Tập huấn HIV Người lớn HAIVN, Học phần 2 Hướng dẫn Giảng viên Bài 7: Dược động học và tương tác thuốc 141
Học phần 2 Bài 7 Dược động học và tương tác thuốc
Tổng thời gian bài học: 75 phút
Mục đích: Mục đích của bài này là để cho học viên nâng cao hiểu biết về dược động học và tương tác thuốc thường gặp trong điều trị HIV.
Mục tiêu: Kết thúc bài học này, học viên sẽ có khả năng: • Mô tả 4 thành phần của dược động học • Giải thích tầm quan trọng của hệ thống P450 của gan trong chuyển hóa thuốc • Giải thích cơ chế một chất cảm ứng và chất ức chế ảnh hưởng đến nồng độ của cơ
chất CYP450 trong máu • Mô tả các tương tác thuốc quan trọng nhất
Tổng quan bài học
Bước Thời gian Hoạt động/
Phương pháp Nội dung
Nguồn lực cần thiết
1 5 phút Trình bày Giới thiệu, Mục tiêu học tập (Slide 1-2) Máy chiếu và máy tính xách tay
2 15 phút Trình bày, Thảo luận
Tổng quan về dược động học (Slide 3 -10) Máy chiếu và máy tính xách tay
3 15 phút Trình bày, Thảo luận
Vai trò của CYP450 trong chuyển hóa (Slide 11-18)
Máy chiếu và máy tính xách tay
4 25 phút Trình bày, Nghiên cứu trường hợp
Các tương tác thuốc chính với thuốc ARV (Slide 19-25)
Máy chiếu và máy tính xách tay
5 10 phút Trình bày, Thảo luận
Các tương tác chính của thuốc ARV với Methadone, thuốc chống nấm, thuốc tránh thai hormone (Slide 26-31)
Máy chiếu và máy tính xách tay Tài liệu phát tay M2S7.1
6 5 phút Trình bày Những điểm chính (Slide 32-33) Máy chiếu và máy tính xách tay
Nguồn lực cần thiết
• Bảng lật, giấy, bút viết bảng và băng dính che • Máy chiếu và máy tính xách tay • Slide • Tài liệu phát tay M2S7.1: Các tương tác thuốc quan trọng
Tập huấn HIV Người lớn HAIVN, Học phần 2 Hướng dẫn Giảng viên Bài 7: Dược động học và tương tác thuốc 142
Mở bài
Chỉ dẫn cho giảng viên: Bước 1 (5 phút)
Trình bày Slide 1-2 sử dụng ghi chú dành cho giảng viên để định hướng trình bày.
Sli
de
1 M2-07-Dược động học và tương tác thuốc-VIE
HAIVN Học phần 2, Chỉnh sửa tháng 4/2012
Sli
de
2
Tập huấn HIV Người lớn HAIVN, Học phần 2 Hướng dẫn Giảng viên Bài 7: Dược động học và tương tác thuốc 143
Chỉ dẫn cho giảng viên: Bước 2 (15 phút)
Trình bày Slide 3-10 sử dụng ghi chú dành cho giảng viên để định hướng trình bày và thảo luận.
Sli
de
3 Lưu ý rằng slide này động. Không bấm chuột
qua các câu trả lời trên slide cho đến SAU KHI
hỏi học viên các câu hỏi trên tựa đề.
HỎI học viên “Dược động học là gì?”
DÀNH thời gian để họ trả lời và sau đó bấm
chiếu câu trả lời.
Sli
de
4 HỎI học viên “Những yếu tố nào có thể ảnh
hưởng đến sự phân bố thuốc?”
DÀNH thời gian để họ trả lời, và di chuyển đến
slide tiếp theo.
Tập huấn HIV Người lớn HAIVN, Học phần 2 Hướng dẫn Giảng viên Bài 7: Dược động học và tương tác thuốc 144
Sli
de
5 CHO thêm ví dụ về thuốc hấp thu tốt hơn trong
môi trường axit: • Itraconazole
• Ketoconazole
• Indinivir
• Atazanavir
GIẢI THÍCH rằng khi đê đơn những thuốc hấp
thu tốt hơn trong môi trường axit, bệnh nhân cần
được tư vấn về:
• tránh các chất chống axit
• xem xét uống thuốc cùng với các thức uống có
tính axit như là các nước uống có gas.
