Download - Farmacologia clase 9 opiaceos
QF. CARLOS MEZA
ANALGESICOS OPIOIDESANALGESICOS NARCOTICOS
• ALCALOIDES DEL OPIO (opiáceos)
• OPIODES SINTÉTICOS
• PÉPTIDOS OPIOIDES ENDÓGENOS Papaver somniferum
(amapola)
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ESCALA ANALGESICA
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FISIOLOGIA DEL DOLOR
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Sitio de acción de los opioides
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PEPTIDOS OPIOIDES ENDOGENOS
• Propimelanocortina (POMC)– ACTH� γ-MSH– Lipotropina (β-endorfina y β-MSH)
• Proencefalina (Proencefalina A)– Encefalinas
• Prodinorfina (Proencefalina B)– Dinorfinas
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Distribución de los péptidos opioides• Áreas nociceptivas: (control del dolor)
• asta dorsal o posterior de la médula espinal• núcleo sensorial del nervio trigémino• sustancia gris
• Áreas moduladoras de la conducta afectiva: (efecto sicomimetico-euforia-disforia-adicción)
• amígdala• hipocampo• corteza cerebral
• Áreas con funciones neuroendocrinas:(efectos en secreción de hormonas)
• eminencia media del hipotálamo
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Receptores Opioides• Miu (µ)
≈ µ1≈ µ2
• Delta (δ)≈ δ1≈ δ2
• Kappa (κ)≈ κ1≈ κ2 ≈ κ3
∀ β-Endorfina: – receptores µ
• Encefalinas:– receptores δ
• Dinorfinas:– receptores κ
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Acción de los Subtipos de Receptores Opioides
Función
Subtipo de
Receptor
Efecto de los
Agonistas
Efecto de los
Antagonistas
Analgesia
Supraespinal
Espinalµ1 - δ1 - δ2 - κ3
µ2 - δ2 - κ1
Analgésico
Analgésico
Sin Efecto
Sin Efecto
Función Respiratoria µ2Disminución Sin Efecto
Función Gastrointestinal µ2 - δ Disminución del transito Sin Efecto
Apetito µ - δ - κ Incremento Disminución
Psicomimésis κ Incremento Sin Efecto
Humor µ
κ
Euforia
Disforia
Sin Efecto
Sedación µ - κ Incremento Sin Efecto
Diuresis
Reflejo miccional
Tono esfínter vesical
κ1
µ
µ
µ
Incremento (↓ HAD)
Disminución (↑ HAD)
Disminuye
Aumenta
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Agonistas Opioides PurosNombre del Fármaco Agonismo Antagonismo
Morfina (Ver apunte Morfina) µ
Fentanil (anestesicos) µ
Sufentanil (anestesicos) µ
Metadona µ
Codeína µ
Propoxifeno µ
Oxicodona µ
Meperidina o Petidina µ
Tramadol µ (parcial) recaptación NE y 5HT
Loperamida µ
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Agonistas-Antagonistas Opioides mixtos
Nombre del Fármaco Agonismo Antagonismo
Buprenorfina µ (parcial)
Pentazocina κ µ (débil)
Nalbufina κ µ
Nalorfinaκ µ
Butorfanolκ µ
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Antagonistas Opioides
Nombre del Farmaco
Agonismo Antagonismo
Naloxona µ, δ, κ
Naltrexona µ, δ, κ
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Dosis Equianalgésicas de Opioides, Vida Media y Duración de la Acción
Droga Dosis (mg) equi-analgésica a 10 mg I.M. Morfina
Media-vida (hrs)
Duración de la Acción (hrs)
I.M./IV V.O.
Codeína 130 200 2-3 2-4
Oxicodona 15 30 2-3 2-4
Propoxifeno 100 50 2-3 2-4
Meperidina 75 300 2-3 2-4
Morfina 10 30 2-3 3-4
Heroína 5 0.5 ?
Metadona 10 3-5 15-190 6-8
Fentanil Trasdermal
Transdermal: 100 µg/h = 2-4 mg/h de morfina I.V.
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PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE LOS ANALGÉSICOS OPIOIDES
• Analgesia:
– Más efectivos sobre dolores continuos sostenidos que sobre dolores cortantes e intermitentes
– Eficaces para el dolor de tipo neuropático
– Reducen la respuesta afectiva y sensorial al dolor
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• Mecanismos Opioides de Analgesia:
Inhiben la transmisión a varios niveles de la vía del dolor y sus sistemas modulatorios:
– Inhiben pre-sinápticamente la liberación de la substancia P y otros
neurotransmisores de fibras aferentes primarias sensoriales que
terminan en el asta posterior o dorsal de la médula espinal
– Inhiben post-sinápticamente la neuronas de segundo orden del tracto
espinotalámico
– Inhiben la neuronas de tercer orden de la vía del dolor a nivel del
tálamo
– Aumenta la modulación inhibitoria descendente del dolor, desinhibiendo
la substancia gris periacueductal, mediante inhibición de las neuronas
GABAérgicas
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• Euforia:
– Por acción sobre los receptores opioides µ
– Agonistas µ: morfina, codeína, meperidina, etc.
