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Dokumentvorlage, Version vom 18.04.2013
Stand: 14.10.2019
Alexion Pharma Germany GmbH
Asfotase alfa (Strensiq®)
Modul 4 A
Hypophosphatasie
Medizinischer Nutzen und
medizinischer Zusatznutzen,
Patientengruppen mit therapeutisch
bedeutsamem Zusatznutzen
Dossier zur Nutzenbewertung
gemäß § 35a SGB V
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Dossier zur Nutzenbewertung – Modul 4 A Stand: 14.10.2019
Medizinischer Nutzen, medizinischer Zusatznutzen, Patientengruppen mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen
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Inhaltsverzeichnis
Seite
Tabellenverzeichnis .................................................................................................................. 4
Abbildungsverzeichnis ........................................................................................................... 24
Abkürzungsverzeichnis .......................................................................................................... 27
4 Modul 4 – allgemeine Informationen .......................................................................... 31
4.1 Zusammenfassung der Inhalte von Modul 4 ............................................................... 32
4.2 Methodik ................................................................................................................... 132
4.2.1 Fragestellung ....................................................................................................... 132
4.2.2 Kriterien für den Einschluss von Studien in die Nutzenbewertung .................... 137
4.2.3 Informationsbeschaffung ..................................................................................... 140
4.2.3.1 Studien des pharmazeutischen Unternehmers ............................................. 140
4.2.3.2 Bibliografische Literaturrecherche .............................................................. 140
4.2.3.3 Suche in Studienregistern ............................................................................ 141
4.2.3.4 Selektion relevanter Studien ........................................................................ 143
4.2.4 Bewertung der Aussagekraft der Nachweise ....................................................... 143
4.2.5 Informationssynthese und -analyse ..................................................................... 146
4.2.5.1 Beschreibung des Designs und der Methodik der eingeschlossenen
Studien ......................................................................................................... 146
4.2.5.2 Gegenüberstellung der Ergebnisse der Einzelstudien .................................. 146
4.2.5.3 Meta-Analysen ............................................................................................. 168
4.2.5.4 Sensitivitätsanalysen .................................................................................... 170
4.2.5.5 Subgruppenmerkmale und andere Effektmodifikatoren .............................. 171
4.2.5.6 Indirekte Vergleiche .................................................................................... 174
4.3 Ergebnisse zum medizinischen Nutzen und zum medizinischen Zusatznutzen ....... 176
4.3.1 Ergebnisse randomisierter kontrollierter Studien mit dem zu bewertenden
Arzneimittel ......................................................................................................... 176
4.3.1.1 Ergebnis der Informationsbeschaffung – RCT mit dem zu bewertenden
Arzneimittel ................................................................................................. 176
4.3.1.1.1 Studien des pharmazeutischen Unternehmers ....................................... 176
4.3.1.1.2 Studien aus der bibliografischen Literaturrecherche ............................. 178
4.3.1.1.3 Studien aus der Suche in Studienregistern ............................................ 180
4.3.1.1.4 Resultierender Studienpool: RCT mit dem zu bewertenden
Arzneimittel ........................................................................................... 181
4.3.1.2 Charakteristika der in die Bewertung eingeschlossenen Studien – RCT
mit dem zu bewertenden Arzneimittel ......................................................... 182
4.3.1.2.1 Studiendesign und Studienpopulationen ............................................... 182
4.3.1.2.2 Verzerrungspotenzial auf Studienebene ................................................ 233
4.3.1.3 Ergebnisse aus randomisierten kontrollierten Studien ................................. 234
4.3.1.3.1 Verringerung von Plasma-PPi- und PLP-Konzentration – RCT ........... 234
4.3.1.3.2 Verbesserung der Knochenmineralisierung – RCT .............................. 259
4.3.1.3.3 Verbesserung von mechanischer Funktion, Gang und Mobilität -
