Puissance aérobie
Facteurs physiologiques pouvant limiter la puissance aérobie chez le sportif au cours de l’exercice.
(D.R. Basset, E.T. Howley, Med. Sci. Sports Excerc.70-84, 1999)
Altitude réelleou
simulée
Transfusion sanguine
Stimulation de la productionendogène de GR
Augmentation du nombre de GR
Augmentation de la concentration en Hb
Augmentation de la quantité d’oxygène délivrée aux tissus
ERYTHROPOÏETINE
≠3g/l10 – 20g/lEPO/ARANESP
10 – 20g/l10 – 20g/lTransfusion sanguine
< 1g/l< 10g/lDormir haut s’entraîner bas
≠1g/L< 15g/lEntraînement en altitude
ELEVATION HB/SEM
ELEVATION TOTALE HBMETHODES
B. BERGLUND, 1st Annual USADA Symposium on anti-doping science (2002)
HEMOGLOBIN INCREASE
L’érythropoïétine - EPOL’érythropoïétine - EPO
L’EPO, L’EPO, naturelle ou naturelle ou synthétique, synthétique,
stimule stimule l’l’érythropoïèseérythropoïèse,,c’est-à-dire la c’est-à-dire la production de production de globules rouges globules rouges dans la moelle dans la moelle
osseuse. osseuse.
Hypoxie tissulaire
Synthèse d’EPO dans les reins
EPO dans circulation sanguine
EPO dans moëlle osseuse
Liaison de l’EPO sur ses récepteurs
Production d’Hb et de GR
Régulation de la production des globules rouges par l’érythropoïétine
Pression artérielle en O2
Cellules endothélialesDes capillaires péritubulaires
(90%)
Hépatocytes(10%)
ARNm EPO
EPO sérique
Cellules produisant de l’érythropoïétine
Structure chimique : Structure chimique : polypeptide glycosylé de 193 AA;polypeptide glycosylé de 193 AA; masse moléculaire : 30400.masse moléculaire : 30400.
L’ EPOL’ EPO
L’EPO induit une homodimérisation des récepteurs à l’EPO(EPOR) puis une activation et une phosphorylation de JAK2
JAK2 phosphoryle l’EPOR et fournit des sites d’amarrage pour des molécules telles STAT5 et P13-K qui se lient aux résidus tyrosine phosphorylés de l’EPOR et sont elles-mêmesactivées par phosphorylation
Les STAT5 forment un dimère qui pénètre dans le noyau etinduit la transcription des gènes cibles
Pharmacologie de l’érythropoiétine (EPO) recombinante
humaine (epoetin alfa)
1/2 vie plasmatique : 6 heures IV, 25 heures SC
Métabolisée par les cellules progénitrices de la lignée érythroïde
L’administration répétée accélère son métabolisme (expansion des cellules cibles)
Administration SC• relargage plasmatique plus lent
Effet sur GR et Hb : 2 à 3 semaines
Indications actuelles de l’érythropoïetine (EPO)
Insuffisance rénale chronique
Chimiothérapie (effet anti-TNF?)
Transplantation de moelle
Anémie post opératoire
Infection VIH
Supplémentation en FER
Effects sur le muscle:
• stimule l’angiogénèse• pourrait être impliquée dans les processus de réparation musculaires (muscles lisses et muscles squelettiques)
Effets sur le cerveau :
• neuroprotecteur antiapoptose anti inflammatoire synthèse de facteurs neurotrophiques propriétes anti-ischémiques
Effets sur les gonades• stimule la production de testosterone par les cellules de Leydig
Erythropoïétine
En raison de leur capacité à augmenter l’oxygénation des tissus, les érythropoïétines humaines recombinantes (rHuEpo) sont utilisées depuis la fin des années 80 par les sportifs d’endurance (cyclistes, marathoniens, nageurs, skieurs de fond, footballeurs, rugbymen…) dans le but d’améliorer leurs performances …
L’erythropoïetine - EPO
Effets secondaires :Effets secondaires : hypertension artérielle, céphalées, risques thrombo-emboliques (caillots, infarctus). effets dus aux produits co-injectés (fer, vitamines
B12 et B)(excès de fer hypersidérose hémochromatose =
lésion du foie).
Effets recherchés :Effets recherchés : augmentation du nombre de
globules rouges, du transport de l’oxygène par le sang et de la distribution d’oxygène aux tissus
augmentation de l’aptitude aérobie (endurance de longue durée).
