I fattori di rischioIl rischio cardiovascolare globaleLe linee guida per la prevenzione
cardiovascolare
Francesco Angelico
Dipartimento di Medicina SperimentaleDay-Servce di Medicina Interna e Malattie Metaboliche
CCLB
Caso clinico
• Impiegato di 58 anni• Indice di massa corporea: 27.5• Circonferenza vita: 105 cm• PA: 135/84• Fumo: 15 sigarette• Colesterolo totale: 225 mg• Colesterolo HDL: 46 mg• Trigliceridi: 180 mg• Glicemia: 112 mg
• Familiarità positiva per diabete nella madre• Familiarità positiva per IM a 60 anni nel padre
EPIDEMIOLOGIA CARDIOVASCOLARE
Studi epidemiologici
Osservazionali Intervento
Trasversali Longitudinali Prevenzione primaria Prevenzione secondaria
Unifattoriale
Multifattoriale
Unifattoriale
Multifattoriale
Studi trasversali
Studi longitudinali
Trials clinici controllati
Linee Guida
Identificazione dei possibili fattori di rischio
Definizione dei fattori di rischio (ruolo causale)
Dimostrazione della reversibilità del rischio
Indicazioni per la prevenzione nella medicina pratica
Fattori di rischio cardiovascolare
NON MODIFICABILI
• Età• Sesso maschile• Storia familiare
MODIFICABILI
• Colesterolemia• Pressione arteriosa• Fumo• Peso corporeo• Diabete
Caratteristiche associate al rischio cardiovascolare
STILE DI VITACARATTERISTICHE CLINICHE
E BIOCHIMICHE CARATTERISTICHE INDIVIDUALI
Abitudini alimentariFumoAttività fisica
Pressione arteriosaColesterolo (LDL e HDL)TrigliceridiGlicemia / DiabeteObesitàFattori trombogeniciMarkers infiammatoriSindrome metabolica
EtàSessoStoria familiare di CVDStoria personale di CVDMarkers genetici
FATTORI DI RISCHIO DELL’ATEROSCLEROSI
Percentuale di calorie da grassi saturiSeven Countries Study
3
7
10
10
19
18
20
0 5 10 15 20 25
Giappone
Grecia
Yugoslavia
Italia
Olanda
USA
Finlandia
%
Percentuale di soggetti con colesterolemia >250 mgSeven Countries Study
7
14
7
13
32
39
56
0 10 20 30 40 50 60
Giappone
Grecia
Yugoslavia
Italia
Olanda
USA
Finlandia
%
Incidenza/10.000 di cardiopatia coronarica in 5 anni
Seven Countries Study
18
32
53
100
139
177
198
0 50 100 150 200 250
Giappone
Grecia
Yugoslavia
Italia
Olanda
USA
Finlandia
Rischio relativo di un primo infarto miocardico, nel corso di 25 anni, in uomini di età iniziale 40-59 anni, a parità degli altri fattori di rischio (7C-Study-Italia)
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
160 180 200 220 240 260 280 300 320
Colesterolemia totale (mg/dl)
Rischio di CHD in 14 anni e colesterolemiaThe Framingham Study
020406080
100120140160
Rischio di CHD
1° 2° 3° 4°
Quartili della colesterolemia
esclusi i soggetti con fattori di rischio non lipidici tutti
Rischio di CHD e colesterolemia in 356.222 soggetti screenati nel Multiple Risk Factor
Intervention Trial
0112233445
Ris
chio
rel
ativ
o
1° 2° 3° 4° 5° 6° 7° 8° 9° 10°
Decili della colesterolemia
MenMen WomenWomen
Aggregazione di fattori di rischio
Kannel WB. Am J Hypertens. 2000;13(1 Pt 2):3S-10S.
4+ RFs8%
3 RFs22%
2 RFs25%
1 RF26%
None19%
4+ RFs12%
3 RFs20%
2 RFs24%
1 RF27%
None17%
Mortalità (x1000) per cardiopatia ischemica in soggetti non fumatori. MRFIT.
I II III
I
II
III
2,74,2
7,2
1,52,6
5,5
1,6 2,33,9
terzili della colesterolemia
terzili della pressione diastolica
IL RISCHIO GLOBALE
Mortalità (x1000) per cardiopatia ischemica in soggetti fumatori. MRFIT.
