G Jondeau
Centre de référence syndromes de Marfan et apparentés
Hôpital Bichat 75018
www.marfan.fr
A quoi est dû le A quoi est dû le syndrome de syndrome de Marfan ?Marfan ?
Elastic fiber
Microfibrils
Circulation. 2002;106:900Circulation. 2002;106:900
Desorganisation fibres Desorganisation fibres élastineélastine
Fibres elastine en vert:normal Fibres elastine en vert : Marfan
Importance des MMPImportance des MMP
Mucoid degenration
Mucoid degenration
MMP-7
MMP-3Control, MMP-3
Control, MMP-7
Human Pathology 2008
Comment fait on le Comment fait on le diagnostic ?diagnostic ?
Difficile : grande Difficile : grande variabilitévariabilité
Patients with FBN1 gene mutation
-5
0
5
10
15
20
25
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Age (years)
Ao
rtic
dia
met
er (
SD
)
Circulation (in press)
De Paepe De Paepe Am J Human Genet Am J Human Genet 1996;62:4171996;62:4173 systèmes, 2 critères majeurs (18 ans)3 systèmes, 2 critères majeurs (18 ans)
Génétique: Génétique: Parent MFS, mutation pathogène FBN1, linkage à FBN1 (1)Parent MFS, mutation pathogène FBN1, linkage à FBN1 (1)
Cardio-vasculaireCardio-vasculaire– Dilatation ou dissection de l ’aorte ascendante (1)Dilatation ou dissection de l ’aorte ascendante (1)– PVM±IM, Dilat AP (<40 y.o.), Ca anneau M < 40 y.o., Dilat ou dissec Ao PVM±IM, Dilat AP (<40 y.o.), Ca anneau M < 40 y.o., Dilat ou dissec Ao
descend thor ou abdo < 50 ans (1)descend thor ou abdo < 50 ans (1) OculaireOculaire
– ectopie cristallinectopie cristallin, cornée plate, , cornée plate, longueur axiale globe, longueur axiale globe, myosis (2) myosis (2) Squelette (2 M ou 1M + 2m): Squelette (2 M ou 1M + 2m):
– M (M (>>4):4): Pectus carinatum ou chirurgical, SI/SS > 1.05, poignet et pouce, Scoliose Pectus carinatum ou chirurgical, SI/SS > 1.05, poignet et pouce, Scoliose > 20° spondylolistesis, coudes<170°, pied plat: > 20° spondylolistesis, coudes<170°, pied plat:
– m: Pectus modéré, Hyperlaxité, palais arqué, aspectm: Pectus modéré, Hyperlaxité, palais arqué, aspect Pulmonaire: Pulmonaire: pneumothorax, bulles apicales (1)pneumothorax, bulles apicales (1) Dure mère: Dure mère: ectasie dure-mère lombo-sacréeectasie dure-mère lombo-sacrée (scanner ou IRM) (scanner ou IRM) Peau: Peau: vergetures, hernies récidivantes ou sur cicatrice (1)vergetures, hernies récidivantes ou sur cicatrice (1)
M Godfrey Am J Hum Genet M Godfrey Am J Hum Genet 1990;46:6611990;46:661
Intérêt Biologie Intérêt Biologie moléculairemoléculaire
Adultes
+ clinique
+ avecFBN1
- avec FBN1
Enfants
5629
1510
12
78
J Med Genet 2008J Med Genet 2008
Aménophis IVAménophis IV
S. RachmaninovS. Rachmaninov
N. PaganiniN. Paganini
A. LincolnA. Lincoln
Quelle prise en Quelle prise en charge actuelle ?charge actuelle ?
ESC 2007
Sur quoi est-on Sur quoi est-on d’accord ?d’accord ? Limitation des sports isométriquesLimitation des sports isométriques Prophylaxie endocarditeProphylaxie endocardite Traitement béta-bloquantTraitement béta-bloquant
– Inhibiteurs calciques si intoléranceInhibiteurs calciques si intolérance– ? IEC (inefficaces ?)? IEC (inefficaces ?)– ? Sartan (inefficaces ?)? Sartan (inefficaces ?)
Chirurgie préventiveChirurgie préventive
ß blockadeß blockade
> 11 y.o.HR < 100 bpm exercise
Control ß-death 2 0Dissec 4 2AR 2 2>6cm 1 1Total 9/38 (23%) 5/32 (16%)
Shores N Engl J Med 1994;330:1335-41
5%10%
20%
30%
35%
45%
55%60%
35%
5%
≤31 ≤33 ≤35 ≤36 ≤37 ≤41 ≤43 ≤47 surgery
Aortic diameter at Valsalva sinus (mm)
Percentage of patients
50
Dissection Dissection descendantedescendante
ESC 2009
LVLA
Ao
12
3
4
Diamètre aortiqueDiamètre aortique
- Type de chirurgie de l’aorte ascendante
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1981-1985
1986-1989
1990-1993
1994-1997
1998-2001
2002-2005
Bentall
Conservative
Tube supra coronary
ESC 2008
Progrès en vue ?Progrès en vue ?
