Hämostase und NovoSeven®
Das neue zellbasierte Modell der Gerinnung und die Wirkungsweise von NovoSeven® (rFVIIa)
►
4. NovoSeven® – Wirkungsweise
3. Sekundäre Hämostase
2. Primäre Hämostase
1. Das hämostatische System
Kapitel
Hämostase und die Wirkungsweise von NovoSeven® – Januar 2008
Primäre Hämostase:● Vasokonstriktion (sofort),● Thrombozyten-Adhäsion (innerhalb von Sekunden),● Thrombozyten-Aggregation und -Kontraktion (innerhalb von Minuten).
Fibrinolyse:● Aktivierung der Fibrinolyse (innerhalb von Minuten),● Auflösung des Gerinnsels (innerhalb von Stunden).
Das hämostatische System – die drei Stadien
Sekundäre Hämostase:● Aktivierung von Gerinnungsfaktoren (innerhalb von Sekunden),● Bildung von Fibrin (innerhalb von Minuten).
Hämostase und die Wirkungsweise von NovoSeven® – Januar 2008
Das hämostatische System – Blutgefäß und Endothel
Die Hämostase erfordert und umfasst verschiedenephysiologische Komponenten:
Die Blutgefäßwand• Endothelzellen,• Subendotheliales Gewebe
(Kollagen, Tissue Factor),• Glatte Muskulatur.
Das Blut• Thrombozyten
(Blutplättchen),• Plasmatische
Gerinnungsfaktoren,• Fibrinolytische/
gerinnungshemmende Proteine.
Hämostase und die Wirkungsweise von NovoSeven® – Januar 2008
►
4. NovoSeven® – Wirkungsweise
3. Sekundäre Hämostase
2. Primäre Hämostase
1. Das hämostatische System
Kapitel
Hämostase und die Wirkungsweise von NovoSeven® – Januar 2008
Primäre Hämostase –Vasokonstriktion
Die erste physiologische Reaktion auf eine Endothelverletzung ist die Vasokonstriktion. Dadurch wird die Menge des an der Verletzungs-stelle austretenden Blutes reduziert.1
Hämostase und die Wirkungsweise von NovoSeven® – Januar 2008
Primäre Hämostase –Bildung des Plättchenaggregats
Freigelegte subendotheliale Komponenten wie Kollagen unterstützen die Anlagerung von Thrombozyten (Adhäsion).1-2
Die Adhäsion von Thrombozyten an das subendotheliale Gewebe führt zu einer Aktivierung der Thrombozyten und zur Bildung eines Plättchen-aggregats.1-2
Hämostase und die Wirkungsweise von NovoSeven® – Januar 2008
►4. NovoSeven® – Wirkungsweise
3. Sekundäre Hämostase
2. Primäre Hämostase
1. Das hämostatische System
Kapitel
Hämostase und die Wirkungsweise von NovoSeven® – Januar 2008
Die sekundäre Hämostase umfasst eine Reihe von Interaktionen zwischen Gerinnungsfaktoren. Diese finden auf der Oberfläche von Tissue Factor-tragenden Zellen (im Subendothel) und aktivierten Thrombozyten statt.1-3
Dies führt zur Bildung einer großen Menge von Thrombin (‘Thrombin Burst’) und anschließend zu einem stabilen Fibringerinnsel an der verletzten Gefäßwand.1-3
Im „zellbasierten Modell” läuft die Gerinnung in drei sich überschneidenden Phasen ab – Initiationsphase, Amplifikationsphase und Propagationsphase.1-3
Sekundäre Hämostase
Hämostase und die Wirkungsweise von NovoSeven® – Januar 2008
• Faktor X zu Xa.2-3 Faktor Va und Faktor Xa bilden
am Ort der Gefäßverletzung einen Komplex.2-3
Auf der Oberfläche TF-tragender Zellen aktiviert der TF/FVIIa-Komplex:
• Faktor IX zu IXa,
An der verletzten Gefäßwand kommt Tissue Factor (TF) mit dem endogenen Faktor VII/VIIa des zirkulierenden Blutes in Kontakt. Dies führt zu einem TF/FVIIa-Komplex, der lokal die Gerinnung initiiert.2-3
Sekundäre Hämostase –Initiationsphase
Basierend auf Hoffman M, Monroe DM 2001.3
Hämostase und die Wirkungsweise von NovoSeven® – Januar 2008
Die Faktoren Va, VIIIa und IXa lagern sich an die Oberfläche aktivierter Thrombozyten an.2-3
Diese geringe Thrombin-menge aktiviert unter anderem die Faktoren V, VIII und Thrombozyten.3
Der FXa/FVa-Komplex führt lokal zur Umwandlung geringer Mengen von Pro-thrombin in Thrombin.2-4
Sekundäre Hämostase – Amplifikationsphase
Basierend auf Hoffman M, Monroe DM 2001.3
Hämostase und die Wirkungsweise von NovoSeven® – Januar 2008
Das Ausmaß der Thrombinbildung bestimmt die Stabilität des Fibringerinnsels.5
Sekundäre Hämostase – Propagationsphase
Basierend auf Hoffman M, Monroe DM 2001.3
• der fibrinstabilisierende Faktor
XIII aktiviert wird.3
• Fibrinogen in Fibrin
umgewandelt wird,2-3
Der FXa/FVa-Komplex wandelt große Mengen Prothrombin in Thrombin um, den sogenannten ‘Thrombin Burst’, wodurch:
Thrombinaktivierte Thrombozyten verändern ihre Form und exprimieren negativ geladene Phospholipide, an die sich der Komplex der Faktoren VIIIa/IXa anlagert.