I II III
I
II
III
7,3
12,514,6
4,26,5
9,8
4 4,48,3
terzili della colesterolemia
terzili della pressione diastolica
IL RISCHIO GLOBALE
Priorità per la prevenzione cardiovascolare
PREVEZIONE PRIMARIAPREVEZIONE PRIMARIA
Soggetti asintomatici con elevato rischio di sviluppare le manifestazioni cliniche dell’arteriosclerosi
PREVENZIONE SECONDARIAPREVENZIONE SECONDARIA
Pazienti con manifestazioni cliniche di arteriosclerosi coronarica, cerebrovascolare e periferica
Categorie di pazienti a rischio di eventi cardiovascolari
Post infarto/Angina
Altre manifestazioni di arterioslerosi
Arteriosclerosi subclinica
Fattori di rischio multipli
Basso rischio
Prevenzione secondaria
Prevenzione primaria
Nell’era della medicina basata sulle evidenze, i trials clinici controllati sono indispensabili per potere introdurre una nuova terapia nella pratica clinica.
Senza i risultati di un trial clinico il medico non è in grado di potere fornire una terapia adeguata al suo paziente
TRIALS DI PREVENZIONE PRIMARIA
Finnish Mental Hospital S tudy1 9 7 2
d ie ta con b asso con ten u to in co les te ro loed e leva to rap p orto p o lin sa tu ri/sa tu ri
LA Veterans Adm inistration Study1 9 6 9
d ie ta con b asso con ten u to in co les te ro loed e leva to rap p orto p o lin sa tu ri/sa tu ri
D ieta
W OSCOPS1 9 9 5
pravas tatin ap laceb o
Helsinki Heart Study1 9 8 7
gem f ibrozilp laceb o
LRC-CPPT1 9 8 4
coles tiram inap laceb o
W HO Cooperative Study1 9 7 8
c lof ibratop laceb o
Farm aci
UNIFATTORIALE
European Collaborative Trial1 9 8 6
dieta, coles terolo, tr ig licerid i, fum o,press ion e, attività f is ica, obes ità
MRFIT1 9 8 2
dieta, coles terolo, press ion e
Oslo Study1 9 8 1
dieta, fu m o
D ieta, attività fisica, fum o, PA
M ULTIFATTORIALE
Prevenzione prim aria
Finnish Mental Hospitals Study
• Due ospedali psichiatrici di Helsinki• Trial di intervento dietetico con cross-over dopo sei anni • Trattatamento: dieta con basso contenuto in colesterolo
ed elevato rapporto polinsaturi/saturi
RISULTATO PRINCIPALE • Diminuzione significativa degli eventi ECG maggiori e
delle morti per infarto miocardico• Assenza di eccesso di mortalità non-cardiovascolare
WHO European Collaborative TrialBelgio, Italia, Gran Bretagna, Polonia, Spagna
• 80 comunità lavorative randomizzate a controllo o a trattamento multifattoriale (60.881 uomini di età 40-59)
• Intervento su dieta, colesterolo, trigliceridi, pressione, sedentarietà, obesità, fumo della durata di 6 anni
RISULTATO PRINCIPALE • Riduzione dell’infarto fatale del 6.9%, dell’infarto non-
fatale del 14.8% e della mortalità generale del 5.3%• Notevole differenze dei risultati tra i Centri partecipanti• Basso controllo dei fattori di rischio in Gran Bretagna e Polonia
Los Angeles Veterans Administration StudyPrevenzione primaria con la dieta ricca in polinsaturi
• 846 soggetti ospedalizzati seguiti per 7 anni • Trattati: dieta con ridotto colesterolo e P/S=2• Controlli: dieta normocolesterolemica con P/S=0.9
RISULTATO PRINCIPALE • Colesterolo totale -13%• Mortalità coronarica -31• Risultati migliori nei soggetti più giovani
• Aumento della mortalità non -cardiovascolare (cancro) nel gruppo trattato
Multiple Risk Factor Intervention Trial
• 12.866 uomini ad alto rischio sulla base della pressione, colesterolemia e fumo
• Trattati: intervento multifattoriale attivo ( “special care”)• Controlli: “usual care” presso i medici di famiglia
RISULTATO PRINCIPALE • Mortalità per infarto ridotta del 7% nei trattati rispetto ai
controlli• Significativa riduzione dei fattori di rischio nel gruppo di controllo• Elevata mortalità tra i soggetti ipertesi con anomalie ECG nel
gruppo a trattamento (effetto avverso dei farmaci antipertensivi?)