RCT ....................................................................................................... 271
4.3.1.3.4 Verringerung von Schmerzen und Behinderung - RCT ........................ 330
4.3.1.3.5 Verbesserung des Wachstums – RCT ................................................... 346
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4.3.1.3.6 Unerwünschte Ereignisse – RCT .......................................................... 357
4.3.1.3.7 Subgruppenanalysen – RCT .................................................................. 536
4.3.1.3.7.1 Verringerung von Plasma-PPi- und PLP-Konzentrationen –
RCT................................................................................................ 538
4.3.1.3.7.2 Verbesserung der Knochenmineralisierung – RCT ....................... 543
4.3.1.3.7.3 Verbesserung von mechanischer Funktion, Gang und Mobilität
– RCT............................................................................................. 550
4.3.1.3.7.4 Verringerung von Schmerzen und Behinderung – RCT ................ 572
4.3.1.3.8 Zusammenfassung der Ergebnisse aus randomisierten kontrollierten
Studien ................................................................................................... 576
4.3.1.3.8.1 Verringerung der Plasma-PPi- und Plasma-PLP-Konzentration ... 577
4.3.1.3.8.2 Verbesserung der Knochenmineralisierung ................................... 578
4.3.1.3.8.3 Verbesserung von mechanischer Funktion, Gang und Mobilität .. 580
4.3.1.3.8.4 Verringerung der Schmerzen und Behinderung ............................ 584
4.3.1.3.8.5 Verbesserung des Wachstums ....................................................... 586
4.3.1.3.8.6 Unerwünschte Ereignisse ............................................................... 586
4.3.2 Weitere Unterlagen .............................................................................................. 587
4.3.2.1 Indirekte Vergleiche auf Basis randomisierter kontrollierter Studien ......... 587
4.3.2.1.1 Ergebnis der Informationsbeschaffung – Studien für indirekte
Vergleiche ............................................................................................. 587
4.3.2.1.2 Charakteristika der Studien für indirekte Vergleiche ............................ 587
4.3.2.1.3 Ergebnisse aus indirekten Vergleichen ................................................. 588
4.3.2.1.3.1 – indirekte Vergleiche aus RCT ........................ 588
4.3.2.1.3.2 Subgruppenanalysen – indirekte Vergleiche aus RCT .................. 591
4.3.2.2 Nicht randomisierte vergleichende Studien ................................................. 591
4.3.2.2.1 Ergebnis der Informationsbeschaffung – nicht randomisierte
vergleichende Studien ........................................................................... 591
4.3.2.2.2 Charakteristika der nicht randomisierten vergleichenden Studien ........ 591
4.3.2.2.3 Ergebnisse aus nicht randomisierten vergleichenden Studien .............. 592
4.3.2.2.3.1 – nicht randomisierte vergleichende Studien ..... 592
4.3.2.2.3.2 Subgruppenanalysen – nicht randomisierte vergleichende
Studien ........................................................................................... 593
4.3.2.3 Weitere Untersuchungen .............................................................................. 594
4.3.2.3.1 Ergebnis der Informationsbeschaffung – weitere Untersuchungen ...... 594
4.3.2.3.1.1 Studien des pharmazeutischen Unternehmers ............................... 594
4.3.2.3.1.2 Studien aus der bibliografischen Literaturrecherche ..................... 597
4.3.2.3.1.3 Studien aus der Suche in Studienregistern ..................................... 600
4.3.2.3.1.4 Resultierender Studienpool: Weitere Untersuchungen mit
Asfotase alfa .................................................................................. 601
4.3.2.3.2 Charakteristika der weiteren Untersuchungen ...................................... 603
4.3.2.3.2.1 Studiendesign und Studienpopulationen........................................ 603
4.3.2.3.2.2 Verzerrungspotenzial auf Studienebene ........................................ 705
4.3.2.3.3 Ergebnisse aus weiteren Untersuchungen ............................................. 705
4.3.2.3.3.1 Gesamtüberleben – weitere Untersuchungen ................................ 705
4.3.2.3.3.2 Atemfunktion – weitere Untersuchungen ...................................... 712
4.3.2.3.3.3 Verbesserung des Wachstums – weitere Untersuchungen ............ 726
4.3.2.3.3.4 Verbesserung der Knochenmineralisierung – weitere
Untersuchungen ............................................................................. 811
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4.3.2.3.3.5 Verbesserung von mechanischer Funktion, Gang und Mobilität
– weitere Untersuchungen ............................................................. 869
