Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra
Bioquímica I
Seminário Orientado 20
Rute PereiraRute PereiraSabrina MaguetaSabrina MaguetaSandrine DiasSandrine DiasSara GomesSara GomesSara PetronilhoSara PetronilhoSara Margarida FernandesSara Margarida FernandesSara Melissa SilvaSara Melissa Silva
Metabolismo dos Metabolismo dos Lípidos e Doenças Lípidos e Doenças
dos Lisossomasdos Lisossomas
ObjectivosLípidos estruturais constituintes de membranas biológicas;
Lípidos derivados de membrana utilizados como moléculas sinalizadoras;
Vias metabólicas de catabolismos destes lípidos: papel de enzimas lisossomais;
Disfunções e patologias associadas a disfunções destas enzimas.
LípidosDefinição: Moléculas orgânicas insolúveis na água e
solúveis em solventes apolares;Elementos estruturais e funcionais das membranas
biológicas;Permitem a formação de substâncias biologicamente
activas de características lipídicas;Reserva nutritiva.
Os Lípidos na Membrana BiológicaEstrutura em folha;Formadas fundamentalmente por lípidos e proteínas (podendo
ambos estar associados a glícidos);Os lípidos membranares são moléculas anfipáticas, formando
espontaneamente bicamadas em meio aquoso;São estruturas assimétricas;São estruturas fluidas.
Lípidos constituintes das membranas biológicasFosfolípidos
GlicerofosfolípidosEsfingolípidos
Glicolípidos
Colesterol
Lípidos constituintes das membranas biológicas
Colesterol
Lípidos como Moléculas Sinalizadoras
Esteróides; Eicosanóides;Esfingolipidos;Alguns metabolitos de fosfolípidos.
HormonasMediadoresMensageiros Secundários
São os principais constituintes das bainhas de mielina dos neurónios;
Sintetizados no Complexo de Golgi;Degradados nos lisossomas;
ÁCIDO GORDO
P RADICAL
Constituição:Constituição:
ÁCIDO GORDO
AçucaresOU
Funções RelevantesReconhecimento e sinalização da superfície celular;
Protecção da membrana celular contra factores ambientais prejudiciais, formando complexos mecanicamente estáveis e quimicamente resistentes;
Determinam o grupo sanguíneo;
“Isoladores” do impulso nervoso.
Os esfingolipidos podem dividir-se em 2 classes:
EsfingomielinasEsfingomielinas
GlicoesfingolípidosGlicoesfingolípidos
• CerebrósidosCerebrósidos• GlobósidosGlobósidos• GangliósidosGangliósidos
Ceramida• Unidade estrutural e fundamental comum a todos os esfingolípidos;
• É formada como intermediário-chave na biossíntese de esfingolípidos complexos;
• Influencia a apoptose, crescimento, adesão e diferenciação celulares;
• Base esfingóide (esfingosina) ligada a um ácido gordo (C-2) e a um grupo hidroxilo (1-H em C-3).
Cabeça Polar na Ceramida
Colesterol• Esterol, encontrado nas membranas celulares de todos os tecidos do corpo
humano, de fórmula química C27H46O;
• É transportado no plasma sanguíneo de todos os animais; • É excretado do fígado na bílis e é reabsorvido no intestino delgado;
• A estrutura química do colesterol é arranjada em quatro anéis A, B, C e D, assemelhando-se às estruturas químicas das hormonas que origina: progesterona, testosterona e cortisol.
Funções
β-galactosidae
hexosaminidase A
neuraminidase
Glucosilceramida
α-galactosidase
β-glucosidase
Ceramida
Esfingosina+
Ácido Gordo
Esfingomielinaesfingomielinase Galactosilceramidaβ-galactosidase
Sulfogalactosilceramida
arisulfatase A
Gangliósido GM1
Gangliósido GM2
Gangliósido GM3
Globotriaosilceramida
Doença Deficiência enzimática Metabolito acumulado Principais sintomas
Doença de Tay-Sachs Hexosaminidase A Gangliósido GM2Atraso mental, fraqueza muscular
Doença de Fabry α-Galactosidase Globotriaosilceramida Erupção da pele, falência do rim
Leucodistrofia metacromática Arisulfatase A Sulfogalactosilceramida
Atraso mental e distúrbios psicológicos
Doença de Krabbe’s β-galactosidase Galactosilceramida Atraso mental, perda de mielina
Doença de Gaucher β-glucosidase Glucosilceramida Hepato e esplenomegalia
Doença de Niemann-Pick Esfingomielinase Esfingomielina Hepato e esplenomegalia
Doença de Farber Ceramidase CeramidaDermatites, atraso mental, deformação nas articulações
Consequência de uma mutação recessiva no cromossoma 15
Alteração nos lisossomas
Ausência de uma enzima: hexosaminidase A
Aumento da concentração de um lípido GM2 gangliósido
Células nervosas do cérebro
provocada pela
afecta particularmente
provoca
Sintomas
.
DiagnósticoDurante o desenvolvimento
fetal
Análise do líquido amniótico obtido por amniocentese, para se testar a actividade da -N-acetil hexosaminidase A
Depois de a criança nascer
Testes NeurológicosTestes FísicosTestes Bioquímicos à urina,
soro e leucócitos, que demonstrarão a redução ou a ineficiência da enzima
TerapêuticaQualquer tratamento aplicado tem um carácter paliativo.