GIẢI THÍCH rằng ddI được hấp thu tốt hơn
trong môi trường axit thấp. Đây là lí do tại sao
nó được làm thành phẩm cùng với một chất
chống axit (làm chất đệm) hay có áo bao bọc
(dạng con nhộng).
• Công thức thuốc có chất đệm có thể làm giảm
hấp thụ của các thuốc khác bởi vì chất chống axit
có sẵn trong thuốc.
• Vì thế khi kê toa thuốc itraconazole, ketoconazole
hoặc indinavir cùng với ddI có chất đệm, thì các
thuốc nên được uống cách nhau ít nhất 1 giờ.
Sli
de
6 GIẢI THÍCH rằng phân bố là sự di chuyển của
thuốc từ máu đến toàn bộ cơ thể. Tác động của
hầu hết các thuốc là trong tế bào chứ không phải
trong máu, vì thế sự phân bố là cơ chế thuốc đi từ
máu đến vị trí tác động. Đối với hầu hết các
thuốc ARV, vị trí tác động ở trong tế bào bị
nhiễm HIV, như là các tế bào CD4 và các tế bào
khác.
Tập huấn HIV Người lớn HAIVN, Học phần 2 Hướng dẫn Giảng viên Bài 7: Dược động học và tương tác thuốc 145
Sli
de
7 GIẢI THÍCH rằng nói chung, các thuốc có khả
năng bám vào protein cao hơn có thời gian bán
hủy lâu hơn. Tuy nhiên, những liên quan lâm
sàng của sự thay đổi nồng độ protein và bám
protein là không chắc chắn.
Sli
de
8 Lưu ý rằng slide này động. Không bấm chuột
qua các câu trả lời trên slide cho đến SAU KHI
hỏi học viên các câu hỏi trên tựa đề.
HỎI học viên “Chuyển hóa thuốc là gì?”
DÀNH thời gian để họ trả lời, sau đó bấm hiện
câu trả lời trên màn hình.
GIẢI THÍCH rằng các chất chuyển hóa có thể
có hoạt tình (có tác dụng mong muốn) hoặc bất
hoạt (không có tác dụng thuốc).
GIẢI THÍCH rằng chúng ta sẽ thảo luận chuyển
hóa thuốc chi tiết hơn ở bài sau
Sli
de
9
GIẢI THÍCH rằng tất cả các thuốc cuối cùng
phải được thải trừ khỏi cơ thể. Thận và gan là các
cơ quan chính đào thải thuốc.
• Đối với chuyển hóa qua gan và ruột: thuốc có thể
được thải trừ vào trong mật, hoặc được tiết trực
tiếp vào trong đường ruột
CHO một ví dụ về cơ chế kiềm hóa nước tiểu
ảnh hưởng đến đào thải thuốc: pH của nước tiểu
tăng từ 6 đến 8 sẽ làm tăng đào thải aspirin lên 4-
6 lần.
Tập huấn HIV Người lớn HAIVN, Học phần 2 Hướng dẫn Giảng viên Bài 7: Dược động học và tương tác thuốc 146
Sli
de
10 CHO tóm tắt ngắn gọn nói chung về những gì
xảy khi thuốc đi vào cơ thể.
Tập huấn HIV Người lớn HAIVN, Học phần 2 Hướng dẫn Giảng viên Bài 7: Dược động học và tương tác thuốc 147
Chỉ dẫn cho giảng viên: Bước 3 (15 phút)
Trình bày Slide 11-18 sử dụng ghi chú dành cho giảng viên để định hướng trình bày và thảo luận.
Sli
de
11
Sli
de
12
GIẢI THÍCH rằng các enzym Cytochrome P450
là một trong những chuỗi phản ứng chính để
chuyển hóa thuốc và các chất độc trong cơ thể.
Nhiều thuốc dùng trong nhiễm HIV, bao gồm
ARV, Lao, và thuốc chống nấm, được chuyển hóa
theo con đường này.
