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Endlich „Budding – Konsensus“-Ergebnisse der ITBCC 2016
Kloster Banz, 24. Juni 2017
Dr. med. Heather Dawson
Institut für Pathologie
Universität Bern
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Hintergrund
Tumor Budding: Biologie und Anwendungsmöglichkeiten
ITBCC 2016
Zusammenfassung
Übersicht
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Was ist Tumor Budding?
Definition
Tumoreinzelzellen und kleine
Tumorzellgruppen an der invasiven Front
des kolorektalen Karzinoms (peritumorale
Buds, PTB)Jass et al, JCP 2003
Auch im Zentrum des Tumors (intratumorale
Buds, ITB)Zlobec et al, Br J Cancer 2014
Erstmals in den 1950ern beschrieben
(‘Sprouting’)Imai, Fukuoka Igaku Zasshi 1954
Assoziiert mit L, V, Pn, G, pN, pM und
schlechterem Überleben
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Rubin & Hansen, TNM Staging Atlas 2012; AJCC Cancer Staging Manual, 8te Aufl. 2017; UICC, TNM 8te Aufl. 2017
Staging des kolorektalen KarzinomsTNM und Prognose
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Entwicklung neuer Biomarker
Etablierung
neuer
prognostischer
Faktoren
AJCC(Edge et al, 8. Aufl. 2017)
UICC(Brierley et al, 8. Aufl.
2017)
Prognostische
Subgruppen
Auswahl
(Zu) viele
Biomarker-
Studien
REMARK
Guidelines(McShane et al,
BMC Med 2012)
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Douglas et al, PLOS Med 2012
Voraussetzungen für
Tumormarker
Qualitätssicherung der Studien
Prognostisch/Prädiktiv
Reproduzierbar
Kosteneffektiv
Tumor Budding beim
kolorektalen Karzinom:
Ein morphologischer
Biomarker für die Praxis?
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Hintergrund
Tumor Budding: Biologie und Anwendungsmöglichkeiten
ITBCC 2016
Zusammenfassung
Übersicht
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Kalluri und Weinberg, J Clin Invest 2009
Epitheliale-mesenchymale Transition
Sind Tumor Buds
das morphologische
Korrelat?
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b-Cat
Entstehung von Tumor Buds
Jass et al, J Clin Pathol 2003
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Dawson & Lugli, Front Med 2015
Tumor Buds
Proteinexpression
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Guinney et al, Nat Rev 2015; De Smedt et al, Br J Cancer 2017
8 CRC Fälle
Budding-Anteile
EMT+,
Haupttumor EMT–
CMS switch
(CMS2 CMS4)
Tumor Buds
EMT auf RNA-Ebene
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Lymph- und Blutgefässinvasion
(L und V Stadium)
Assoziationen:
Fernmetastasen (M Stadium)
Lymphknotenmetastasen (N Stadium)
Auserwählte Referenzen:
Okuyama et al, J Surg Oncol 2003
Ueno et al, Gastroenterology 2004
Nakamura et al, Dis Colon Rectum 2008
Wang et al, Am J Surg Pathol 2009
Karamitopoulou et al, Mod Pathol 2013
Hase et al, Dis Colon Rectum 1993
Tateishi et al, Mod Pathol 2010
Choi et al, Int J Colorect Dis 2007
Graham et al, Am J Surg Path 2015
Tumor Budding
Als Marker der Tumorprogression
Unabhängiger ungünstiger
Prognosefaktor
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Endoskopisch resezierte pT1-Karzinome
Riskofaktor für Lymphknotenmetastasen
Resektion
Stage II CRC
Indikator für aggressive Tumorbiologie
Adjuvante Therapie
Prä-operative Biopsien
Marker der Tumorprogression und prädiktiver Wert für Ansprechen auf neoadjuvante
Therapie
Neoadjuvante Therapie
Tumor Budding
Klinisch relevante Szenarien
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WHO Classification of Tumours of the Digestive System 2010
Bosman, Carneiro, Hruban, Theise
Tumor budding und tumor border configuration nicht integriert in TNM Staging des
kolorektalen Karzinoms
UICC Prognostic Factors in Cancer 2006
Gospodarowicz, O’Sullivan, Sobin
Tumor budding: Zusätzlicher Prognosefaktor
AJCC Cancer Staging Manual 2010
Tumor budding: Nicht erwähnt
CAP Protocol for the Examination of Specimens From Patients With Primary
Carcinoma of the Colon and Rectum 2016
Tumor budding: Nicht erwähnt
Royal College of Pathologists 2014
Tumor budding: Erwähnt, aber nicht empfohlen
JCSSR (Japan)
Tumor budding obligat beim pT1 CRC
Tumor buddingKlassifikationsysteme und Richtlinien
Problem: Keine standardisierte
Auswertungsmethode
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Hintergrund
Tumor Budding: Biologie und Anwendungsmöglichkeiten
ITBCC 2016
Zusammenfassung
Übersicht
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ITBCC 2016
Teilnehmer und Ziele
27.-29.4.2016
22-23 Teilnehmer
Ziel: Evidenz-basierter international
standardisierte Richtlinen
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- Was ist ein Tumor Bud?