Hématocrite > 50 % (Men)
47 % (Women)
Hémoglobine > 17 g/dl (Men)
16 g/dl (Women)
Reticulocytes > 2% Test urinaire Français
Suspicion si …
FISISUIBU
UCIIAAFFISA
WADA11/04/01
305043,62002
249644,02001
247444,52000
205045,21999
140045,51998
75045,51997
75043,21988
Nombre de contrôles
Valeur moyenne de l’Htc
Année
Evolution of Hct values 1997 - 2002
0.02.04.06.08.0
10.012.014.016.018.0
35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54Hct%
% ri
ders
1997 1998 1999 2000 2001 2002
Evolution des taux d’hémoglobine des skieurs de fond depuis les années 80
13
14
15
16
17
1987
/1988
1989
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2001
/2002
MaleFemale
Videman et al.
Méthode urinaire directe de dépistage de la prise illicited’érythropoïétine: électrophorèse (focalisation isoélectrique)
Avantages: - mise en évidence du produit au niveau des urines - sûre, pas de faux positif
Inconvénients: - longue - onéreuse - fenêtre de détection limitée - détection de l’EPO δ ? - potentialisation de l’EPO par IL-3, ….
(Lasne et al. 2000)
Méthode urinaire directe (Lasne et al. 2000) de dépistage de l’EPO par électrophorèse et double blotting
Différences des chaînes glycosylées –> différences de migration
Epo beta
Epo beta
Anode Cathode
Dépistage urinaire de l’Epo par double blotting
Urine normale
Urine avec EPO
Position des taches
Intensité des taches
Méthode sanguine indirecte de dépistage
Principe: rechercher des « marqueurs biologiques » spécifiques de l’accélération de l’érythropoïèse : Hct, Hb, Ret (%, nombre ou Hct), % macrocytes, sTfR et ferritine
Avantage:Permettent de dépister la fraude même après excrétion de la molécule incriminée
Inconvénient: ne permet pas l’identification de la substance incriminée
Protocoles de dopage
• 2 types de protocoles :
– Augmentation de l’Hct (et de l’Hb) jusqu’à une valeur cible par injection de doses thérapeutiques (50 UI/kg 3 fois/semaine) et arrêt des injections
– Maintien à cette valeur par injections de doses bien plus faibles (20 UI/kg 3 fois/semaine)
6,3 – 6,9%de 45.5à 50-51
4 sem50 UI/kg3 /sem
Parisotto(2OOO)
7%de 152à 173
de 42.7à 51.8
4 sem5 000 UI/sem
en 3 doses
Birkeland(2OOO)
7,9%de 151à 165
de 44.5à 49.5
4 sem50 UI/kg/J
Audran(1999)
8%de 152à 169
de 44à 497 sem
20 – 40 IU/kg 3 /sem
Ekblom(1993)
Elévation de la VO2
max
Hbg/l
Htc%
duréedosageAuteurs
Elévation de l’Htc (et de l’Hb) de la valeur basale à la valeur souhaitée puis arrêt des injections
Les globules rouges: hématocrite hémoglobine réticulocytes (nombre, %)Les paramètres basés sur le métabolisme du fer: sTfR, ferritine
Autres: macrocytes (nombre augmente avec durée conservation)
Dosages hématologiques et biologiques :
Résultats : Hct– Audran et al. (1999)
– Birkeland et al. (2000)
– Parisotto et al. (2000)
HEMATOCRITE
35
37
39
41
43
45
47
49
51
53
55
57
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50Jours
%
HEMOGLOBINE
12
13
14
15
16
17
18
19
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50Jours
g/dl
Birkeland et al.(2000)
Hb
Audran et al. (1999)
sTfR
0,0
5,0
10,0
15,0
20,0
25,0
1 6 11 16 21 26 31 36 41 46 51 56jours
µG/m
L
Parisotto et al. (2000)
Birkeland et al. (2000)
Audran et al. (1999)
sTfR
RETICULOCYTES
0
50000
100000
150000
200000
250000
300000
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50Jours
/mm3 Audran et al.