Sli
de
13
GIẢI THÍCH rằng các enzym CYP450 chuyển
hóa nhiều thuốc nhưng hoạt động của chính các
enzym cũng có thể bị ảnh hưởng bởi các thuốc.
Tập huấn HIV Người lớn HAIVN, Học phần 2 Hướng dẫn Giảng viên Bài 7: Dược động học và tương tác thuốc 148
Sli
de
14 NHẤN MẠNH rằng chất cảm ứng quan trọng
nhất cần biết là Rifampin. Chúng ta sẽ xem cơ
chế dẫn đến tương tác thuốc nghiêm trọng. Nói
chung rifampin làm giảm nồng độ của các thuốc
khác và vì thế làm giảm tính hiệu quả của các
thuốc đó.
Sli
de
15 GIẢI THÍCH rằng nhiều thuốc vừa là chất cảm
ứng và cũng là cơ chất của chính CYP450.
Sli
de
16
GIẢI THÍCH sơ đồ:
Một chất cảm ứng, ví dụ như rifampin, ảnh
hưởng các enzyme CYP450 , dẫn đến:
• hoạt động của các enzym CYP450 tăng
• phân hủy và loại bỏ các thuốc khác nhanh hơn
• nồng độ của các thuốc khác giảm
GIẢI THÍCH rằng chất cảm ứng quan trọng
nhất cần biết là Rifampin. Nói chung rifampin
làm giảm nồng độ của các thuốc khác và vì thế
làm giảm tính hiệu quả của các thuốc đó.
Tập huấn HIV Người lớn HAIVN, Học phần 2 Hướng dẫn Giảng viên Bài 7: Dược động học và tương tác thuốc 149
Sli
de
17 GIẢI THÍCH sơ đồ:
Một chất ức chế, ví dụ như ritonavir, ảnh hưởng
đến các enzym CYP450 , dẫn đến:
• hoạt động của các enzym CYP450 giảm
• phân hủy và loại bỏ các thuốc khác chậm hơn
• nồng độ các thuốc khác tăng và kéo dài
GIẢI THÍCH rằng chất ức chế quan trọng nhất
cần biết là ritonavir. Nói chung ritonavir làm cho
nồng độ các thuốc khác tăng và vì thế tăng nguy
cơ nhiễm độc.
Sli
de
18 NHẤN MẠNH rằng sự cảm ứng và ức chế
CYP450 đều có thể dẫn đến thuận lợi và bất lợi.
Tập huấn HIV Người lớn HAIVN, Học phần 2 Hướng dẫn Giảng viên Bài 7: Dược động học và tương tác thuốc 150
Chỉ dẫn cho giảng viên: Bước 4 (25 phút)
Trình bày Slide 19-25 sử dụng ghi chú dành cho giảng viên để định hướng trình bày và hoạt động nghiên cứu trường hợp.
Sli
de
19 GIỚI THIỆU rằng bây giờ anh/chị sẽ một số
tương tác thuốc quan trọng. Nhiều trong số này
được hỗ trợ trung gian thông qua quá trình cảm
ứng và ức chế của hệ thống CYP450.
Sli
de
20
GIẢI THÍCH rằng Rifampin có tương tác với
nhiều thuốc khác bởi vì nó là một chất cảm ứng
rât mạnh của enzym CP450.
Tập huấn HIV Người lớn HAIVN, Học phần 2 Hướng dẫn Giảng viên Bài 7: Dược động học và tương tác thuốc 151
Sli
de
21 NHẤN MẠNH rằng các thuốc PI không nên
dùng cùng với Rifampin bởi vì nồng độ trong
máu sẽ rất thấp và không hiệu quả.
Sli
de
22 GIẢI THÍCH rằng một số nghiên cứu đã chỉ ra
kết cục vi-rút giảm khi sử dụng phác đồ ARV có
chứa NVP và phác đồ điều trị Lao có chứa RIF
trong khi các phác đồ khác thì không.