Anticonvulsivantes
Técnicas para manter as vias respiratórias abertas
Tubos para alimentação
Nutrição e alimentação apropriadas
Transplante de medula óssea, que permite a introdução de células
normais no organismo, produzindo-se enzimas funcionais
Estão em curso testes para um medicamento que reduza a concentração de substrato da enzima hex-A;
Também tem sido alvo de investigação processos de repor a enzima em falta no organismo, mas apresentam sérios obstáculos;
Terapia génica e células estaminais são também potenciais formas de tratamento.
InvestigaçãoInvestigação
Leucodistrofia metacromáticaLeucodistrofia metacromática
Deficiência ou ausência de Arilsulfatase A
Acumulação de sulfatídio
Converte sulfatídeo a cerebrósido
arisulfatase APrincipais células afectadas:tecidos do córtex cerebral e
da medula espinhal
Sintomas:
• Instabilidade na marcha• Hipotonia ou fraqueza• Perda progressiva da força
muscular• Perda da linguagem• Cegueira• Surdez • Convulsões
Sintomas
Diagnóstico
Exames de diagnóstico:
• Ressonância Magnética• Electroneuromiografia• Punção Medular• Dosagem da Arilsulfatase A• Exame de urina
O diagnóstico pré-natal faz-se através da análise de células do líquido amniótico ou células das vilosidades coriónicas.
Tratamento• Não há cura: tratamento faz-se através do controlo dos sintomas e da preservação máxima da qualidade de vida dos doentes.
Actualmente há investigação no sentido de encontrar soluções para combater mais eficazmente a doença:
• Terapia génica – manipulação de genes para sintetizar a arisulfatase A em falta;
• Terapia por substituição enzimática - A enzima em falha (Arilsulfatase-A) é substituída por uma enzima criada em laboratório, injectada posteriormente no paciente portador de MLD;
• Terapia por redução do substrato – redução do substrato: reduzir a quantidade de sulfatídeos produzida pelo organismo ;
• Terapia por reposição de células
- Transplante de medula óssea ou de células estaminais - Transplante de sangue do cordão umbilical
Doença de Gaucher
Doença de Gaucher
Tipo 1 – Forma não neuropática ou crónica do adulto (mais comum). Tipo 2 – Forma neuropática aguda ou infantil:
Fatal até 3 primeiros anos de vida.
Tipo 3 – Forma neuropática subaguda ou juvenil: Crianças que sobrevivam até à adolescência podem viver muitos anos.
Sintomas• Tipo 1: complicações de fígado, baço e
ossos; Hepatoesplenomegalia.
• Tipo 2: Hepatoesplenomegalia; anormalidades cerebrais e é usualmente fatal durante os 3 primeiros anos de vida;
• Tipo 3: ataxia, degeneração mental e ataques mioclónicos (convulsões) , demência, espasmicidade.
Diagnóstico•Exame físico
•Testes genéticos
•Punção medular
•Biópsia do baço
•Exame sanguíneo
•Raio-X ao esqueleto
•Ressonância magnética
TratamentoTratamento
•Terapia de reposição enzimática
•Terapia de redução do substrato
•Controlo de sintomas
•Transplante de medula (casos mais severos)
•Apoio psicológico
Tipos A e B
Deficiência ou ausência de esfingomielinase
Acumulação de esfingomielina nas células
Ausência de síntese de mielina
Tipo A
– aumento importante de baço e
fígado (hepatoesplenomegalia)
– atraso do desenvolvimento
psicomotor.
– Geralmente não sobrevivem
após a infância
Tipo B
– Infecções pulmonares
frequentes
– hepatoesplenomegalia
– Vulgarmente atingem a
idade adulta
• Afecta principalmente baço, fígado, medula óssea e sistema nervoso;• Normalmente atingem a idade adulta.
Tipo C
Erro no transporte de colesterol exógeno
Acumulação intracelular de
colesterol não esterificado
SintomasSintomas
DiagnósticoDiagnóstico
•Pré-Natal: amniocentese ou amostras de vilosidades coriónicas
•Após nascimento: - biopsia da medula óssea - fígado (extracção de tecido e respectiva análise microscópica)
para testar o colesterol que é processado nas células
TratamentoTratamento
Não há cura o doente tende a morrer por infecção ou disfunção progressiva do sistema nervoso central
Actualmente há investigação no sentido de encontrar soluções para combater mais eficazmente a doença: - Terapia Génica
• Lehninger Principles of Biochemistry (D.L. Nelson, M. M. Cox), 5ª Edição, W. H. Freeman, 2008
• Biochemistry (J. M. Berg, J. L. Tymoczko, L. Stryer), 6ª Edição, W. H. Freeman, 2006
• ALBERTS et al, Molecular Biology of the Cell; 5th Edition, Garland Science
• KUMAR, V.; ABBAS, A.K.; FAUSTO, N.; Robbins and Cotran – Pathologic Basis of Disease, 7th Edition, Elsevier, 2005 2ª edição,
• Color Atlas of Biochemistry, (J. Koolman, K. H. Roehm), Thieme, 2005
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Doenadeniemann-pickapresentao-patric.pdf