4.3.2.3.3.6 Verringerung von Schmerzen und Behinderung – weitere
Untersuchungen ............................................................................. 993
4.3.2.3.3.7 Verringerung von Plasma-PPi- und PLP-Konzentrationen –
weitere Untersuchungen .............................................................. 1031
4.3.2.3.3.8 Gesundheitsbezogene Lebensqualität – weitere Untersuchungen 1049
4.3.2.3.3.9 Unerwünschte Ereignisse – weitere Untersuchungen .................. 1078
4.3.2.3.3.10 Subgruppenanalysen – weitere Untersuchungen ......................... 1191
4.3.2.4 Zusammenfassung der Ergebnisse aus weiteren Unterlagen ..................... 1418
4.3.2.4.1 Gesamtüberleben ................................................................................. 1418
4.3.2.4.2 Atemfunktion ...................................................................................... 1418
4.3.2.4.3 Verbesserung des Wachstums ............................................................. 1420
4.3.2.4.4 Verbesserung der Knochenmineralisierung ........................................ 1422
4.3.2.4.5 Verbesserung von mechanischer Funktion, Gang und Mobilität ........ 1425
4.3.2.4.6 Verringerung von Schmerzen und Behinderung ................................. 1430
4.3.2.4.7 Verringerung von Plasma-PPi- und PLP-Konzentrationen ................. 1433
4.3.2.4.8 Lebensqualität ..................................................................................... 1434
4.3.2.4.9 Unerwünschte Ereignisse .................................................................... 1436
4.4 Abschließende Bewertung der Unterlagen zum Nachweis des Zusatznutzens ....... 1438
4.4.1 Beurteilung der Aussagekraft der Nachweise ................................................... 1438
4.4.2 Beschreibung des Zusatznutzens einschließlich dessen Wahrscheinlichkeit
und Ausmaß ....................................................................................................... 1441
4.4.3 Angabe der Patientengruppen, für die ein therapeutisch bedeutsamer
Zusatznutzen besteht ......................................................................................... 1535
4.5 Begründung für die Vorlage weiterer Unterlagen und Surrogatendpunkte ............ 1535
4.5.1 Begründung für die Vorlage indirekter Vergleiche ........................................... 1535
4.5.2 Begründung für die Vorlage nicht randomisierter vergleichender Studien und
weiterer Untersuchungen ................................................................................... 1536
4.5.3 Begründung für die Bewertung auf Grundlage der verfügbaren Evidenz, da
valide Daten zu patientenrelevanten Endpunkten noch nicht vorliegen ........... 1536
4.5.4 Verwendung von Surrogatendpunkten .............................................................. 1536
4.6 Liste der eingeschlossenen Studien ......................................................................... 1537
4.7 Referenzliste ............................................................................................................ 1539
Anhang 4-A : Suchstrategien – bibliografische Literaturrecherche ............................. 1551
Anhang 4-B : Suchstrategien – Suche in Studienregistern ............................................. 1558
Anhang 4-C : Liste der im Volltext gesichteten und ausgeschlossenen Dokumente
mit Ausschlussgrund (bibliografische Literaturrecherche) .................................. 1560
Anhang 4-D : Liste der ausgeschlossenen Studien mit Ausschlussgrund (Suche in
Studienregistern) ....................................................................................................... 1562
Anhang 4-E : Methodik der eingeschlossenen Studien – RCT ...................................... 1565
Anhang 4-F : Bewertungsbögen zur Einschätzung von Verzerrungsaspekten ............ 1581
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Tabellenverzeichnis
Seite
Tabelle 4-1: Einschluss- und Ausschlusskriterien für klinische Studien zur Bewertung des
medizinischen Nutzens und Zusatznutzens der Therapie mit AA ........................................... 34
Tabelle 4-2: Übersicht über alle im Dossier eingeschlossenen Studienendpunkte aus RCT
und weiteren Untersuchungen mit AA ..................................................................................... 36
Tabelle 4-3: Ergebnisse zum Zusatznutzen von Asfotase alfa für patientenrelevante
Endpunkte der Mortalität aus weiteren Untersuchungen mit Asfotase alfa ............................. 42
Tabelle 4-4: Ergebnisse zum Zusatznutzen von Asfotase alfa für patientenrelevante
Endpunkte der Morbidität aus RCT und weiteren Untersuchungen ........................................ 45
Tabelle 4-5: Ergebnisse zum Zusatznutzen von Asfotase alfa für patientenrelevante
