Download - Focus cancer du pancréas - OS-P
Focus cancer du pancréasLa maintenance, c’est maintenant !
Et après ?…Cindy NEUZILLET
Institut Curie, Saint-Cloud
GRDig 2020Samedi 7 mars 2020
1
Liens d’intérêt
Activités de conseil, fonctions de gouvernance, rédaction de rapports
Servier, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Amgen, Merck, MSD, Novartis, Incyte, Nutricia, Baxter
Essais cliniques, autres travaux, communications de promotionOSE Immunotherapeutics, Roche, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb
Cancer du pancréas métastatique 1ère ligne
3
1997 2007 2011 2013 2016
Gemcitabine Gem + erlotinib FOLFIRINOX
Doublets Gem + X Gem + nab-P
Conroy et al., N Engl J Med 2011
Phase III PRODIGE 11N=342 Pancréas M+, vs Gem
Von Hoff et al., N Engl J Med 2013
Phase III MPACTN=861 Pancréas M+, vs Gem
mSG : 11,4 vs 6,8 mois, p<0,001
mSG : 8,5 vs 6,7 mois, p<0,001
RATIONNEL
3 5-6 9-11
Survie Globale (mois)
FOLFIRINOX Gemcitabine/nab-paclitaxelPopulation
Nombre de patients 342 861
Pays France Amérique du Nord, Europe, Australie
Performance status ECOG PS 0: 38%ECOG PS 1: 62%
KPS 90-100: 60%KPS 70-80: 39%
Âge < 76 y ≥ 65 y: 42%
Efficacité
mSG (HR vs Gem) 11,1 mois (HR 0,57) 8,5 mois (HR 0,72)
mSSP (HR vs Gem) 6,4 mois (HR 0,47) 5,5 mois (HR 0,69)
Taux de réponse 32% 23%
Toxicités
Fatigue Grade 3-4 24% 17%
Neutropénie Grade 3-4 (fébrile) 46% (5,4%) 38% (3%)
Neuropathie Grade 3-4 9% 17%
MaintenanceContexte
4
RATIONNEL
Changement de paradigme dans le cancer du pancréas : allongement de la survie, problématiques de qualité de vie
Toxicités limitantes (neuropathie+++) des chimiothérapies d’induction : oxaliplatine(540-600 mg/m2) et nab-paclitaxel (1400 mg/m2)
Données de maintenance dans d’autres localisations : cancer colorectal, bronchique
Turpin et al., Bull Cancer 2018
Maintenance Objectifs et modalités
5
RATIONNEL
Après une phase de contrôle tumoral sous une chimiothérapie d’induction Objectifs :
- Maintenir le contrôle tumoral- Diminuer les toxicités / optimiser la qualité de vie
Modalités :- Allègement (« continuation maintenance ») :
- 5FU (± irinotécan) après FOLFIRINOX- gemcitabine après gemcitabine plus nab-paclitaxel
- Introduction d’une nouvelle molécule (« switch maintenance »)
Turpin et al., Bull Cancer 2018
« Continuation maintenance »Données observationnelles
6
ALLÈGEMENT
Après FOLFIRINOX (4 à 8 cycles)- Capécitabine (Reure et al., Oncology 2016)
- LV5FU2 (Hann et al., Sci Rep 2017)
Après Gemcitabine plus nab-paclitaxel (3 à 4 cycles)
Nb de patients DDC (mois) SG (mois)
Reure et al., 2016 30 10 17
Hann et al., 2017 13 14,1 18,3
Turpin et al., Bull Cancer 2018
Nb de patients DDC (mois) SG (mois)
Petrioli et al., 2019 (sujets âgés 70+)
36 6,4 13,4
Relias et al., 2017 7 8,2 11,7
Dahan L, et al, J Clin Oncol 2018;36(suppl):abstr 4000
Objectif• Comparer la stratégie ‘stop-and-go’ par schéma à base d’oxaliplatine avec une stratégie
séquentielle en alternance chez des patients avec cancer du pancréas métastatique
R1:1:1
Bras CTraitement séquentiel alternant gemcitabine et FOLFIRI 3 tous
les 2 mois (n=90)
Bras AFOLFIRINOX (12 cycles)
(n=91)Critères d'inclusion• Cancer du pancréas
métastatique• Pas de CT ou RT préalable• ECOG PS 0–1(n=273)
CRITÈRE PRINCIPAL Taux de SSP à 6 mois
CRITÈRES SECONDAIRESSG, SSP, meilleure réponse, tolérance, traitement de 2e ligne
Bras BFOLFIRINOX (8 cycles, 4 mois) puis
leucovorine + 5FU en maintenance simaladie stable ou réintroduction FOLFIRINOX si progression (n=92)
PD/Tox.
PD/Tox.
