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Gilles Morin
Unité de Génétique Clinique
CHU Amiens
CAS CLINIQUE 3
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7 ansRetard psychomoteur modéréHyperactivitéFaciès particulier
Grand frontOreilles grandes et décolléesVisage allongé
JULIEN
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Quelle est votre première hypothèse diagnostique, sachant qu’un caryotype standard a été réalisé et était normal ?
QUESTION 1
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Syndrome de l’X fragile
Sujet de sexe masculin
Retard mental et troubles du comportement
Dysmorphie évocatrice
Caryotype sans anomalie
Argument de fréquence
REPONSE 1
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Que recherchez-vous à l’interrogatoire familial ?
QUESTION 2
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Des antécédents de retard mental
Dans la famille maternelle
Touchant principalement des garçons
Pouvant aussi toucher des filles
Des antécédents de tremblement tardif
Des antécédents de ménopause précoce
REPONSE 2
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I
II
III
IV
1 2
1 2 3
1 2 3 4 5 6 7 8
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
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Quel est le mode de transmission de cette pathologie ?
QUESTION 3
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Dominante liée à l’X
A mutation instable
Par amplification de triplets
Pénétrance incomplète chez les filles
Pénétrance complète chez les garçons
REPONSE 3
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Comment expliquez-vous que les sujets II-1 et II-3 n’avaient pas de retard mental ?
QUESTION 4
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Probablement des mâles normaux transmetteurs
Répétition entre 50 et 200 triplets CGG
REPONSE 4
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Quel peut être le phénotype de ces personnes ?
QUESTION 5
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Intelligence normale
Syndrome FXTAS
Fragile X associated Tremor Ataxia Syndrome
Quand répétition entre 70 et 199 CGG
> 50 ans (75% des hommes >80 ans) Ataxie cérébelleuse Tremblement intentionnel +/- neuropathie sensitivo-motrice, dysautonomie,
déclin cognitif
REPONSE 5
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Quelle manifestation peuvent avoir les femmes prémutées ?
QUESTION 6
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Ménopause précoce
Syndrome FXPOI (Fragile X associated primary ovarian insufficiency)
Développement intellectuel normalInsuffisance ovarienne précoce Risque de ne pas avoir d’enfantsRisque de grossesse spontanée chez une femme
déclarée infertile Problématique d’une grossesse non désirée ou d’un
diagnostic prénatal.
REPONSE 6
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Un diagnostic prénatal peut-il être proposé aux parents de Julien pour une nouvelle grossesse ?
QUESTION 7
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Oui
Ponction de villosités choriales vers 12 SA
Ou ponction de liquide amniotique après 16 SA
Par biologie moléculaire
REPONSE 7
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Avant la naissance de Julien, pensez-vous qu’il existait un moyen de prévenir le risque de cette pathologie dans la descendance de sa mère ?
QUESTION 8
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Oui
Les antécédents familiaux étaient déjà fournis
Un diagnostic aurait pu être préalablement réalisé
Un conseil génétique aurait pu être proposé
REPONSE 8
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LE SYNDROME DE L’X-FRAGILE
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Fréquence1 pour 2 000 à 4 000 garçons1 pour 7 000 filles
Sous-diagnostiqué
Âge moyen au diagnostic : était > 10 ans
SYNDROME DE L’X-FRAGILE : GÉNÉRALITÉS
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Triade de Martin Bell (1945)Retard mentalDysmorphie facialeMacro-orchidie post-pubertaire80% des garçons ont au moins un de ces signes
Phénotype très variableLe retard mental peut être le seul signe d’appel
Aucun signe n’est pathognomonique
SYNDROME DE L’X-FRAGILE : CLINIQUE