Endpunkte der Lebensqualität aus weiteren Untersuchungen mit Asfotase alfa ................... 105
Tabelle 4-6: Ergebnisse zum Zusatznutzen von Asfotase alfa für patientenrelevante
Endpunkte der Sicherheit aus RCT und weiteren Untersuchungen mit Asfotase alfa ........... 125
Tabelle 4-7: Charakterisierung der Interventionen – Dosierungen von AA in den
klinischen Studien .................................................................................................................. 134
Tabelle 4-8: Einschluss- und Ausschlusskriterien für klinische Studien zur Bewertung des
medizinischen Nutzens und Zusatznutzens der Therapie mit AA ......................................... 139
Tabelle 4-9: Übersicht aller im Dossier eingeschlossenen Studienendpunkte aus RCT und
weiteren Untersuchungen mit AA .......................................................................................... 149
Tabelle 4-10: Liste der Studien des pharmazeutischen Unternehmers – RCT mit Asfotase
alfa .......................................................................................................................................... 177
Tabelle 4-11: Studien des pharmazeutischen Unternehmers, die nicht für die
Nutzenbewertung herangezogen wurden – RCT mit Asfotase alfa ....................................... 178
Tabelle 4-12: Relevante Studien (auch laufende Studien) aus der Suche in
Studienregistern – RCT mit Asfotase alfa .............................................................................. 180
Tabelle 4-13: Studienpool – RCT mit Asfotase alfa .............................................................. 181
Tabelle 4-14: Zusammenfassung von Studiendesign und Methodik (ENB-009-10) ............. 184
Tabelle 4-15: Charakterisierung der eingeschlossenen Studien – RCT mit dem zu
bewertenden Arzneimittel ...................................................................................................... 189
Tabelle 4-16: Charakterisierung der Interventionen – RCT mit dem zu bewertenden
Arzneimittel ............................................................................................................................ 191
Tabelle 4-17: Charakterisierung der Studienpopulationen – RCT mit dem zu bewertenden
Arzneimittel ............................................................................................................................ 192
Tabelle 4-18: HPP-spezifische medizinische Krankheitsgeschichte der Patienten der
Studie ENB-009-10 (FA-Set) ................................................................................................. 197
Tabelle 4-19: Begleittherapie während der Studie ENB-009-10 pro Patient ......................... 202
Tabelle 4-20: Begleitmedikation während der Studie ENB-009-10 in der PTP und den
ersten 24 Wochen der ETP in der Kontrollgruppe ................................................................. 215
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Tabelle 4-21: Verzerrungspotenzial auf Studienebene – RCT mit dem zu bewertenden
Arzneimittel ............................................................................................................................ 233
Tabelle 4-22: Matrix der Endpunkte in den eingeschlossenen RCT mit dem zu
bewertenden Arzneimittel ...................................................................................................... 234
Tabelle 4-23: Operationalisierung der Verringerung von Plasma-PPi- und PLP-
Konzentrationen ..................................................................................................................... 235
Tabelle 4-24: Bewertung des Verzerrungspotenzials für den Endpunkt Verringerung der
Plasma-PPi- und PLP-Konzentration in RCT mit Asfotase alfa ............................................ 236
Tabelle 4-25: Ergebnisse für den Endpunkt Verringerung der Plasma-PPi-Konzentration
aus RCT ENB-009-10 (PTP) – FA-Set und FA-Set exklusive Patient 009-01-09 ................ 237
Tabelle 4-26: Ergebnisse für den Endpunkt Verringerung der Plasma-PPi-Konzentration
aus RCT ENB-009-10 (PTP/ETP) – FA-Set und FA-Set exklusive Patient 009-01-09 ........ 242
Tabelle 4-27: Ergebnisse für den Endpunkt Verringerung der Plasma-PLP-Konzentration
aus RCT ENB-009-10 (PTP) mit dem zu bewertenden Arzneimittel - FA-Set und FA-Set
exklusive Patient 009-01-09 ................................................................................................... 247
Tabelle 4-28: Ergebnisse für Endpunkt Verringerung der Plasma-PLP-Konzentration aus
RCT (PTP) mit dem zu bewertenden Arzneimittel nach MOCG-Analyse: FA-Set und FA-
Set exklusive Patient 009-01-09 ............................................................................................. 251
Tabelle 4-29: Ergebnisse für den Endpunkt Verringerung der Plasma-PLP -Konzentration
aus der RCT ENB-009-10 (PTP/ETP) – FA-Set und FA-Set exklusive Patient 009-01-09 .. 253