(1999)
Parisotto et al.(2000)
Ret
EPO
0
10
20
30
40
50
60
70
80
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Jours
mU/
ml
EPO
Audran et al. (1999)
Parisoto et al. (2000)
Birkeland et al. (2000)
Un modèle pour dépister les athlètes en cours de traitement à l’EPO :
–ON model = 3,721Hct + 30,45RetHct + 0,1871 ln(Epo) + 0,1267 ln(sTfr) + 0,115 ln(%macro + 0,1)
Un modèle pour dépister les athlètes ayant récemment arrêté de prendre de l’EPO:
–OFF model = 6,149Hct – 92,87RetHct – 0,1463 ln(Epo)
Proposition de modèles mathématiques au JO de Sydney:
PARISOTTO R, WU M., ASHENDEN M. et al., Haematologica 2001 86/:128137
Elévation de l’Htc (et de l’Hb) de la valeur basale à la valeur souhaitée puis maintien de cette valeur par injection de faibles doses d’EPO
5,6%De 146à 163
Stable160
De 44à 49.5
Stable49
4 sem
2 sem
50 UI/kg3/sem
2O UI/kg3/sem
Audran(2002)
Résultats non publiés
6%-9%
5%- 5,5%
De 43-45à 48-51
Stable48 - 51
3 sem
3 sem
50 UI/kg3/sem
20 UI/kg3/sem
Russel(2001)
Elévation de la
VO2 max
Hbg/l
Htc%
duréedosageAuteurs
40
42
44
46
48
50
52
D0 D4D11 D18 D25 D30 D32 D37 D44 D53 D60
Hct
(%)
EPO
PLA
******
*** ****** ***
***
** **
******
*** ******
*** ***
12
12,5
13
13,5
14
14,5
15
15,5
16
16,5
17
D0
D4
D11
D18
D25
D30
D32
D37
D44
D53
D60
[Hb
] (g
.dL
-1)
EPOPLA
*
*** *** *** ******
******
* **** *** *** *** *** *** ***
50 UI/kg3/wk
20 UI/kg3/wk
Audran 2002
Hct
Hb
0.42
0.44
0.46
0.48
0.50
0.52
0.54EPO+Oral IronPlacebo
EPO+IV Iron
Pre21
Pre0
Day1
Day3
Day8
Day10
Day15
Day17
Day22
Day24
Day 29
Day31
Day36
Day 38
Day43
Day45
Day50
Day52
Post1
Post8
Post10
Post15
Post17
Post22
Post3
Post24
Baseline 50 U/kg EPO 20 U/kg EPO Wash-out
Days
Haematocrit (ratio)
Htc
G. Russell, C.J. Gore & al. Eur J Appl Physiol 86: 442-449, 2002
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
D0 D4D11 D18 D25 D30 D32 D37 D44 D53 D60
Ret
icul
ocyt
es (%
)
EPOPLA
**
***
******
*
****** ***
*
Russel et al.2002
Audran2002
Ret
0
5
10
15
20EPO+Oral IronPlacebo
EPO+IV Iron
Baseline 50 U/kg EPO 20 U/kg EPO Wash-out
Pre21
Pre0
Day1
Day3
Day8
Day10
Day15
Day17
Day22
Day24
Day 29
Day31
Day36
Day 38
Day43
Day45
Day50
Day52
Post1
Post8
Post10
Post15
Post17
Post22
Post3
Post24
Days
Reticulocyte Haematocrit
(x10
3 )
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00EPO+Oral IronPlacebo
EPO+IV Iron
Baseline 50 U/kg EPO 20 U/kg EPO Wash-outPre21
Pre0
Day1
Day3
Day8
Day10
Day15
Day17
Day22
Day24
Day 29
Day31
Day36
Day 38
Day43
Day45
Day50
Day52
Post1
Post8
Post10
Post15
Post17
Post22
Post3
Post24
Days
Macrocytic Cells (%
)
0
10
20
30
40EPO+Oral IronPlacebo
EPO+IV Iron
Baseline 50 U/kg EPO 20 U/kg EPO Wash-out
Pre21
Pre0
Day1
Day3
Day8
Day10
Day15
Day17
Day22
Day24
Day 29
Day31
Day36
Day 38
Day43
Day45
Day50
Day52
Post1
Post8
Post10
Post15
Post17
Post22
Post3
Post24
Days
Serum EPO
(mU.ml
-1)
Macro
Epo
0
1
2
3EPO+Oral IronPlacebo
EPO+IV Iron
Baseline 50 U/kg EPO 20 U/kg EPO Wash-outPre21
Pre0
Day1
Day3
Day8
Day10
Day15
Day17
Day22
Day24
Day 29
Day31
Day36
Day 38
Day43
Day45
Day50
Day52
Post1
Post8
Post10
Post15
Post17
Post22
Post3
Post24
Days
Soluble Transferrin
Receptor (mg.L
-1)
BaselineWeek 4Week 8Week 12BaselineWeek 4Week 8Week 12
02468
1012
Placebo EPO+Oral Iron EPO+IV Iron
50 U/kg EPO 20 U/kg EPO
Weeks
VO2m
ax (%
Cha
nge)
sTfR
VO2max
Un modèle pour dépister les athlètes en cours de traitement à l’EPO :
-ON model = (Hb) + 6,62 ln(Epo) + 19,4 ln(sTfR)