New England Journal of Medicine 1995; 333:1301-7
PREVENZIONE PRIMARIA
pravastatinapravastatina
West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOP)
Prevenzione primaria con Pravastatina
• 6.595 soggetti ipercolesterolemici esenti da storia di infarto miocardico (LDL-C >155mg/dl)
• Trattatamento: pravastatina 40 mg o placebo• Follow-up medio di 4.9 anni
RISULTATO PRINCIPALE • Colesterolo totale - 20 %• Colesterolo LDL - 26% Colesterolo HDL + 5%• Rischio di infarto fatale o non fatale - 31.0%
West of Scotland Coronary Prevention StudyWOSCOP
Prevenzione primaria con Pravastatina
28
31
37
11
11
22
0 10 20 30 40
Infarto fatale
Infarto non fatale
PTCA + by-pass
Cancro
Stroke
Mortalità totale
Riduzione percentuale del rischio
4S Scandinavian Simvastatin
Survival Study Group The Lancet 1994; 344: 1383-1389
Scandinavian Simvastatin Survival StudyScandinavian Simvastatin Survival Study
PREVENZIONE SECONDARIA
simvastatinasimvastatina
U.S. Department of Health and Human
Services
National Institutes of Health
National Heart, Lung, and Blood Institute
ALLHAT
Major Outcomes in Moderately
Hypercholesterolemic,Hypertensive Patients
Randomized toPravastatin vs Usual Care*
The ALLHAT Collaborative Research Group
Sponsored by the National Heart, Lung, andBIood Institute (NHLBI)
*JAMA, December 18, 2002 – Vol. 288, No. 23, pp 2998 - 3007
American Heart AssociationScientific Sessions
Anaheim, 13 Novembre 2001
hps
Heart Protection Study
The Lancet, 360: 7-22; 2002
La piramide dell’evidenza
Trials clinici con statine in popolazioni con differente rischio
Colesterolo molto elevato con cardiopatia o infarto
Colesterolo moderatamente elevato in soggetti ad alto rischio di cardiopatia o infarto
Colesterolo normale con cardiopatia o infarto
Colesterolo alto con assenza di cardiopatia o infarto
Nessuna storia di cardiopatia o infarto, livelli medi di CT e C-LDL, ma C-HDL al di sotto dei valori medi
4S
PLAC I/II, KAPS, REGRESS
CARE
WOSCOP
AFCAPS/TexCAPS
1970s1970s 19881988
Time evolution of NCEP guidelines
19931993 20012001
ATP IATP I ATP IIATP II ATP IIIATP III
FraminghamFramingham
MRFITMRFIT
LRC-CPPTLRC-CPPT
Coronary Coronary Drug ProjectDrug Project
Helsinki Helsinki Heart StudyHeart Study
CLAS (angio)CLAS (angio)
Angiographic Angiographic TrialsTrials
• (FATS, POSCH, (FATS, POSCH, SCOR, STARS, SCOR, STARS, Ornish, MARS)Ornish, MARS)
Meta-AnalysesMeta-Analyses
• (Holme, (Holme, Rossouw)Rossouw)
4S, WOSCOPS, 4S, WOSCOPS, CARE, LIPID, CARE, LIPID, AFCAPS/TexCAPS, AFCAPS/TexCAPS, VA-HIT, othersVA-HIT, others
Adult Treatment Panel III (ATP III) Guidelines
National Cholesterol Education Program
ATP III: NUOVE LINEE GUIDA NCEPFocus sui fattori di rischio multipli
• I pazienti diabetici non cardiopatici sono equiparati alla categoria di rischio dei pazienti cardiopatici
• Utilizzo delle proiezioni di rischio assoluto cardiovascolare a 10 anni derivate dallo studio Framingham
• I soggetti con fattori di rischio metabolici multipli (sindrome metabolica) sono candidati a cambiamenti terapeutici intensivi dello stile di vita
Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment ofHigh Blood Cholesterol in Adults. JAMA. 2001;285:2486-2497.