GIẢI THÍCH rằng một số chuyên gia khuyến
cáo tăng liều của EFV lên 800 mg/ngày ở những
bệnh nhân có cân nặng trên 60 kg, nhưng hầu hết
đề nghị rằng không cần điều chỉnh liều
Sli
de
23
CHO một ví dụ về chống chỉ định EFV: bệnh
đang ở 3 tháng đầu của thai kì
KẾT LUẬN rằng được dùng NVP ở những
bệnh nhân đang uống Rifampin
GIẢI THÍCH rằng Hướng dẫn điều trị
HIV/AIDS của Bộ Y tế Việt Nam khuyến cáo sử
dụng EFV ở những bệnh nhân cũng đang uống
Rifampin, nhưng cho phép dùng NVP nếu EFV
không có sẵn hoặc nếu bệnh nhân không thể
uống EFV. Nếu dùng NVP với RIF, theo dõi sát
các triệu chứng lâm sàng về viêm gan và kiểm tra
nồng độ men gan 2 tuần một lần.
Tập huấn HIV Người lớn HAIVN, Học phần 2 Hướng dẫn Giảng viên Bài 7: Dược động học và tương tác thuốc 152
Sli
de
24 GIẢI THÍCH rằng LPV/r là
Lopinavir/Ritonavir.
NHẮC LẠI rằng kết hợp giữa RIF và một thuốc
PI nên tránh bất cứ khi nào có thể. Tuy nhiên,
trong một số trường hợp những thuốc này phải
dùng cùng nhau. Ví dụ như, một bệnh nhân đang
điều trị ARV bậc 2 (TDF/3TC/LPV-r) có biểu
hiện thể Lao hoạt động. Trong tình huống này,
bệnh nhân có thể được chuyển lên tuyến tỉnh để
điều trị LPV/r siêu tăng cường. LPV siêu tăng
cường gồm cung cấp thêm ritonavir để chống lại
việc nồng độ LPV giảm gây ra bởi RIF. Liều là
LPV 400 mg / RTV 400 mg 2 lần/ngày
CHO một ví dụ về làm cách nào để có liều siêu
tăng cường : Aluvia 2 viên + Ritonavir 3 viên 2
lần một ngày
NHẤN MẠNH rằng bệnh nhân nên được theo
dõi rất sát về độc gan và có thể có tác dụng phụ
đáng kể lên hệ tiêu hóa đối với phác đồ này.
Sli
de
25
CHO một học viên đọc nghiên cứu ca bệnh và
câu hỏi trên slide này.
DÀNH thời gian cho các học viên thảo luận câu
hỏi.
GIẢI THÍCH rằng phác đồ ARV của Hùng nên
được thay đổi. • NVP nên đổi sang EFV
• Điều này là do tương tác giữa Rifampin và NVP
có nghĩa là Rifampin làm giảm nồng độ NVP
trong máu
• Nó cũng là do nguy cơ độc gan cao hơn khi sử
dụng NVP và điều trị Lao cùng nhau
• Nếu bệnh nhân không thể dung nạp EFV, thì có
thể chấp nhận được khi chuyển sang NVP
Tập huấn HIV Người lớn HAIVN, Học phần 2 Hướng dẫn Giảng viên Bài 7: Dược động học và tương tác thuốc 153
Chỉ dẫn cho giảng viên: Bước 5 (10 phút)
Trình bày Slide 26-31 sử dụng ghi chú dành cho giảng viên và Tài liệu phát tay M2S7.1 để định hướng trình bày và thảo luận.
Sli
de
26 NHẤN MẠNH rằng tương tác giữa các thuốc
ARV và itraconazole là rất quan trọng ở Việt
Nam vì tỉ lệ nhiễm nấm penicillium marneffei.
• Bệnh nhân đang dùng Itraconazole để điều trị
nấm PM cần được theo dõi sát biểu hiện không
đáp ứng và/hoặc tái phát khi các phác đồ ARV có
chứa NNRTI được cho đồng thời.
• Xem xét có nên cho tăng liều Itraconazole (đặc
biệt trong giai đoạn duy trì; 200 mg/ngày đến 400
mg/ngày) trong hoàn cảnh này.
GIẢI THÍCH rằng những lo ngại tương tự tồn
tại khi sử dụng Itraconazole và phác đồ Lao có
Rifampin
• Rifampin làm giảm đáng kể nồng độ Itraconazole
(sinh khả dụng giảm xuống 80-90%).
• Tránh kết hợp nếu có thể.