– Mecanismo: Aumentan la liberacíon de dopamina en área tegmental
ventral que proyecta en el núcleo accunbems y otras áreas
límbicas
• Disforia:
– Por acción sobre los receptores opioides κ
– Agonistas κ: pentazocina, nalbufina, nalorfina, etc.
– Mecanismo: Disminuyen liberación de dopamina en área tegmental
ventral que proyecta en el núcleo accunbems y otras áreas
límbicas
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• Sedación:
– Reducen el sentimiento de alarma, pánico, miedo
– Mecanismo: Inhibición directa de las neuronas noradrenérgicas
del locus ceruleus
• Alteración de la temperatura corporal:
– Uso agudo: Desciende ligeramente la temperatura
– Uso crónico: Incrementa la temperatura
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• Efectos Neuroendocrinos:
– Inhiben liberación de las hormonas sexuales:
• GnRH
• LH
• FSH
• Testosterona
• Causan amenorrea en mujeres adictas al opioide heroína
– Inhiben la secreción de hormonas del estrés:
• CRF
• ACTH
∀ β-endorfina
• Cortisol
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• Otros efectos neuroendocrinos:
• Incrementan la secreción de prolactina
– Mecanismo: receptores opioides µ reducen la inhibición
dopaminérgica local en vía tubero-hipofisiaria
• Aumentan la secreción de hormona del crecimiento
• Agonistas de los receptores opioides κ aumentan la diuresis
inhibiendo la secreción de HAD
• Agonistas de los receptores opioides µ disminuyen la diuresis
aumentando la secreción de HAD
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• Respiración:
– Deprimen directamente los centros respiratorios en el tallo
cerebral ( µ2)
– Reducción de la respuesta de los centros respiratorio al CO2
– Disminuyen todas las fases de la respiración hasta una frecuencia
respiratoria de 3-4 por minuto
– Depresión de los centros respiratorios encargados de regular la
ritmicidad
– Combinación con depresores generales del SNC aumentan el
riesgo de una depresión respiratoria severa
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• Tos: – Disminuyen el reflejo de la tos por una acción directa central
a nivel del bulbo raquídeo
– Tienden a reducir las secreciones bronquiales
• Náuseas y Vómitos: – Por la estimulación de receptores opioides en la zona gatillo
quimioreceptora para el vómito en el área postrema del bulbo
– La náusea no ocurre en posición supina, pero si deambulando (componente vestibular)????
– Ocurre tolerancia a este efecto en unas semanas (uso crónico)
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• Sistema Cardiovascular: – A dosis usuales, no tienen mayores efectos
cardiovasculares
– Hipotensión Ortostática:• vasodilatación periférica• reducción de la resistencia periférica• inhibición de los reflejos baroreceptores
• La vasodilatación esta relacionada con la liberación periférica de histamina por los opioides.
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• Tracto Gastrointestinal:
• Estomago:
– Decrecen la movilidad y vaciado gástrico e indirectamente la secreción
de ácido
• Intestino Delgado y Grueso:
– Disminuyen la secreción biliar, pancreática e intestinal
– Aumentan el tono muscular y las contracciones no propulsivas
(espasmos periódicos)
– Disminuye las contracciones propulsivas (propiedades antidiarreícas)
– Aumentan tono del esfínter anal
– Efectos ejercidos por receptores µ2 y δ a nivel del intestino y SNC
– Cierto grado de tolerancia a estos efectos, pero tratamiento prolongado
produce constipación crónica
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• Tracto Urinario:
– Incrementan el tono y la amplitud de las contracciones del uréter
– Inhiben el reflejo de vaciado urinario e incrementan el tono del esfínter
externo, aumentando así el volumen de la vejiga
– Retención urinaria
– Por estimulación de los receptores opioides a nivel local y central
– Se desarrolla tolerancia a estos efectos
• Utero:
– Prolonga el trabajo de parto por relajación de la musculatura uterina
– La mortalidad neonatal podría incrementarse debido a efectos
depresores de los opioides sobre la respiración del neonato
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• Piel: (Histaminoliberación)
– Dilatación de los vasos cutáneos en cara, cuello y
parte superior del tórax
– Sudoración y prurito (liberación local de histamina)
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TOLERANCIA Y DEPENDENCIA FÍSICA • Tolerancia:
– Dosis mayores o intervalos de dosis mas cortos son requeridos para lograr el mismo efecto analgésico con el uso prolongado de los opioides
– Este fenómeno parece no ser importante en pacientes con dolores crónicos (dolor agudo se opone a la tolerancia)
– Tolerancia en individuos adictos a los opioides que buscan sus efectos euforizantes
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TOLERANCIA Y DEPENDENCIA FÍSICA • Abstinencia:
– Se produce al suspenderse abruptamente la:
• Administración crónica de analgésicos opioides
• Administración agonistas/antagonistas opioides mixtos a
individuos bajo tratamiento con agonistas opioides puros
• Administración de antagonistas opioides como naloxona a
individuos bajo tratamiento con opioides
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– Síntomas:• deseo intenso de consumir la droga• inquietud e irritabilidad• sensibilidad incrementada al dolor• nausea• cólicos abdominales• dolores musculares• humor disfórico• insomnio• ansiedad
– Signos: • dilatación pupilar • sudoración• piloerección• taquicárdia • vómito• diarrea• incremento en la presión arterial• bostezos• fiebre
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• Abstinencia:– Tratamiento
• Reemplazar un opioide de acción corta (3-4 hrs; Ej. heroína,
morfina) por uno de acción larga (6-8 hrs; Ej. metadona) y
luego reducir la dosis paulatinamente
• Activar opioides endógenos sin medicación mediante
acupuntura o estimulación eléctrica transcutánea (TENS)
• Reemplazar el opioide con buprenorfina, agonista parcial
opioide µ que produce un síndrome de abstinencia mínimo
• Uso de BZD y otros depresores centrales.