European Guidelines
European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice
Third Joint Task Force of European and other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice
Eur Heart J (Sept. 2003) 24, 1601-1610
• Le strategie per la prevenzione e il trattamento delle malattie cardiovascolari devono basarsi su valutazioni del rischio globale piuttosto che sul livello o la presenza di singoli fattori di rischio
RISCHIO CARDIO-VASCOLARE
GLOBALE
FATTORI DI RISCHIO CLASSICI
Età
Sesso maschile
LDL ↑
Ipertensione
Fumo
Diabete
=
CARTE DEL RISCHIO
Età
Sesso
Colesterolo totale
Pressione arteriosa
Fumo
VALUTAZIONE DEL RISCHIO CARDIOVASCOLARE GLOBALE
Carte per la definizione del rischio assoluto in 10 anni
• Linee-guida US– Rischio assoluto di IM o CHD fatale >20%
(endpoint coronarico composito)
• Linee-guida Europee– Rischio assoluto di evento cardiovascolare
fatale > 5% (ogni tipo di evento cardiovascolare fatale)
CHD RISK CALCULATOR From The Framingham Heart Study
Enter Values Here
CHD(MI and Coronary Death) Risk Prediction
Risk Factor Units
Gender M or F F
Age years 70
Total Cholesterol mg/dL 180
HDL mg/dL 60
Systolic Blood Pressure mmHg 119
Treatment for Hypertension {Only if SBP>120} yes (y) or no (n) n
Current Smoker yes (y) or no (n) y
Time Frame for Risk Estimate 10 years 12
NON DIABETICI
DONNEUOMINI
Colesterolo LDL
• La riduzione del colesterolo LDL deve essere il primo obiettivo della terapia per la prevenzione degli eventi cardiovascolari
Colesterolo-LDL
= col. totale – (col.HDL + 1/5 trigliceridi)
Quando il valore dei trigliceridi supera 400 mg/dl, la formula di Friedewald non è attendibile ed è pertanto necessario eseguire la determinazione del colesterolo LDL con metodiche di ultracentrifugazione
Categoria di rischio
CHD e equivalenti di rischio coronarico
Multipli (2+) fattori di rischio
Nessuno o 1 fattore di rischio
LDL-C da raggiungere
<100
<130
<160
Obiettivi di colesterolo-LDL nelle differenti categorie di rischio globale
• dal concetto di rischio cardiovascolare globale
• al concetto di rischio cardiometabolico globale
PREVENZIONE CARDIOVASCOLARE
Rischio cardiovascolare residuo nei pazientitrattati con statine
The MRC/BHF Heart Protection Study
Heart Protection Study Collaborative Group (2002)
Placebo Statina
Anni di follow-up
% P
azie
nti
0 1 2 3 4 5 6
10
20
30
0
Riduzione del rischio =24%(p<0.0001) Il 19.8% dei pazienti
Trattati con statine hanno avuto un Evento cardiovascolareMaggiore in 5 anni.
DAL RISCHIO CARDIOVASCOLARE GLOBALE AL RISCHIO CARDIOMETABOLICO
FumoIpertensione
Diabete
Colesterolo
Obesità viscerale
Resistenza insulinica
? ? ?
?? ?