Un modèle pour dépister les athlètes ayant arrêté de prendre de l’EPO:
-OFF model = (Hb) – 50 (Ret)1/2 – 7 ln(Epo)
Proposition de nouveaux modèles (Ken Sharpe, 1st Annual USADA Symposium
on Anti-Doping Science, October 2002)
Ces modèles prennent en compte les traitements aux doses faibles mais ce n’est pas encore parfait
Les variations de ces paramètres sont fortement corrélées à la prise d’EPO
Elles ne constituent pas une preuve directeet présentent des variations individuelles
Mais
HCM (MCH) hémoglobine corpusculaire moyenne: MCH = Hb/RBC(TGMH taux globulaire moyen d ’Hb)
Mesure des indices érythrocytaires
CCHM (MCHC) concentration corpusculaire hémoglobinique moyenne MCHC = Hb/Htc
VGM (MCV) volume globulaire moyen MCV = Htc/RBC
RDW: Red Cell Distribution Width
Hemoglobin…………… + + + + +Hematocrit……………. + + + + + +%macrocytes…………. + (+) =nb & % reticulocytes + + + -RetHct………………… + - -RetHb…………………. + - -CHr…& … CHm ………… +,=,- +,=,- = dependent on the amount and the route of iron therapy
RDW…………………. (+) = =MCVr………………… (+) = =MCVm……………….. +CHCMr………………. - = =
Normal Faible Aprés
An increase of STOMATOCYTES was notedfrom the third injection of EPO(D4) to day 5 (D44) - day 14 (D53) after the last injection.
Stomatocytes were rarely observed in the placebo group, and when they were, they were always in a lower proportion.
200 UI/kg days 0, 2, 4, 7, 10 Gareau R, Audran M et al. (1995)
Variation des taux d’EPO entre 2 injections
200 UI/kg days 0, 2, 4, 7, 10 Gareau R, Audran M et al. (1995)
EPO
0
10
20
30
40
50
60
70
80
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Jours
mU
/ml
50 UI/kg.day
Audran et al. (1999)
0
5
10
15
20
25
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28Days after rHuEpo treatment
Conc
entr
atio
n, IU
/L
Audran [11]
Souillard [9]
Parisotto [14]
Birkeland [53]
Minimum baseline ofendogenous Epo
Limites méthodes indirectes
EPO ( mUI/ml )
-5
5
15
25
35
45
EPO 0-2 2 - 4 4 - 6 6 - 8 8 - 10 10 - 12 12 - 14 14 - 16 16 - 18 18 - 20 20 - 22
%
K.I. Birkeland et al.Int.J.Sports Med18 (1997)
athletes non-athletes
Audran
Unpublished results
Analysis of serum from 120 cyclists beforeFrench Mountain BikeChampionship, 1997
End of Epo administrations
From the results of Parisotto at al. (2OOO)
From the results of Gareau et al. (1995)
0102030405060708090
100110120130140
0 10 20 30 40 50
Série1OFF Model HRE
14
14,5
15
15,5
16
16,5
17
17,5
18
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Jours
HE
MO
GL
OB
INE
(g/d
L)
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
4,5
RE
TIC
UL
OC
YT
ES
(%)
= > ou= > ou = ?
>ou = ?
=sTfR sérique
En dessous des valeurs normalesValeurs
normalesEPO sérique
En dessous des valeurs normales = > > >Ret
stable > > > =Hb
stable > > > =Htc
Jour 20Jour 10Jour 5
Post traitementFaibles doses(20 UI/kg)
Doses normales (50 UI/kg)Paramètre
Fonction de la dose injectée et du délai entre l’injection et le prélèvement
augmentation; diminution;=valeur normale;>supérieur aux valeurs normales
Effets ergogéniques et dépistage d’un traitement à l’EPO
Début du
traitement
Fin du
Traitement3ème
semaine3ème
semaine1ère
semaine
Détection directe
ScreeningModèle ON
Détection Modèle OFF
Effets des stéroïdes androgènes anabolisants sur l’érythropoïèse
Les androgènes stimulent l’érythropoïèse
explication des + hauts niveaux d ’Htc et d ’Hb chezl’homme
effet indirect: augmentation de l ’Epo endogène
effet direct: stimulation des cellules souches
Epo + SAA ?