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FARMACOCINETICA DE LOS ANALGÉSICOS OPIOIDES
• Absorción: – Buena absorción oral a nivel gastrointestinal
– Absorción adecuada a nivel rectal de algunos opioides (ej. morfina) (disponibles en supositorios)
– Opioides mas lipofílicos:
• Buprenorfina : absorbido a través de la mucosa nasal y oral
(administración sublingual) y transdermicos• Fentanil: administrado en parches transdermalmente y tambien por
vía s.c. y i.m.
– Algunos como la morfina están sometidos a un metabolismo hepático de primer paso, así que solo el 25 % de la dosis oral llega a la circulación sistémica
– La duración de la acción analgésica es algo mas larga cuando son dados por vía oral
QF. CARLOS MEZA
• Distribución :
– Un tercio del opioide en plasma se une a proteínas plasmáticas– Los menos lipofílicos escasamente penetran la barrera
hematoencefálica– Los mas lipofílicos como la codeína, la heroína, y el fentanil
cruzan fácilmente la barrera hematoencefálica– Inyecciones epidurales o subaracnoideas de morfina, a nivel de
la médula espinal, producen una profunda analgesia de 12-24 hrs
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FARMACOCINETICA DE LOS ANALGÉSICOS OPIOIDES
Metabolismo hepático
• Excreción: Renal
Morfina
ácido glucurónicoácido glucurónico
morfina-6-glucurónidomorfina-6-glucurónido
Filtración Renal
Circulación Enteropatica
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TOXICIDAD AGUDA CON OPIOIDES
• Una tríada :– Coma– Pupilas puntiformes (miosis intensa)– Depresión respiratoria
• Antídoto:– Antagonistas opioides
» Naloxona» Naltrexona
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USOS TERAPÉUTICOS• ANALGESIA
– Dolor en enfermedades terminales y cáncer:
• intervalos suficientemente cortos para mantener al paciente permanentemente fuera
de dolor
• ajuste individual de la dosis
• No se debe esperar la aparición del dolor para administrar por efectos psicológicos
negativos (ansiedad y depresión)
• morfina de liberación lenta por vía oral dada cada 8-12 horas es usada muy
frecuentemente
– Dolor post-operatorio:
• Para dolores moderados: codeína combinada con AINES
• Para dolores severos: opioides de mayor eficacia
• Uso excesivo podría:
– producir constipación y retención urinaria
– evitar el reconocimiento temprano de complicaciones,
– disminución de la tos y ventilación respiratoria, predisponiendo a pneumonitis
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– Cefaleas: • Poco usados para este tipo de dolor ya que se prefiere usar
analgésicos y otro tipo de medicamento más específicos
para el tipo de cefalea
– Analgesia Obstétrica:
• Uso limitado por el peligro de producir una depresión
respiratoria en el feto
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• TOS: – dosis menores de las usadas para lograr analgesia– tienden a reducir la secreción bronquial- Codeína
• DISNEA:– aliviar la disnea en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda y edema
pulmonar, mediante:• la reducción de miedo y disminución de la resistencia periférica• incremento de la capacidad de los compartimentos vasculares periféricos y
esplácnicos• disminuye el retorno venoso al corazón
– Contraindicados en:» Asma» Edema pulmonar producido por irritantes inhalados
• DIARREA: severas crónicas y disenterías
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• En caso de pobre respuesta analgésica
– Rotar (cambiar) a otro opioide aun si es de la misma
selectividad por el receptor µ usando Dosis Equianalgesicas
(Tabla de Conversion)
– Fundamentacion teórica:
• los receptores opiodes µ son que distintos en cada sujeto, con
diferente afinidad para cada opioide, debido al polimorfismo
genético
QF. CARLOS MEZA
• En caso de pobre respuesta analgésica– Como alternativa a la rotación de los
opioides, se puede combinar con analgésicos adyuvantes
– Aspirina + Codeína + Cafeína
– Acetaminofen + Codeína
– Diclofenaco sódico + Codeína