ĐỀ CẬP rằng Ketoconazole có tương tác tương
tự như Itraconazole (nồng độ giảm với NVP/EFV
và tăng với Aluvia)
CƠ BẢN:
ITRA: Itraconazole
REF:
- Pharmacokinetic study of the interaction
between itraconazole and nevirapine. Eur J Clin
Pharmacol (2007) 63:451–456
- US DHHS Guidelines for the use of
antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and
adolescents. March 27, 2012
Tập huấn HIV Người lớn HAIVN, Học phần 2 Hướng dẫn Giảng viên Bài 7: Dược động học và tương tác thuốc 154
Sli
de
27 GIẢI THÍCH rằng nồng độ Methadone giảm
khi uống cùng với EFV, NVP, và LPV/r. Liều
dùng Methadone có thể cần phải tăng để tránh
các triệu chứng cai.
Sli
de
28 GIẢI THÍCH rằng phác đồ ARV ảnh hưởng đến
nồng độ của thuốc tránh thai hóc-môn đường
uống. Bệnh nhân nên được tư vấn sử dụng các
phương pháp bổ sung đặc biệt là khi đang điều trị
bằng EFV (nguy cơ quái thai).
Sli
de
29
Tập huấn HIV Người lớn HAIVN, Học phần 2 Hướng dẫn Giảng viên Bài 7: Dược động học và tương tác thuốc 155
Sli
de
30 Lưu ý rằng slide này động. Không bấm chuột
qua các câu trả lời trên slide cho đến SAU KHI
hỏi học viên các câu hỏi trên tựa đề.
HỎI học viên “Làm cách nào anh/chị có thể
nhận biết và tránh tương tác thuốc?”
DÀNH thời gian để họ trả lời và sau đó bẩm
chuột để xuất hiện câu trả lời
NHẮC NHỞ học viên xem lại các loại thuốc kê
toa tại các phòng khám (nghĩa là. Lao), các nhà
thuôc tư, chữa trị tại nhà, vân vân.
CHO ví dụ về các loại thuốc trùng lặp độc tính:
• INH-D4T
• DDI-D4T
• AZT-ribavirin
CHO ví dụ hạn chế chế độ ăn uống với một số
thuốc nhất định:
• DDI-bụng đói
• EFV-bụng đói
Sli
de
31
NHẤN MẠNH rằng có nhiều thuốc được dùng
để điều trị bệnh nhân HIV và rất nhiều các tương
tác thuốc tiềm ẩn rất khó có thể nhớ hết. Nếu như
anh/chị chưa chắc chắn về tương tác thuốc giữa
các thuốc ARV và các thuốc khác thì hãy tra cứu.
GIỚI THIỆU học viên tham khảo Tài liệu phát
tay M2S7.1: Các tương tác thuốc quan trọng
để họ có thể xem thêm chi tiết về tương tác
thuốc.
Tập huấn HIV Người lớn HAIVN, Học phần 2 Hướng dẫn Giảng viên Bài 7: Dược động học và tương tác thuốc 156
Tập huấn HIV Người lớn HAIVN, Học phần 2 Hướng dẫn Giảng viên Bài 7: Dược động học và tương tác thuốc 157
Tài liệu phát tay M2S7.1: Các tương tác thuốc quan trọng
Các tương tác thuốc quan trọng gồm các thuốc NNRTI
Tác động lên nồng độ thuốc
Liều khuyến cáo và nhận xét lâm sàng
Kháng nấm
Fluconazole
EFV Không tác động đáng kể
NVP NVP AUC ↑ 110%
Có thể tăng nguy cơ ngộ độc gan với kết hợp này. Theo dõi độc tính NVP hoặc có thể dụng thuốc ARV
thay thế
Itraconazole
EFV ITRA ↓ 35%–44% Điều chỉnh liều cho itraconazole có
thể cần thiết. Theo dõi sát đáp ứng
NVP ITRA ↓ Điều chỉnh liều cho itraconazole có
thể cần thiết. Theo dõi sát đáp ứng
Kháng vi khuẩn lao
Clarithromycin
EFV clarithromycin AUC ↓ 39% Theo dõi hiệu lực hoặc có thể xem
xét thuốc thay thế, chẳng hạn như là azithromycin, để điều trị MAC
NVP clarithromycin AUC ↓ 31% OH-clarithromycin* AUC ↑
42%
Theo dõi hiệu lực hoặc có thể xem xét thuốc thay thế, chẳng hạn như là
azithromycin, để điều trị MAC
Rifampin
EFV EFV AUC ↓ 26%
Duy trì EFV liều 600 mg 1 lần/ngày và theo dõi đáp ứng vi-rút.