Modèle animal : souris KIModèle animal : souris KI
Mouse C1663R cystein Mouse C1663R cystein within cbEGF-like domainwithin cbEGF-like domain– No clinical or histologic No clinical or histologic
features of MFSfeatures of MFS– Immunohistochemistry: Immunohistochemistry:
presence of human presence of human epitope : bioavailability epitope : bioavailability and competence of and competence of cysteine-substituted cysteine-substituted fibrillin-1 to participate fibrillin-1 to participate in microfibrillar in microfibrillar assemblyassembly
Mouse C1039G cystein Mouse C1039G cystein within cbEGF-like domainwithin cbEGF-like domain– Clinical and histologic Clinical and histologic
features of MFSfeatures of MFSJudge J. Clin. Invest. 114:172–181 (2004)
Voie TGB-béta…Voie TGB-béta…
Post natal TGFB antibody
Habashi JP Science 2006;312:117Habashi JP Science 2006;312:117
Voie TGF-béta, sartan ? Voie TGF-béta, sartan ?
Habashi JP Science 2006;312:117Habashi JP Science 2006;312:117
Post natal TGFB antibody
Etudes en cours dans Etudes en cours dans le syndrome de Marfanle syndrome de Marfan USAUSA Losartan vs Losartan vs
Atenolol: Atenolol: – randomised randomised – open labelopen label– Atenolol : Atenolol : HR by HR by
20% on Holter (max 20% on Holter (max 250 mg)250 mg)
– Losartan: 0.4 mg/kg Losartan: 0.4 mg/kg (max 100 mg)(max 100 mg)
FranceFrance Losartan on top of Losartan on top of
ttmt ttmt – randomised randomised – double blinddouble blind– 10 yo and older10 yo and older– 50mg if <50 kg50mg if <50 kg
100 mg if >100 mg if >
MARFAN-SARTANMARFAN-SARTAN
Delay 1st symptom - diagnosisDelay 1st symptom - diagnosis(years)(years)
05
101520253035404550
%
< 1[1-2[
[2-3[[3-4[
[4-5[[5-6[
[6-7[[7-8[
[8-9[ [9-10[
[10 et +
Un avant gout de Un avant gout de complexitécomplexité
morts subitesmorts subitesarbre arbre completcomplet
57
9
27
39
29
3547
35
mort subite
Bentall
Nature Genet 2006
Syndrome de Loeys DietzSyndrome de Loeys Dietz
NEJM 2006;355:8NEJM 2006;355:8
Survie TGFBR2 vs FBN1Survie TGFBR2 vs FBN1cohortes (n=90, 293)cohortes (n=90, 293)
P=0.0216
Circulation (in press)
Survie TGFBR2 vs FBN1Survie TGFBR2 vs FBN1groupes (n=71, 243)groupes (n=71, 243)
Circulation (in press)
Khau Van Kien, Eur J Hum Genet, 2004, 12:173Zhu, Nat Genet, 2006, 38:343
FTAA et persistance du canal artériel
gène en 16p13 : MYH11
protéine : myosine ch.lourde
FTAA4 (OMIM #132900)
ACTA 2 Nature Genet ACTA 2 Nature Genet 20072007
Diversité des étiologies & monotonie des phénotypes
molécules
apoptose CMLdégénérescence mucoide
cellules
tissue
dégradation de la matrice
clinique anévrysmes dissections
syndromiques dégénératifs
fibrilline/TGFR/myosin/Acta 2/notch-1/Glut 10
registres/familles informatives/ biothèques (plasmas, tissus, cellules)critères de substitution/essais thérapeutiques
protéases
ConclusionsConclusions
Monotonie du phénotypeMonotonie du phénotype– pas de diagnostic étiologique pas de diagnostic étiologique
histologiquehistologique Gènes : multiplesGènes : multiples
– FBN1, TGFBR1, TGFBR2, prot contractilesFBN1, TGFBR1, TGFBR2, prot contractiles Enquête familialeEnquête familiale
– Tous les anévrysmes !Tous les anévrysmes ! Progrès thérapeutiques en vue ?Progrès thérapeutiques en vue ?
MerciMerci
Ahimastos JAMA 2007;298:1539Ahimastos JAMA 2007;298:1539
NEJM 2008NEJM 2008