• Dies führt zu einer Faktor X-Aktivierung auf der Oberfläche
aktivierter Thrombozyten.2-3
Hämostase und die Wirkungsweise von NovoSeven® – Januar 2008
Der ‘Thrombin Burst’ ist insbesondere deshalb wichtig, weil:
Thrombin Fibrinogen zu Fibrin-Monomeren umwandelt, welche polymerisieren und unter Einfluß von Faktor XIIIa quervernetzt werden. Sie bilden als Netzstruktur die Basis des Fibringerinnsels.3, 6
große Mengen Thrombozyten und Gerinnungsfaktoren aktiviert werden, die den Gerinnungsprozess weiter verstärken.3, 6
thrombinaktivierbarer Fibrinolyseinhibitor (TAFI) aktiviert wird, der das frisch gebildete Gerinnsel vor Fibrinolyse schützt.7
Faktor XIII aktiviert wird, welcher die Stabilisierung des Fibringerinnsels unterstützt.2
Sekundäre Hämostase – Thrombin Burst
Hämostase und die Wirkungsweise von NovoSeven® – Januar 2008
Dieser ‘Thrombin Burst’ führt zur Bildung eines stabilen Fibrin-gerinnsels, was weitere Blut-verluste verhindert.1-3, 6
Die Aktivierung des Faktors X führt zur Bildung des Prothrombinase-Komplexes FXa/FVa und schließlich zur Bildung großer Mengen von Thrombin.2-3, 6
Die dadurch gebildete geringe Thrombinmenge aktiviert unter anderem die Faktoren V, VIII und Thrombozyten.2-3, 6
An der verletzten Gefäßwand kommt der Tissue Factor (TF) mit dem endogenen Faktor VII/VIIa des zirkulierenden Blutes in Kontakt. Dies führt zu einem TF/FVIIa-Komplex, der die Gerinnung initiiert.2-3, 6
Überblick: Sekundäre Hämostase
Basierend auf Hoffman M, Monroe DM 2001.3
Hämostase und die Wirkungsweise von NovoSeven® – Januar 2008
► 4. NovoSeven® – Wirkungsweise
3. Sekundäre Hämostase
2. Primäre Hämostase
1. Das hämostatische System
Kapitel
Hämostase und die Wirkungsweise von NovoSeven® – Januar 2008
In pharmakologischer Dosierung aktiviert NovoSeven® (rFVIIa) direkt den Faktor X auf der Oberfläche lokal gebundener aktivierter Thrombozyten.6, 8-9
Sobald der Faktor X aktiviert ist, führt er im Komplex mit seinem Kofaktor Va zur Entstehung großer Mengen von Thrombin.8-9
Dieser ‘Thrombin Burst’ führt zur Bildung eines stabilen Fibringerinnsels am Ort der Gefäßverletzung.8
NovoSeven® – Wirkungsweise
Hämostase und die Wirkungsweise von NovoSeven® – Januar 2008
Dieser ‘Thrombin Burst’ führt zur Bildung eines stabilen Fibringerinnsels3, 6, 8 und zur Kontrolle der Blutung.