Tabelle 4-30: Operationalisierung vom Endpunkt Verbesserung der
Knochenmineralisierung. ....................................................................................................... 259
Tabelle 4-31: Bewertung des Verzerrungspotenzials für Endpunkt Verbesserung der
Knochenmineralisierung in RCT mit dem zu bewertenden Arzneimittel .............................. 262
Tabelle 4-32: Ergebnisse der Knochenmineralisierung mittels RGI-C-Score pro Patient
bei adoleszenten Patienten – RCT ENB-009-10 (FA-Set) ..................................................... 263
Tabelle 4-33: Ergebnisse der Knochenmineralisierung mittels RSS pro Patient bei
adoleszenten Patienten – RCT ENB-009-10 (FA-Set) ........................................................... 264
Tabelle 4-34: Ergebnisse für den Endpunkt Knochenmineralisierung gemessen mittels
DXA (Knochenmineralisierungsdichte der Lendenwirbel – Z-Score) im Zeitverlauf
(PTP/ETP) der Studie ENB-009-10 – FA-Set ........................................................................ 265
Tabelle 4-35: Ergebnisse für den Endpunkt Verbesserung der Knochenmineralisierung
anhand von transiliakaler Beckenkammbiopsie (Osteoidvolumen/Knochenvolumen und
Osteoiddicke) im Zeitverlauf der Studie ENB-009-10 – FA-Set ........................................... 269
Tabelle 4-36: Operationalisierung der Verbesserung von mechanischer Funktion, Gang
und Mobilität .......................................................................................................................... 271
Tabelle 4-37: Bewertung des Verzerrungspotenzials für Endpunkt Verbesserung von
mechanischer Funktion, Gang und Mobilität in RCT mit dem zu bewertenden
Arzneimittel ............................................................................................................................ 275
Tabelle 4-38: Ergebnisse für den Endpunkt Verbesserung von mechanischer Funktion,
Gang und Mobilität (Gehstrecke im 6MWT in m) aus RCT ENB-009-10 – FA-Set ............ 276
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Tabelle 4-39: Ergebnisse für den Endpunkt Verbesserung von mechanischer Funktion,
Gang und Mobilität (Prozent der normalen vorhergesagten Gehstrecke im 6MWT) aus
RCT ENB-009-10 – FA-Set ................................................................................................... 280
Tabelle 4-40: Ergebnisse für den Endpunkt Verbesserung von mechanischer Funktion,
Gang und Mobilität (Prozent der vorhergesagten Werte für die Extension der dominanten
Hüfte im HHD-Test) aus RCT ENB-009-10 .......................................................................... 284
Tabelle 4-41: Ergebnisse für den Endpunkt Verbesserung von mechanischer Funktion,
Gang und Mobilität (Prozent der vorhergesagten Werte für die Flexion der dominanten
Hüfte im HHD-Test) aus RCT ENB-009-10 .......................................................................... 287
Tabelle 4-42: Ergebnisse für den Endpunkt Verbesserung von mechanischer Funktion,
Gang und Mobilität (Prozent der vorhergesagten Werte für die Abduktion der dominanten
Hüfte im HHD-Test) aus RCT ENB-009-10 .......................................................................... 289
Tabelle 4-43: Ergebnisse für den Endpunkt Verbesserung von mechanischer Funktion,
Gang und Mobilität (Prozent der vorhergesagten Werte für die Extension der nicht
dominanten Hüfte im HHD-Test) aus RCT ENB-009-10 ...................................................... 293
Tabelle 4-44: Ergebnisse für den Endpunkt Verbesserung von mechanischer Funktion,
Gang und Mobilität (Prozent der vorhergesagten Werte für die Flexion der nicht
dominanten Hüfte im HHD-Test) aus RCT ENB-009-10 ...................................................... 296
Tabelle 4-45: Ergebnisse für den Endpunkt Verbesserung von mechanischer Funktion,
Gang und Mobilität (Prozent der vorhergesagten Werte für die Abduktion der nicht
dominanten Hüfte im HHD-Test) aus RCT ENB-009-10 ...................................................... 298
Tabelle 4-46: Ergebnisse für den Endpunkt Verbesserung von mechanischer Funktion,
Gang und Mobilität (Prozent der vorhergesagten Werte für die Griffkraft (dominante
Seite) im HHD-Test) aus RCT ENB-009-10 ......................................................................... 302
Tabelle 4-47: Ergebnisse für den Endpunkt Verbesserung von mechanischer Funktion,
Gang und Mobilität (Prozent der vorhergesagten Werte für die Griffkraft (nicht
dominante Seite) im HHD-Test) aus RCT ENB-009-10........................................................ 305
Tabelle 4-48: Ergebnisse für den Endpunkt Verbesserung von mechanischer Funktion,
Gang und Mobilität (Prozent der vorhergesagten Werte für die Extension des dominanten
Knies im HHD-Test) aus RCT ENB-009-10 ......................................................................... 308