PD/Tox.Stratification• Centre; stent biliaire; âge (<65 vs. >65 ans)
Phase II PANOPTIMOX PRODIGE 35ALLÈGEMENT
7
Bras A (FOLFIRINOX x 12)
Bras B(FOLFIRINOX x 8 puis
LV5FU2)
Bras C(FIRGEM)
SGm, mois (IC95%) 10,1 (8,5 - 12,2) 11,0 (8,7 - 13,1) 7,3 (5,7 - 9,5)SG à 6 mois, % 73,6 75,0 60,0SG à 12 mois, % 43,3 44,1 28,5SG à 18 mois, % 18,5 28,0* 13,9TRO, n (%) 31 (37,3) 31 (38,3) 20 (27,0)
*Analyse exploratoire pour la SG: p<0,05
Bras A (n=91)
Bras B (n=92)
Bras C (n=90)
SSPm, mois (IC95%) 6,3 (5,3 - 7,6) 5,7 (5,3 - 7,5) 4,5 (3,5 -5,7)
SSP à 9 mois, % 31,9 29,1 16,4
SSP à 12 mois, % 14,7 14,9 12,9
SSP,
%
Mois
100
80
60
40
20
00 3 6 9 12 15 18 21 24
Bras ABras BBras C
SSP
Dahan L, et al, J Clin Oncol 2018;36(suppl):abstr 4000
Phase II PANOPTIMOX PRODIGE 35ALLÈGEMENT
8
*Ratio entre dose reçue et dose cible
Bras A (n=88) Bras B (n=91)
Neurotoxicité grade 3–4, n (%) 9 (10,2) 17 (18,7)
Neurotoxicité grade 3–4 dans les 6 premiers mois, n (%) 9 (10,2) 10 (11,0)
Grade maximal de neurotoxicité, tous grades6 premiers mois, n (%)Après 6 mois, n (%)
64 (94,1)4 (5,9)
49 (70,0)21 (30,0)
Ratio médian d’oxaliplatine, % (range)* 83 (46,9–102,5) 92 (92,1–104,6)
Conclusions Le LV5FU2 en maintenance après 4 mois d’induction par FOLFIRINOX est efficace chez ces patients avec cancer du
pancréas métastatique De façon inattendue, la neurotoxicité sévère était plus fréquente dans le bras maintenance (mais plus tardive / liée à
la réintroduction) Des analyses complémentaires sont en cours (QoL, taux de contrôle de la maladie, analyses de sous-groupes) Une étude de phase III comparant FOLFIRINOX maintenance + 5FU vs. FOLFIRINOX seul est maintenant nécessaire pour
confirmer ces résultats
Phase II PANOPTIMOX PRODIGE 35
Dahan L, et al, J Clin Oncol 2018;36(suppl):abstr 4000
ALLÈGEMENT
9
Cancer du pancréas métastatiqueAlgorithme TNCD
MaintenanceLV5FU2
ALLÈGEMENT
…et après ?Réintroduction
FOLFIRINOXFOLFOXFOLFIRI
Selon état général, neurotoxicité, bilan
hépatique10
…et après ?Quid de la capécitabine ?
Du FOLFIRI ?
Sous-types moléculaires Application thérapeutique ?
Échec de toutes les thérapies ciblées(sauf erlotinib mais bénéfice de mSG=10 jours...)
Lowery et al., Clin Cancer Res 2017Neuzillet et al., Pharmacol Ther 2017
SWITCH
13
Mutations BRCA germinalesPhase III POLO
Golan et al., N Engl J Med 2019
SWITCH
Objectif• Evaluer l'efficacité et la tolérance de l’olaparib en traitement de 2e ligne chez des patients avec
mutation germinale de BRCA et cancer du pancréas métastatique
CRITÈRE PRINCIPALSSP (RECIST v1,1)
CRITÈRES SECONDAIRESSSP2, TRG (RECIST v1,1 modifié), SG, tolérance
R3:2
Olaparib 300 mg 2x/j(n=92)
Critères d'inclusion• Cancer du pancréas métastatique• Mutation BRCA1 ou BRCA2
délétère ou suspectée délétère• ≥16 semaines de CT à base de
platine en 1e ligne sans limite de durée, sans progression (RC, RP ou MS)
(n=154)
Placebo(n=62)
PD/Toxicité
PD/Toxicité
16
gBRCA : seulement 5%-7% des patients
Golan et al., N Engl J Med 2019
N=3315 screenés pour 154 inclus
ATU en attente
SWITCHMutations BRCA germinales
Phase III POLO
Olaparib(n=78)
Placebo(n=52)
TRG, n (%) 18 (23,1) 6 (11,5)
Délai de réponse médiane, mois 5,4 3,6
Durée de réponse médiane, mois 24,9 3,7
17
Mutations BRCA somatiques Étude MAZEPPA (PI : P. Hammel)
Induction mFOLFIRINOX
Gene mutation analysis: BRCA, KRAS, EGFR, HER2, ATM, PALB2, RAD51..
BRCAness profile
KRAS-mutated
no BRCAness profile
KRAS wild-type
Arm C FOLFIRI until PD
Arm B Durvalumab
+Selumetinib until PD*
Arm A Olaparib until PD
Patients with controlled disease after 4 months of treatment
Randomization 2:1
Exclusion
FOLFIRI until PD**
No germinal mutation
Germinal mutation
Oncogenetic consultation
Germinal analysis
Inclusion Exclusion
Pre-study treatment (inclusion criterion)
MAZEPPA Study treatment
18
SWITCH
…et après ?Autres altérations
ciblables : NTRK, NRG1, ALK…Immunothérapie ?
ConclusionPoints clés
Changement de paradigme avec l’avènement de chimiothérapies plus efficaces dans l’adénocarcinome du pancréas métastatique (FOLFIRINOX et gem nab-paclitaxel) : survie plus prolongée, qualité de vie (soins de support+++)
Toxicité (neurologique+++) cumulative limitante de l’oxaliplatine et du nab-paclitaxel Après une période de contrôle tumoral sous FOLFIRINOX de 4 mois : traitement
d’entretien par LV5FU2 est une option Adénocarcinomes pancréatiques associés aux mutations germinales de BRCA1/2 (5%) :
inhibiteurs de PARP (olaparib) en maintenance (ATU en attente) Données plus limitées après gem nab-paclitaxel Et demain : switch maintenance avec d’autres molécules (NTRK, immunothérapie…) ?
22
MERCI [email protected]