Một số bác sỹ đề nghị EFV liều 800 mg cho bệnh nhân có cân nặng trên
60 kg.
NVP NVP ↓ 20%–58%
Ở bệnh nhân đang điều trị Lao, EFV là NNRTI được ưu tiên
Nếu EFV không có sẵn, không dung nạp hoặc chống chỉ định, NVP có thể được dùng ở liều tiêu chuẩn
Điều trị phụ thuộc Opioid
Methadone EFV methadone AUC ↓ 52%
Thường gặp cai Opioid; Thường cần tăng liều methadone
NVP methadone AUC ↓ 41% Thường gặp cai Opioid; Thường
cần tăng liều methadone * Chất chuyển hóa của clarithromycin
Tập huấn HIV Người lớn HAIVN, Học phần 2 Hướng dẫn Giảng viên Bài 7: Dược động học và tương tác thuốc 158
Các tương tác thuốc quan trọng gồm các thuốc PI Tác động lên nồng độ
thuốc Liều khuyến cáo và nhận xét lâm
sàng Kháng nấm
Itraconazole LPV/r ITRA ↑ Xem xét không quá 200 mg
itraconazole mỗi ngày Kháng vi khuẩn lao
Clarithromycin LPV/r ↑ clarithromycin kỳ vọng Theo dõi độc tính liên quan
clarithromycin Rifampin LPV/r LPV ↓ >75% Tránh kết hợp
Điều trị phụ thuộc Opioid
Methadone LPV/r ↓ methadone sinh khả dụng
26%– 53%;
Cai Opioid ít khả năng nhưng có thể xảy ra
Thường không cần điều chỉnh methadone
Ức chế men HMG-CoA Reductase Lovastatin
LPV/r ↑ đáng kể lovastatin Chống chỉ định. Không uống cùng.
Simvastatin ↑đáng kể simvastatin Chống chỉ định. Không uống cùng.
Các tương tác thuốc quan trọng gồm Rifampin Tác động lên nồng độ thuốc Liều khuyến cáo và nhận xét lâm
sàng NNRTI
NVP
RIF
NVP ↓ 20%–58%
Ở bệnh nhân đang điều trị Lao, EFV là NNRTI được ưu tiên
Nếu EFV không có sẵn, không dung nạp hoặc chống chỉ định,
NVP có thể được dùng ở liều tiêu chuẩn
EFV EFV ↓ 26%
Duy trì EFV liều 600 mg 1 lần/ngày và theo dõi đáp ứng virút học.
Một số bác sỹ đề nghị EFV liều 800 mg cho bệnh nhân có cân nặng trên
60 kg. Ức chế men Protease
LPV/r RIF LPV ↓ >75% Tránh kết hợp Kháng nấm
Itraconazole RIF
ITRA ↓ 80-90% Tránh kết hợp
Fluconazole FLUC ↓ 20% Theo dõi tác động và tăng liều
fluconazole nếu cần thiết Điều trị phụ thuộc Opioid
Methadone RIF methadone ↓ 33-66%
Có thể dẫn đến các triệu chứng cai nghiện.
Có thể cần phải tăng liều methadone
Theo: US Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents, January 10, 2011
Tập huấn HIV Người lớn HAIVN, Học phần 2 Hướng dẫn Giảng viên Bài 7: Dược động học và tương tác thuốc 159
Chỉ dẫn cho giảng viên: Bước 6 (5 phút)
Trình bày Slide 32-33 sử dụng ghi chú dành cho giảng viên để định hướng trình bày.
Sli
de
32
Sli
de
33
Tập huấn HIV Người lớn HAIVN, Học phần 2 Hướng dẫn Giảng viên Bài 7: Dược động học và tương tác thuốc 160