Tabelle 4-49: Ergebnisse für den Endpunkt Verbesserung von mechanischer Funktion,
Gang und Mobilität (Prozent der vorhergesagten Werte für die Flexion des dominanten
Knies im HHD-Test) aus RCT ENB-009-10 ......................................................................... 311
Tabelle 4-50: Ergebnisse für den Endpunkt Verbesserung von mechanischer Funktion,
Gang und Mobilität (Prozent der vorhergesagten Werte für die Extension des nicht
dominanten Knies im HHD-Test) aus RCT ENB-009-10 ..................................................... 314
Tabelle 4-51: Ergebnisse für den Endpunkt Verbesserung von mechanischer Funktion,
Gang und Mobilität (Prozent der vorhergesagten Werte für die Flexion des nicht
dominanten Knies im HHD-Test) aus RCT ENB-009-10 ..................................................... 317
Tabelle 4-52: Ergebnisse für den Endpunkt Verbesserung von mechanischer Funktion,
Gang und Mobilität (Gesamtwert für Schnelligkeit/Geschicklichkeit im BOT-2) der RCT
ENB-009-10 – FA-Set ............................................................................................................ 320
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Tabelle 4-53: Ergebnisse für den Endpunkt Verbesserung von mechanischer Funktion,
Gang und Mobilität (Gesamtwert für Kraft im BOT-2) der RCT ENB-009-10 – FA-Set ..... 323
Tabelle 4-54: Verwendung von Bewegungshilfen und der Notwendigkeit orthopädischer
Eingriffe zur Baseline und Woche 24 in der Studie ENB-009-10 – FA-Set .......................... 327
Tabelle 4-55: Veränderung der Verwendung von Bewegungshilfen und der
Notwendigkeit orthopädischer Eingriffe von der Baseline zu Woche 24 in der Studie
ENB-009-10 – FA-Set ............................................................................................................ 329
Tabelle 4-56: Operationalisierung des Endpunkts Verringerung von Schmerzen und
Behinderung ........................................................................................................................... 331
Tabelle 4-57: Bewertung des Verzerrungspotenzials für Endpunkt Verringerung von
Schmerzen und Behinderung in RCT mit dem zu bewertenden Arzneimittel ....................... 333
Tabelle 4-58: Ergebnisse des LEFS-Gesamtskalenwert für den Endpunkt Verringerung
von Schmerzen und Behinderung aus RCT ENB-009-10 – FA-Set ...................................... 334
Tabelle 4-59: Ergebnisse des Endpunkts Verringerung von Schmerzen und Behinderung
(Schmerzen im BPI-SF) aus RCT ENB-009-10 FA-Set ........................................................ 337
Tabelle 4-60: Ergebnisse für den Endpunkt Verringerung von Schmerzen und
Behinderung (Behinderung durch Schmerzen im BPI-SF) aus RCT ENB-009-10 – FA-Set 340
Tabelle 4-61: Einnahme von Schmerzmedikation zur Baseline und in Woche 24 in der
Studie ENB-009-10 – FA-Set ................................................................................................ 343
Tabelle 4-62: Veränderung der Einnahme von Schmerzmedikation von der Baseline zu
Woche 24 in der Studie ENB-009-10 – FA-Set ..................................................................... 345
Tabelle 4-63: Operationalisierung des Endpunkts Wachstumsverbesserung ........................ 346
Tabelle 4-64: Bewertung des Verzerrungspotenzials für Endpunkt
Wachstumsverbesserung in RCT mit dem zu bewertenden Arzneimittel .............................. 347
Tabelle 4-65: Ergebnisse für die Wachstumsverbesserung (Größe, Z-Scores) aus RCT
ENB-009-10 (PTP/ETP) – FA-Set ......................................................................................... 347
Tabelle 4-66: Ergebnisse für die Wachstumsverbesserung (Gewicht, Z-Scores) aus RCT
ENB-009-10 (PTP/ETP) – FA-Set ......................................................................................... 350
Tabelle 4-67: Ergebnisse für die Wachstumsverbesserung (BMI, Z-Scores) aus RCT
ENB-009-10 (PTP/ETP) – FA-Set ......................................................................................... 354
Tabelle 4-68: Operationalisierung von Unerwünschte Ereignisse ......................................... 357
Tabelle 4-69: Bewertung des Verzerrungspotenzials für Endpunkt Unerwünschte
Ereignisse in RCT mit dem zu bewertenden Arzneimittel ..................................................... 359
Tabelle 4-70: Auftreten unerwünschter Ereignisse während der PTP und den ersten 24
Wochen der ETP der Studie ENB-009-10 (Safety Set) ......................................................... 360
Tabelle 4-71: Auftreten unerwünschter Ereignisse nach Behandlungsdauer während der
Studie ENB-009-10 (Safety Set) ............................................................................................ 363
Tabelle 4-72: Unerwünschte Ereignisse während der PTP und den ersten 24 Wochen der