+
FATTORI TRADIZIONALI FATTORI EMERGENTI
Adiposità intra-addominale: una causa
della malattia cardiovascolare L’adiposità intra-addominale è caratterizzata da un accumulo di
grasso intorno e dentro gli organi addominali
AdipositàIntra-addominale
Eventi CVD
Fattori di rischiocardiovascolare
Diretto
Indiretto
Obesità addominale(Aumentata circonferenza della vita)
Sindrome metabolica______________________________
Sindrome metabolicametabolica
• Obesità viscerale• Dislipidemia aterogena • Pressione arteriosa elevata • Iperglicemia• Insulino resistenza • Stato pro-trombotico • Stato pro-infiammatorio
3 o più dei seguenti disordini:
Obesità centrale (Circonferenza Vita ≥ 102 cm, Maschi; ≥ 88 cm, Femmine)
Alterata Regolazione Glicemica (Glicemia a digiuno ≥ 110 mg/dl)
Pressione arteriosa elevata (PA ≥ 130/85 mm/Hg)
Ipertrigliceridemia (≥ 150 mg/dL)
Ridotto Colesterolo HDL (< 40 mg/dL, Maschi; < 50, Femmine)
DEFINIZIONE (operativa) di SINDROME METABOLICA secondoil National Cholesterol Education Expert Panel on Detection,
Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III – ATPIII), 2002
______________________________________________________
RISCHIO CARDIO-METABOLICO
GLOBALE
FATTORI DI RISCHIO
Età
Sesso maschile
LDL ↑
Ipertensione
Fumo
Diabete
SINDROME METABOLICA
Obesità viscerale
TG ↑
HDL ↓
IFG
LDL piccole/dense
Infiammazione
Trombosi
Insulino resistanza
Pressione arteriosa ↑
+ =
Rischio cardiometabolico globale
• Rischio globale di sviluppare il diabete tipo 2 e le malattie cardiovascolari.
• E’ associato ai fattori di rischio tradizionali e a quelli emergenti legati alla presenza dell’obesità intra-addominale
Obiettivi per il controllo del rischio cardiometabolico globale:
• Colesterolo LDL
• Adiposità viscerale e complicanze metaboliche correlate (sindrome metabolica)
Identificazione dei soggetti con elevato rischio cardiometabolico
La misura della circonferenza della vita deve diventare una procedura di routine indispensabile per la valutazione del rischio cardiovascolare e metabolico.
La misura della circonferenza della vita deve far parte di ogni esame medico standard.
La misura della circonferenza della vita
Place a tape measure around the bare abdomen, just above the hip bone
Be sure the tape is snug, but does not compress the skin
The tape should be parallel to the floor, midway between the top of the iliac crest and the lower rib margin on each side
The patient should relax and exhale while the measurement is made
Correlazione fra circonferenza vita e grasso intra-addominale
Pouliot et al 1994; Després et al 2001
300
200
100
0
r = 0.80
60 80 100 120
Avanti
Dietro
Grasso sottocutaneo
Grasso viscerale
Circonferenza vita (cm) A
AI
(cm
2 )
AAI : adiposità intra-abdominale
Circonferenza vita e rischio di eventi cardiovascolari
Dagenais et al 2005
Corretto per BMI, età, fumo, sesso, malattia CVD , DM, HDL , Col-totale
Ris
chio
rel
ativ
o
1 1 1
1.17 1.16 1.14
1.29 1.27
1.35
0.8
1
1.2
1.4
Mortalità CVD IM Mortalità totale
Terzile 1Terzile 2Terzile 3
Uomini Donne<95
95–103>103
<8787–98>98
Circ. vita(cm):
Studio HOPE
Perchè l’obesità addominale è pericolosa?