- Wann ist Tumor Budding klinisch relevant? Datenlage?
- Wird Tumor Budding am HE oder mittels IHC ausgewertet?
- Wo im Tumor wird das Budding gezählt?
- Welche Grösse und Anzahl der Gesichtsfelder?
- Wie wird Tumor Budding rapportiert? Kategorie (cut-off) oder Zahl (kontinuierlich)?
ITBCC Bern 2016Offene Fragen
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ITBCC Bern 2016GRADE Richtlinien
9 Sessions, vorgefasste Statements
7 Präsentationen
7 Zusammenfassungen
Literatur / e-book
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Hideki Ueno, Japan
Session Highlights: Session 1Was ist ein Tumor Bud?
Tumor Bud
Tumoreinzelzelle - <5 Tumorzellen
(Ueno H, et al: Histopathology 2002)
Poorly Differentiated Cluster
5 Tumorzellen
(Ueno H, et al: Am J Surg Pathol 2012)
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Session 1Was ist ein Tumor Bud?
Hideki Ueno, Japan; Ueno et al, Am J Surg Pathol 2012
Single institutional study (NDMC) Stage II, III N=500 cases (2000-05)
Recurrence-free survival
Tumor buds PDCs
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Relevanz: Lymphknotenmetastasen Segmentresektion
- 40 retrospektive Kohortenstudien (zusammen >8000 Patienten)
- 3 grosse multizentrische Studien (800+ Patienten, alle JPN)
- Signifikante Assoziation LN+ 38/40 Studien, unabhängig in 25/33 Studien
- 4 Meta-Analysen (2013-2015)
- OR für LN+ 4.59-7.74
- Effect size (Beaton et al, Endoscopy 2013): Vergleichbar mit Invasionstiefe und L1
Session 2: Klinische Szenarien? Datenlage Tumor Budding beim pT1 CRC
Richard Kirsch, Kanada
GRADE-Evidenz: Hoch
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Relevanz: Prognostischer (und prädiktiver?) Faktor CTX
- 9 retrospektive Kohortenstudien (zusammen > 1200 Patienten)
- Assoziation zwischen Tumor Budding und Überleben (OS, CSS, DFS): Signifikant in 8/9, unabhängig in 7/9 Studien
- 1 Meta-Analyse (Petrelli 2015)
- HG Budding assoziiert mit schlechterem 5-JÜL (OR 6.25, 95%CI 4.04-9.67); p<0.0001)
- Prädiktiv: keine publizierten Studien (QUASAR)
Session 2: Klinische Szenarien? Datenlage Tumor Budding beim Stadium II CRC
Richard Kirsch, Kanada
GRADE-Evidenz: Hoch
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Session 3HE oder IHC?
HE Panzytokeratin
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Session 3HE oder IHC?
Rezidiv: OR 5.73
5-JÜL: OR 4.51
11/12 HE
1/12 IHC
8/9 HE
1/9 IHC
Kieran Sheahan, Irland; Rogers et al, Br J Cancer 2016
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Session 3HE oder IHC?