ETP nach Systemorganklassen und bevorzugter Bezeichnung in der Studie ENB-009-10
(Safety Set) ............................................................................................................................. 368
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Medizinischer Nutzen, medizinischer Zusatznutzen, Patientengruppen mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen
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Tabelle 4-73: Auftreten unerwünschter Ereignisse nach Systemorganklassen und
bevorzugter Bezeichnung und nach Behandlungsdauer in der Studie ENB-009-10 (Safety
Set) ......................................................................................................................................... 378
Tabelle 4-74: Unerwünschte Ereignisse während der PTP und den ersten 24 Wochen der
ETP nach Systemorganklassen und bevorzugter Bezeichnung und nach Schweregrad in
der Studie ENB-009-10 (Safety Set) ...................................................................................... 404
Tabelle 4-75: Auftreten unerwünschter Ereignisse nach Systemorganklassen und
bevorzugter Bezeichnung und nach Behandlungsdauer und Schweregrad in der Studie
ENB-009-10 (Safety Set) ....................................................................................................... 427
Tabelle 4-76: Unerwünschte Ereignisse während der PTP und den ersten 24 Wochen der
ETP nach Systemorganklassen und bevorzugter Bezeichnung und nach Kausalität in der
Studie ENB-009-10 (Safety Set) ............................................................................................ 476
Tabelle 4-77:Auftreten unerwünschter Ereignisse nach Systemorganklassen, bevorzugter
Bezeichnung und Kausalität und Behandlungsdauer in der Studie ENB-009-10 (Safety
Set) ......................................................................................................................................... 492
Tabelle 4-78: Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) während der PTP und der
ersten 24 Wochen der ETP nach Systemorganklassen und bevorzugter Bezeichnung in der
Studie ENB-009-10 (Safety Set) ............................................................................................ 528
Tabelle 4-79: Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) nach Systemorganklassen
und bevorzugter Bezeichnung und nach Behandlungsdauer in der Studie ENB-009-10
(Safety Set) ............................................................................................................................. 530
Tabelle 4-80: Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) nach bevorzugter
Bezeichnung, Schweregrad und Kausalität in der Studie ENB-009-10 (Safety Set) ............. 534
Tabelle 4-81: Ergebnisse der Subgruppenanalyse nach Alter für die Plasma-PPi- und
PLP-Konzentration – RCT ENB-009-10 (FA-Set) ................................................................ 538
Tabelle 4-82: Ergebnisse der Subgruppenanalyse nach Alter für die
Knochenmineraldichte der Lendenwirbel (Z-Scores) – RCT ENB-009-10 (FA-Set) ........... 543
Tabelle 4-83: Ergebnisse der Subgruppenanalyse nach Alter in der transiliakalen
Beckenkammbiopsie – RCT ENB-009-10 (FA-Set) .............................................................. 547
Tabelle 4-84: Ergebnisse der Subgruppenanalyse nach Alter im 6MWT– RCT ENB-009-
10 (FA-Set) ............................................................................................................................. 550
Tabelle 4-85: Ergebnisse der Subgruppenanalyse nach Alter in der Handdynamometrie
(dominante Seite) – RCT ENB-009-10 (FA-Set) ................................................................... 555
Tabelle 4-86: Ergebnisse der Subgruppenanalyse nach Alter in der Handdynamometrie
(nicht-dominante Seite) – RCT ENB-009-10 (FA-Set) ......................................................... 560
Tabelle 4-87: Ergebnisse der Subgruppenanalyse nach Alter im Schnelligkeits- und
Geschicklichkeitstest (BOT-2) – RCT ENB-009-10 (FA-Set) .............................................. 565
Tabelle 4-88: Ergebnisse der Subgruppenanalyse nach Alter im Krafttest (BOT-2) – RCT
ENB-009-10 (FA-Set) ............................................................................................................ 568
Tabelle 4-89: Ergebnisse der Subgruppenanalyse nach Alter in der LEFS – RCT ENB-
009-10 (FA-Set) ..................................................................................................................... 572
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Medizinischer Nutzen, medizinischer Zusatznutzen, Patientengruppen mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen
Asfotase alfa (Strensiq®) Seite 9 von 1597
Tabelle 4-90: Ergebnisse der Subgruppenanalyse nach Alter im BPI-SF (Schmerzen und