NovoSeven® (rFVIIa) kontrolliert Blutungen gezielt am Ort der Gefäßverletzung
In pharmakologischer Dosierung aktiviert NovoSeven® (rFVIIa) direkt den Faktor X auf der Oberfläche lokal gebundener aktivierter Thrombozyten, was zu einem ‘Thrombin Burst’ führt.6, 8
Die Bindung des Faktors VIIa bzw. rFVIIa an den TF initiiert die Gerinnung und die Bildung geringer Thrombinmengen.10
NovoSeven® wirkt gezielt am Ort der Gefäßverletzung, wo Tissue Factor (TF) freigelegt ist und sich aktivierte Thrombozyten befinden.3, 8
Basierend auf Hoffman M, Monroe DM 2001.3
Hämostase und die Wirkungsweise von NovoSeven® – Januar 2008
Thrombin – das zentrale Enzymder Blutgerinnung
Durch Bindung an Thrombomodulin wirkt es antikoagulatorisch, indem es Protein C aktiviert (APC), welches mit Protein S die proteolytische Inaktivie-rung von FVa und FVIIIa bewirkt, was die Gerinnung limitiert.11
Die Stabilität des Fibringerinnsels ist abhängig von der Thrombin-konzentration.5
Neben der direkten Umwandlung von Fibrinogen in Fibrin :
• aktiviert Thrombin den fibrin-stabilisierenden Faktor (FXIII), der die Vernetzung der Fibrinolymere
untereinander katalysiert • wird durch TAFI (Thrombin Activatable
Fibrinolysis Inhbitor) das Fibrinnetz vor enzymatischem
Abbau geschützt.11
Thrombin aktiviert Thrombozyten und FV, FVIII und FXI , wirkt somit prokoagulatorisch.11
Hämostase und die Wirkungsweise von NovoSeven® – Januar 2008
Referenzen
1. Colman RW, Clowes AW, George JN, Hirsh J, Marder VJ. Overview of haemostasis. In: Colman RW, Hirsh J, Marder VJ, Clowes AW, George JN, eds. Haemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice. 4th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2001: 3–16.
2. Monroe DM, Hoffman M. What does it take to make the perfect clot? Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006; 26 (1): 41–48.
3. Hoffman M, Monroe DM. A cell-based model of hemostasis. Thromb Haemost 2001; 85 (6): 958–965.4. Monroe DM, Hoffman M, Roberts HR. Transmission of a procoagulant signal from tissue factor-bearing
cell to platelets. Blood Coagul Fibrinolysis 1996; 7 (4): 459–464.5. Collet JP, Park D, Lesty C, Soria J, Soria C, Montalescot G, Weisel JW. Influence of fibrin network
conformation and fibrin fiber diameter on fibrinolysis speed: dynamic and structural approaches by confocal microscopy. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20 (5): 1354–1361.
6. Monroe DM, Hoffman M, Oliver JA, Roberts HR. A possible mechanism of action of activated factor VII independent of tissue factor. Blood Coagul Fibrinolysis 1998; 9 (Suppl 1): S15–20.
7. Bajzar L, Manuel R, Nesheim ME. Purification and characterization of TAFI, a thrombin-activable fibrinolysis inhibitor. J Biol Chem 1995; 270 (24): 14477–14484.
8. Monroe DM, Hoffman M, Oliver JA, Roberts HR. Platelet activity of high-dose factor VIIa is independent of tissue factor. Br J Haematol 1997; 99 (3): 542–547.
9. Hoffman M, Monroe DM. The action of high-dose factor VIIa (FVIIa) in a cell-based model of hemostasis. Dis Mon 2003; 49 (1): 14–21.
10.Jurlander B, Thim L, Klausen NK, Persson E, Kjalke M, Rexen P, Jorgensen TB, Ostergaard PB, Erhardtsen E, Bjorn SE. Recombinant activated factor VII (rFVIIa): characterization, manufacturing, and clinical development. Semin Thromb Hemost 2001; 27 (4): 373–384.
11.Lisman T, Mosnier LO, Lambert T, Mauser-Bunschoten EP, Meijers JC, Nieuwenhuis HK, de Groot PG. Inhibition of fibrinolysis by recombinant factor VIIa in plasma from patients with severe hemophilia A. Blood 2002, 99 (1): 175–179.
Hämostase und die Wirkungsweise von NovoSeven® – Januar 2008