Die meisten Daten basieren auf HE
IHC könnte zu besserer IOV führen
3-4x mehr Buds werden mit IHC gesehen
Kieran Sheahan, Irland
ICC HE: 0,58
PCK: 0,83
![Page 26: Endlich Budding Konsensus Ergebnisse der ITBCC 2016 · Endlich „Budding –Konsensus“-Ergebnisse der ITBCC 2016 Kloster Banz, 24. Juni 2017 Dr. med. Heather Dawson Institut für](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022040712/5e176f5489d2b83a8523a136/html5/thumbnails/26.jpg)
Session 4Intratumorales Budding in Biopsien
Iris Nagtegaal, Niederlande
Relevanz: Entscheidungshilfe neoadjuvante Therapie
- 6 retrospektive Kohortenstudien (zusammen 743 Patienten),
- Heterogen bezüglich Endpunkte
- 1 Studie mit neoadjuvanter Therapie
- RR für Lymphknotenmetastasen 3.0 (95% CI 2.0-4.5)
- Probleme: Fragmente mit invasivem Karzinom, Artefakte usw.
GRADE-Evidenz: Gering
![Page 27: Endlich Budding Konsensus Ergebnisse der ITBCC 2016 · Endlich „Budding –Konsensus“-Ergebnisse der ITBCC 2016 Kloster Banz, 24. Juni 2017 Dr. med. Heather Dawson Institut für](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022040712/5e176f5489d2b83a8523a136/html5/thumbnails/27.jpg)
Session 6Kategorien oder kontinuierliche Werte?
Inti Zlobec, Schweiz
Vorteil Kategorisierung:
Einfacher für klinische Entscheidungen
Nachteil Kategorisierung:
Starke Minderung der statistischen Aussagekraft
Inter- und Intra-Observervariabilität spielt in Grenzbereichen eine grosse Rolle
![Page 28: Endlich Budding Konsensus Ergebnisse der ITBCC 2016 · Endlich „Budding –Konsensus“-Ergebnisse der ITBCC 2016 Kloster Banz, 24. Juni 2017 Dr. med. Heather Dawson Institut für](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022040712/5e176f5489d2b83a8523a136/html5/thumbnails/28.jpg)
Conference ProceedingsConsensus statements
Mod Pathol. 2017 May 26. doi: 10.1038/modpathol.2017.46
![Page 29: Endlich Budding Konsensus Ergebnisse der ITBCC 2016 · Endlich „Budding –Konsensus“-Ergebnisse der ITBCC 2016 Kloster Banz, 24. Juni 2017 Dr. med. Heather Dawson Institut für](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022040712/5e176f5489d2b83a8523a136/html5/thumbnails/29.jpg)
Ein Tumor Bud ist eine Tumoreinzelzelle oder eine kleine Gruppe von Tumorzellen (4 oder weniger)22/22 (100%), Empfehlung: Hoch, Evidenz: Hoch
Tumor Budding wird am HE ausgezählt.19/22 (86.4%), Empfehlung: Hoch, Evidenz: Moderat
Tumor Budding wird in einem Hotspot (0.785 mm2) an der invasivenTumorfront ausgezählt.22/22 (100%), Empfehlung: Hoch, Evidenz: Moderat
Intratumorales Budding existiert und ist assoziiert mitLymphknotenmetastasen. 22/22 (100%), Empfehlung: Hoch, Evidenz: Niedrig
Ein dreistufiges System sollte zusammen mit der Anzahl Buds rapportiert werden, um die Risikoeinschätzung zu vereinfachen.23/23 (100%), Empfehlung: Hoch, Evidenz: Moderat
Conference ProceedingsConsensus Statements
Lugli et al, Mod Pathol 2017
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Conference ProceedingsConsensus Statements
Tumor Budding ist ein unabhängiger Risikofaktor für Lymphknotenmetastasenbeim pT1 kolorektalen Karzinom. 23/23 (100%), Empfehlung: Hoch, Evidenz: Hoch
Tumor Budding ist ein unabhängiger ungünstiger Prognosefaktor beimStadium II kolorektalen Karzinom. 23/23 (100%), Empfehlung: Hoch, Evidenz: Hoch
Tumor Budding soll mit anderweitigen klinisch-pathologischen Merkmalen an multidisziplinären Besprechungen berücksichtigt werden.23/23 (100%), Empfehlung: Hoch, Evidenz: Hoch
Tumor Budding und Tumor Grading sind nicht gleich. 23/23 (100%), Empfehlung: Hoch, Evidenz: Hoch
Tumor Budding sollte in Richtlinien und Protokolle für die Rapportierungkolorektaler Karzinome einbezogen werden. 23/23 (100%), Empfehlung: Hoch, Evidenz: Hoch
Lugli et al, Mod Pathol 2017
![Page 31: Endlich Budding Konsensus Ergebnisse der ITBCC 2016 · Endlich „Budding –Konsensus“-Ergebnisse der ITBCC 2016 Kloster Banz, 24. Juni 2017 Dr. med. Heather Dawson Institut für](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022040712/5e176f5489d2b83a8523a136/html5/thumbnails/31.jpg)
…und so soll’s gehen:
Lugli et al, Mod Pathol 2017
1) Konversionstabelle beachten
Was ist mein Normalisationsfaktor?