Effets des SAA sur les érythrocytes
Le 2,3 DPG diminue l’affinité de l ’Hb pour l ’O2, facilitantle passage de l ’O2 dans les tissus.
L’administration de SAA, augmente la concentration en 2,3 DPG dans les GR, augmentant de ce fait le relâchement de l ’O2 par l ’Hb.
En résumé: non seulement les SAA augmentent directementet indirectement le nombre de GR mais en plus ils les rendent plus efficaces dans la délivrance de l ’O2 au tissu musculaire
Nouvelles moléculesactives sur l’érythropoïèse
• “nouvelles” EPO
• mimétiques de l’EPO
• inhibiteurs de l’hypoxia inducible element-prolyl hydroxylase (Selective erythropoietic HIF-stabilizing agents)
Raisons: - commerciales (composés échappant aux brevets)
- composés à action prolongée
- composés pouvant être administrés par voie orale
EPO produite par activation d’un gène endogène quiescentdans des cellules humainesEPO α
NOUVELLES EPOEpoetin δ ou Gene activated Epo
Dynepo (TKT)
20%Cyclistes professionnels43%Patients traités par rhu-EPO1%Cyclistes amateurs3%Donneurs de sang
% d’ACPopulation
Giovanni MELIOLI World Rowing Forum Milan, 14-16/11/02
Anticorps et rHuEPO…
Polysialic-EPO : ErepoXen
Lipoxen’s polysialic-EPO has a greater sugar content than Aranesp® which will allow it to survive longer in the bloodstream, requiring less frequent injections
Prolong PharmaceuticalsSunBio
ATTACHEMENT DE POLYMERES(PEG-EPO)
Fixation de molécules de polyethylène glycol sur les groupesamino de la chaîne protéique (9 au total)
Augmente la demi-vie de la proteine
EPO NON GLYCOSILÉES
Continuous Erythropoiesis Receptor Activator
chaîne peptidique de l’EPO (?)+ une chaîne latérale de polymère(methoxy ethylene glycol) de 30 kDa
EPO de synthèse (synthetic erythropoiesis protein ou SEP)
MM: 51kDa
Roche licenses Gryphon's synthetic erythropoiesis protein for anemia.
Oligomères d’EPODimères et trimères d’EPO (EPO “crosslinked”)
Activité in vivo 26 fois plus importante que le monomère
• EPO-EPO de 76 kDa produite par génie génétique
Proteines de fusion:
EPO fusionnée avec une portion d’une immunoglobuline developpée par Syntonix Pharmaceuticals masse moléculaire 112 kDa administration par voie aérienne étude clinique phase 1
• EPO-Fc
PT-401 EPO Dimer (pré clinique)DNAPrint genomics Obtains Exclusive License From Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Affiliate, to Develop New Anemia Drug (05/04/2005)
Mimétiques de l’EPO et inhibiteurs de l’ “Haematopietic Cell Phosphatase”
Peptides Mimetiques de l’Epo (<20aa)Mimétiques non peptidiquesInhibiteurs de l’HCP
Mimétiques de l’EPO
Inhibiteurs de l’HCP
Affymax a fabriqué et développe une molécule peptidique qui mime l’action de l’érythropoiétine (EPO) sur la lignée érythrocytaire.
Cette molécule agit directement sur les récepteurs à l’EPO situés à la surface des cellules progénitrices de la lignée rouge et stimule la production des globules rouges avec une puissance équivalente voire supérieure à l’EPO ou à l’Aranesp.
Mimétiques de l’EPO
HEMATIDE (Affimax)synthetic peptide erythropoiesis stimulating agent (ESA)(dipeptide + PEG)
Phase II Trial Of Hematide For Anemia BeginsNewsRx.comAugust 4, 2005
Inhibiteurs de l’HIF-PH ( Hypoxia inducible facteur-prolyl hydroxylase)
G Lippi, GC Guidi; Br J Sports Med 2004; 38:641
FibroGen Investigational Small Molecule Anemia Therapy, FG-2216, Increased Endogenous EPO Production in HumansNovember 1, 2004 - FibroGen, Inc., today announced that oral administration of FG-2216, the Company's investigational therapy for anemia, was safe and well tolerated and significantly increased production of endogenous erythropoietin (EPO) in healthy human subjects
J A Glaspy; Expert Opin.Emerging Drugs (2005) 10(3)
TRAITEMENT DES ANEMIESPAR THERAPIE GENIQUE
• Introduction du gène dans le muscle squelettique
• Capsules implantables
Thérapie génique: introduction délibérée de matérielgénétique dans les cellules somatiques humaines dans le butde corriger un défaut génétique ou de palier le manqued’une protéine.
