmermann et Maddrey Hepatology 1995: étude rétrospective de cas rapportés • Existence remise en question par plusieurs auteurs car:
– Difficultés d’interrogatoire – Consultation parfois tardive – Niveau de preuve faible
Mésaventure au paracétamol Hépatite Aiguë Sévère
n=125
Hépatite Aiguë Sévère Paracétamol
n=98
Autres causes HAS n=27 • Virus, n=6 • Médicaments, n=6 • Hypoxique, n=4 • Auto-immune, n=2 • Inconnue, n=9
Groupe Surdosage n=67
Groupe Mésaventure n=31
Louvet et al. JFPD 2008
Mésaventure au paracétamol
Louvet et al. JFPD 2008
Mésaventure n=31
Surdosage n=67
p
Clinique Age médian (IC 95%) 44,1 (41-50) 28,3 (25-35) <0,001
Sexe / (%) 33%/67% 45%/55% NS
IMC médian (IC 95%) 22,3 (20-25) 21,8 (20-23) NS
Anamnèse Conso OH g/jr (médiane/ IC95%) 60 (50-150) 0 (0-10) <0,001 Dose paracétamol (g) (IC95%) 3,5 (3-5) 16 (12-20) <0,001
Durée médiane prise (jrs) (IC95%) 4 (3-7) 1 (1-1) <0,001
Prise psychotropes (%) 32% 50% NS
Prise AINS (%) 13% 18% NS
Mésaventure au paracétamol
Louvet et al. JFPD 2008
Mésaventure n=31
Surdosage n=67
p
ALAT (UI/l) 2400 (1550-4700) 3900 (3010-5500) NS
Taux de prothrombine (%) 23 (18-34) 31 (24-35) NS
Facteur V (%) 31 (19-46) 28,8 (21-32) NS
Créatinine (mg/l) 11 (8-22) 10 (9-11) NS
pH 7,47 (7,44-7,49) 7,47 (7,44-7,48) NS
Lactate (mmol/l) 2,6 (2-4,5) 2,4 (1,7-3) NS
Paracétamolémie (mg/l) 3,3 (0-8,6) 4,25 (2,4-6,3) NS
Bilirubine (mg/l) 47 (20-63) 29 (23-38) 0,02 Plaquettes (103/mm3) 90 (64-113) 175 (133-200) <0,001 Bilirubine à J5 (mg/l) 41 (16-200) 14 (8-28) 0,01
Survie à 28 jours
50%
75%
100%
7 14 21 28
86±4%
84±6%
Groupe Mésaventure Groupe Surdosage
Jours
Sur
vie
NS
Mésaventure Surdosage p
Nbre Décès 5 7 NS
Nbre TH 0 2 NS
Louvet et al. JFPD 2008
Conclusion • Le paracétamol est un des antalgiques les plus utilisés mais la
dose sûre est mal connue • Le paracétamol est la première cause d’hépatite fulminante en
France • L’hépatite aiguë au paracétamol a un profil clinique et
biologique assez évocateur • Le lien entre alcool et paracétamol est complexe et la prise de
paracétamol doit être encadrée chez le buveur excessif • La prise aiguë d’alcool semble avoir un effet protecteur lors
d’un surdosage chez un consommateur excessif d’alcool • La transplantation se discute selon des critères imparfaits
mais assez fiables. Ses résultats sont très bons à long terme.