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Visage allongéPrognathismeFront saillantPC > 50ème pOreilles grandes et décolléesObliquité des fentes palpébrales en bas et en dehorsPalais ogivalMacro-orchidie
Post-pubertaire Inconstante 80% ont un volume testiculaire moyen > 25 ml
SYNDROME DE L’X-FRAGILE : DYSMORPHIE
![Page 26: Gilles Morin Unité de Génétique Clinique CHU Amiens CAS CLINIQUE 3](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062621/551d9d8e497959293b8c432b/html5/thumbnails/26.jpg)
Variable ++ : de moyen à sévèreRetard moteur modéréRetard de langage (écholalie, rythme
rapide, …)Déclin intellectuel rapide avec l’âge
(période pré-pubertaire++)Troubles du comportement
Fréquents (80%) et parfois au 1er planHyperactivité, irritabilitéTraits autistiquesAnxiété +++
SYNDROME DE L’X-FRAGILE : RETARD MENTAL
![Page 27: Gilles Morin Unité de Génétique Clinique CHU Amiens CAS CLINIQUE 3](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062621/551d9d8e497959293b8c432b/html5/thumbnails/27.jpg)
Dysplasie du tissu conjonctif Hyperlaxité ligamentaire Pieds plats Peau douce Scoliose Prolapsus mitral
Épilepsie Crises souvent généralisées Gravité variable Fréquence : 20%
Présentations particulières « Sotos-like » : avance staturale Prader-Willi-like : obésité franche
SYNDROME DE L’X-FRAGILE : CLINIQUE
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SYNDROME DE L’X-FRAGILE
![Page 29: Gilles Morin Unité de Génétique Clinique CHU Amiens CAS CLINIQUE 3](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062621/551d9d8e497959293b8c432b/html5/thumbnails/29.jpg)
SYNDROME DE L’X-FRAGILE
![Page 30: Gilles Morin Unité de Génétique Clinique CHU Amiens CAS CLINIQUE 3](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062621/551d9d8e497959293b8c432b/html5/thumbnails/30.jpg)
SYNDROME DE L’X-FRAGILE
![Page 31: Gilles Morin Unité de Génétique Clinique CHU Amiens CAS CLINIQUE 3](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062621/551d9d8e497959293b8c432b/html5/thumbnails/31.jpg)
SYNDROME DE L’X-FRAGILE
![Page 32: Gilles Morin Unité de Génétique Clinique CHU Amiens CAS CLINIQUE 3](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062621/551d9d8e497959293b8c432b/html5/thumbnails/32.jpg)
SYNDROME DE L’X-FRAGILE
![Page 33: Gilles Morin Unité de Génétique Clinique CHU Amiens CAS CLINIQUE 3](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062621/551d9d8e497959293b8c432b/html5/thumbnails/33.jpg)
Déficience mentaleDans 50% des cas environMême phénotype comportemental que chez le garçon
Sévérité selon l’inactivation du chromosome X
Troubles psychiatriquesDépression, anxiété, …Même lorsque l’intellect est préservé
SYNDROME DE L’X-FRAGILE : EXPRESSION CHEZ LA FILLE
![Page 34: Gilles Morin Unité de Génétique Clinique CHU Amiens CAS CLINIQUE 3](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062621/551d9d8e497959293b8c432b/html5/thumbnails/34.jpg)
SYNDROME DE L’X-FRAGILE
![Page 35: Gilles Morin Unité de Génétique Clinique CHU Amiens CAS CLINIQUE 3](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062621/551d9d8e497959293b8c432b/html5/thumbnails/35.jpg)
1980 : découverte en cytogénétique d’une cassure en Xq27 Xq28 (milieu pauvre en acide folique)
1991 : Jean-Louis Mandel : identification du gène FMR1 en Xq27.3
Mutation instable ou dynamique : Répétitions de triplets CGG dans l’exon 1 N : 6 à 50 : sujet normal (M : 28) N > 200 : sujet atteint (hyperméthylation de FMR1 : pas de
protéine) N : 50 à 200 : prémutation (risque de transmettre)
La répétition s’allonge lors du passage par les mèresMères transmettricesMâles normaux transmetteurs
SYNDROME DE L’X-FRAGILE : GÉNÉTIQUE
![Page 36: Gilles Morin Unité de Génétique Clinique CHU Amiens CAS CLINIQUE 3](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062621/551d9d8e497959293b8c432b/html5/thumbnails/36.jpg)
Transmission génétiqueDominante liée à l’XPlus de sujets atteints dans les jeunes générationsPhénomène d’anticipation : paradoxe de Sherman Importance de l’enquête familiale +++Diagnostic anténatal possible
Autres maladies à mutations instablesMaladie de Steinert (CTG)Ataxie de Friedreich (GAA)Chorée de Huntington (CAG)Ataxies spino-cérébelleuses (CAG) …
SYNDROME DE L’X-FRAGILE : GÉNÉTIQUE