Introduction du gène dans le muscle squelettique
• introduction directe de plasmides exprimant l’EPO
• introduction du gène de l’EPO à l’aide de différents vecteurs
Les cellules encapsulées
dans des micro-bio-réacteurs offrent de nouvelles possibilités pour la libération des molécules d’intérêt thérapeutique
Problème: réguler l’expression du transgène
Régulation en utilisant:
- des agents pharmacologiques: tétracycline, mifepristone, doxycycline
- des molécules physiologiques: glucose, oxygène
Hématocrites de souris implantées en sous cutané avec des cellules encapsulées C 15. La sécrétion d’EPO est contrôlée par la prise de doxicycline. La prise de doxicycline inhibant la production d’EPO
Oxford BioMedica: résultats précliniques prometteurspour un nouveau produit destiné au traitement de l’anémie
BioMedica a fabriqué un gène d’origine virale délivré par un vecteur et portant le gène humain de l’EPO. Ce gène est sous le contrôle de l’« Hypoxia Control Element ».
Les capteurs HRE sensibles aux faibles pressions en O2
peuvent en réponse activer le gène de l’EPO. Quand la pression en O2 revient à des valeurs normales, les capteursHRE agissent négativement sur le gène modulant ainsi la production d’EPO à l’aide d’un mécanisme de contrôle très sensible in situ.
Le Repoxygen™ est destiné à être injecté directement dans le muscle.
Virus vecteur
Gènes codant le facteur de croissance
Fabrication des protéines
Ce produit apporte la preuve que le muscle peut se substituer aux reins en ce qui concerne le contrôle du taux d’hématocrite.
Le contrôle de la production d’EPO par la pression partielle en oxygène au niveau des tissus permet de supprimer les injections d’EPO fréquentes chez les patients anémiques.
THERAPIE GENIQUERepoxygen
EPO/Switch GeneMedicine product has been designed as a treatment for anemia in patients who may benefit from prolonged erythropoetin therapy
A- retrait d’un cylindre de derme 1-2mm de diamètre, 30 de longB- placé dans un milieu nutritifC- transfert du gène d’interet therapeutique par un adeno virusD- le cylindre produit la proteine E- l’exces de vecteur est retiré par lavageF- le cylindre (bio-pompe) est implanté sous la peau du patient
LES BIO-POMPES
α+β ω
when expressed after muscle gene transfer, Epo is improperly processed and can be distinguished from naturally expressed Epo.
Augmentation de la quantité d’oxygène délivrée aux tissus
Perfluorocarbures Solutionsd’hémoglobine
Modificateurs allostériques
de l’hémoglobine
Un sang normal (Htc 45%, HB 150 g/l) libère 5 ml O2/100ml
Oxygent ( Perflubron emulsion) libère 2 ml O2/100ml(ou 10 ml si on respire 100% O2)
Au cours d’essais cliniques, l’utilisation des PFCs a nécessité le recours à une supplémentation en O2 pour présenter une action
Mais sont-ils efficaces si utilisés dans des conditions normales?
Hb sans les GRs -Se scinde en 2 dimères αβ et est responsable de lésions rénales et de phénomènes de vasoconstriction.-Difficultés à délivrer l’O2 sans le 2-3 DPG.
Tétramère α2 β2
α α
β β
HEMOGLOBIN OXYGEN CARRIERS (HBOCs)
HEMASSIST® (Baxter)OPTRO ®
OXYGLOBIN ® (Biopure)HEMOPURE ®POLYHEME ®(Northfield)HEMOLINK ®(Hemosol Ltd)
PHP ®(Apex Bioscience)HEMOSPAN®(Sangart)PEG-Hb ®(Enzon Inc.)
Modificateurs allostériques de l’hémoglobine
RSR13 (EFAPROXIRAL Sodique)Se lie à l’Hb, modifie sa structure ce qui augmente la libération de l’O2.
- Courte demi-vie- Efficace durant moins d’une heure Dangereux sans supplémentation en O2- Facile à détecter par les méthodes classiques (GC-MS, HPLC-MS)