Obesità addominale è spesso associata con altri fattori di rischio ed è
un fattore di rischio cardiovascolare indipendente
Adipociti sono un organo endocrino metabolicamente attivo e non un semplice deposito di grassi
Effetti cardiometabolici avversi degli adipociti
Adiposetissue
↑ IL-6
↓ Adiponectina
↑ Leptina
↑ TNFα
↑ Adiposina
↑ PAI-1
↑ Resistina
↑ FFA
↑ Insulina
↑ Angiotensinogeno
↑ Lipoprotein lipasi
↑ Lattato
Infiammazione
DiabeteTipo 2
Ipertensione
Dislipidemiaaterogena
TrombosiAterosclerosi
Lyon 2003; Trayhurn et al 2004; Eckel et al 2005
FFA: free fatty acidsCETP: cholesteryl estertransfer protein
Adipositàintra
addominale
Circolazioneportale
Outputepatico diglucosio
resistenzainsulinica
Circolazione sistemica
TG-richVLDL-C
LDLpiccole edenseLipolisi
BassoHDL-C
CETP,lipolisi
Utilizzazione del glucosio
Resistenza insulinica
FFA
Lam et al 2003; Carr et al 2004; Eckel et al 2005
Ruolo dell’adiposità intra-addominale e degli adipociti sulla resistenza insulinica
Adiponectina:Adiponectina:
Proprietà anti-aterogene: Espressione delle molecole di adesione Adesione dei monociti alle cellule endoteliali Uptake delle LDL ossidate Formazione di foam cell Proliferazione e migrazione di cellule muscolari lisce
Proprietà anti-aterogene: Espressione delle molecole di adesione Adesione dei monociti alle cellule endoteliali Uptake delle LDL ossidate Formazione di foam cell Proliferazione e migrazione di cellule muscolari lisce
Proprietà anti-diabetiche: Sensibilità all’insulina Uptake muscolare di glucosio e ossidazione dei FFA Produzione epatica di glucosio Trigliceridi intracellulari
Proprietà anti-diabetiche: Sensibilità all’insulina Uptake muscolare di glucosio e ossidazione dei FFA Produzione epatica di glucosio Trigliceridi intracellulari
Obiettivi clinici per i prossimi decenni
RISCHIO CARDIOMETABOLICO GLOBALE
Fattori di rischio classici Nuovi fattori di rischio
Futuri obiettivi clinici
Sindrome metabolicaSindrome metabolica
Obesitàviscerale
HDL-C
TG
TNF IL-6
PAI-1
Glu
Insulin
T2DM Fumo LDL-C BP
Obiettivi per il controllo del rischio cardiometabolico globale:
• Colesterolo LDL
• Adiposità viscerale e complicanze metaboliche correlate (sindrome metabolica)
Conclusioni
• Nonostante i progressi della terapia, le malattie cardiovascolari rimangono la principale causa di morte.
• Le attuali terapie hanno in genere come obiettivo i singoli fattori di rischio e non propongono un approccio complessivo al rischio cardiometabolico globale.
• L’ aumentato rischio di sviluppare la patologia cardiometabolica è legato alla presenza della sindrome metabolica e dell’obesità addominale (misurabile mediante la circonferenza della vita).
IERI: I lipidi come TargetIERI: I lipidi come Target
Misurare i lipidi e, se elevati, iniziare la terapia con statine.Vantaggio solo per i pazienti con lipidi oltre i valori “normali”Iniziare la terapia con bassi dosaggi ed aumentare in base ai risultati L’obiettivo è raggiungere valori “normali”Terapia basata su dati epidemiologici ed osservazionali
OGGI: l’aterosclerosi come TargetOGGI: l’aterosclerosi come Target
• Identificare i pazienti con la malattia cardiovascolare o a rischio globale elevato.
• Vantaggio per tutti i pazienti, indipendentemente dal livello iniziale dei lipidi.
• Iniziare la terapia con statine con i dosaggi dimostrati efficaci nei trials.
• L’obiettivo è iniziare la terapia e continuarla nel tempo fino al raggiungimento dei target di LDL-C.
• Terapia basata sull’evidenza dei trials clinici controllati
DOMANI: Il rischio cardiometabolico come target
• Identificare i pazienti con la malattia cardiovascolare o a rischio globale elevato e quelli con la sindrome metabolica.
• Vantaggio per tutti i soggetti a rischio cardiometabolico indipendentemente dal livello iniziale dei lipidi.
• Usare le statine con i dosaggi dimostrati efficaci nei trials.
• L’obiettivo è il controllo di tutti i fattori di rischio cardiometabolico.
Caso clinico
• Impiegato di 58 anni• Indice di massa corporea: 27.5• Circonferenza vita: 105 cm• PA: 135/84• Fumo: 15 sigarette• Colesterolo totale: 225 mg• Colesterlo HDL: 46 mg• Trigliceridi: 180 mg• Glicemia: 112 mg
• Familiarità positiva per diabete nella madre• Familiarità positiva per IM a 60 anni nel padre
• Valutazione del Rischio Globale: Rischio di evento o morte coronarica in 10 anni (algoritmo di Framingham): 17%
• LDL Col (Col Tot – HDL Col - TG/5) = 143 mg
• Diagnosi: Sindrome metabolica
• Terapia ?• Target di LDL Col?