2) Geeigneten Schnitt auswählen
3) Buds bei 20x auszählen und
durch Normalisationsfaktor
teilen 0.785 mm2
![Page 32: Endlich Budding Konsensus Ergebnisse der ITBCC 2016 · Endlich „Budding –Konsensus“-Ergebnisse der ITBCC 2016 Kloster Banz, 24. Juni 2017 Dr. med. Heather Dawson Institut für](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022040712/5e176f5489d2b83a8523a136/html5/thumbnails/32.jpg)
1) Muzinöses und siegelringzelliges Karzinom: Datenlage limitiert/inexistent
Tumor Budding nur in Arealen glandulärer Formationen
Falls nicht vorhanden: Tumor Budding ‘nicht anwendbar’
2) Peritumorale Entzündung erschwert Erkennen von Tumor Buds
PCK zur Orientierung erlaubt
Auszählen am HE
3) Z. n. neoadjuvanter Therapie: Datenlage limitiert
Tumor Budding ‘nicht anwendbar’
Tumor BuddingBesondere Situationen
Lugli et al, Mod Pathol 2017
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Tumor Budding berichten
Budding 1 (x buds / hotspot, 0.785mm2; low)
Budding 2 (x buds / hotspot, 0.785mm2; intermediate)
Budding 3 (x buds / hotspot, 0.785mm2; high)
Low: 0-4 buds
Intermediate: 5-9 buds
High: ≥10 buds
Vorgeschlagene Abkürzung: Bd1, Bd2, Bd3
Risikofaktor für pT1Risikofaktor für Stadium II
Lugli et al, Mod Pathol 2017
![Page 34: Endlich Budding Konsensus Ergebnisse der ITBCC 2016 · Endlich „Budding –Konsensus“-Ergebnisse der ITBCC 2016 Kloster Banz, 24. Juni 2017 Dr. med. Heather Dawson Institut für](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022040712/5e176f5489d2b83a8523a136/html5/thumbnails/34.jpg)
Hintergrund
Tumor Budding: Biologie und Anwendungsmöglichkeiten
ITBCC 2016
Zusammenfassung
Übersicht
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ITBCC 2016
Conference
proceedings
CAP, AJCC, ESP, SGPath/ÖGP,
ASCO GI
Richtlinien und Protokolle
ITBCC Wie geht es weiter?
![Page 36: Endlich Budding Konsensus Ergebnisse der ITBCC 2016 · Endlich „Budding –Konsensus“-Ergebnisse der ITBCC 2016 Kloster Banz, 24. Juni 2017 Dr. med. Heather Dawson Institut für](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022040712/5e176f5489d2b83a8523a136/html5/thumbnails/36.jpg)
ITBWG:
Stadium II Studien
HE vs PCK in grossen Kohorten
pT1 CRC
HE vs PCK
Umfassende Analyse von RF
Prä-operative Biopsien
Prädiktiver Wert Tumorregression
Digitale Pathologie
HE vs PCK
QUASAR
Multizentrische Studie
Prospektive Studie UniBE
Unterschiedliche Szenarien
Wie geht es weiter? Ongoing studies
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AcknowledgementsDie Teilnehmer der ITBCC
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Interdisciplinary CRC Research Group, Institute of Pathology, University of Bern, Switzerland:
Prof. Dr. med. Alessandro Lugli
Prof. Inti Zlobec
Dr. med. A. Blank
Lena Sokol
Stephan Zahnd
Kris Uth
M Med Monique Niklaus
ACKNOWLEDGMENTS
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Danke für Ihre Aufmerksamkeit!
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Bd1 0-4 Buds
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Bd2 5-9 Buds
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Bd3 10 Buds oder mehr