Behinderung durch Schmerzen) – RCT ENB-009-10 (FA-Set) ............................................ 574
Tabelle 4-91: Matrix der Endpunkte in den eingeschlossenen RCT für indirekte
Vergleiche .............................................................................................................................. 588
Tabelle 4-92: Zusammenfassung der verfügbaren Vergleiche in den Studien, die für den
indirekten Vergleich herangezogen wurden ........................................................................... 588
Tabelle 4-93: Operationalisierung von ....................................................... 589
Tabelle 4-94: Bewertung des Verzerrungspotenzials für in RCT für
indirekte Vergleiche ............................................................................................................... 589
Tabelle 4-95: Ergebnisse für aus RCT für indirekte Vergleiche ................ 590
Tabelle 4-96: Verzerrungsaspekte auf Studienebene – nicht randomisierte vergleichende
Interventionsstudien ............................................................................................................... 592
Tabelle 4-97: Operationalisierung von ....................................................... 592
Tabelle 4-98: Verzerrungsaspekte für – nicht randomisierte
vergleichende Studien ............................................................................................................ 593
Tabelle 4-99: Liste der Studien des pharmazeutischen Unternehmers – weitere
Untersuchungen mit Asfotase alfa ......................................................................................... 594
Tabelle 4-100: Studien des pharmazeutischen Unternehmers, die nicht für die
Nutzenbewertung herangezogen wurden – weitere Untersuchungen mit Asfotase alfa ........ 597
Tabelle 4-101: Relevante Studien (auch laufende Studien) aus der Suche in
Studienregistern – weitere Untersuchungen mit Asfotase alfa .............................................. 600
Tabelle 4-102: Studienpool – weitere Untersuchungen mit Asfotase alfa ............................. 602
Tabelle 4-103: Charakterisierung der eingeschlossenen Studien – Weitere
Untersuchungen mit dem zu bewertenden Arzneimittel ........................................................ 604
Tabelle 4-104: Charakterisierung der Interventionen – Weitere Untersuchungen mit dem
zu bewertenden Arzneimittel.................................................................................................. 607
Tabelle 4-105: Studiendesign ENB-002-08/ENB-003-08 ..................................................... 608
Tabelle 4-106: Charakterisierung der Studienpopulation zu Baseline – ENB-002-08/ENB-
003-08 (FA-Set) ..................................................................................................................... 612
Tabelle 4-107: Medizinische Krankheitsgeschichte – Studie ENB-002-08/ENB-003-08
(FA-Set) .................................................................................................................................. 614
Tabelle 4-108: HPP-spezifische Krankheitsgeschichte – Studie ENB-002-08/ENB-003-08
(FA-Set) .................................................................................................................................. 615
Tabelle 4-109: Studiendesign ENB-010-10 ........................................................................... 616
Tabelle 4-110: Demographische Informationen und sonstigen Baseline-Charakteristika
der Patienten der Studie ENB-010-10 (FA-Set) ..................................................................... 621
Tabelle 4-111: HPP-spezifische Krankheitsgeschichte – Studie ENB-010-10 (FA-Set)....... 622
Tabelle 4-112: Studiendesign Studie ENB-006-09/ENB-008-10 .......................................... 623
Tabelle 4-113: Demographische und andere Baseline-Charakteristika – Studie ENB-006-
09/ENB-008-10 (FA-Set) ....................................................................................................... 629
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Medizinischer Nutzen, medizinischer Zusatznutzen, Patientengruppen mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen
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Tabelle 4-114: HPP-spezifische Krankheitsgeschichte – Studie ENB-006-09/ENB-008-10
(FA-Set) .................................................................................................................................. 632
Tabelle 4-115: Überblick über die Studie ENB-011-10 zum natürlichen Krankheitsverlauf
der HPP .................................................................................................................................. 635
Tabelle 4-116: Demografische Baseline-Charakteristika der aufgenommenen Patienten
der Studie ENB-011-10 .......................................................................................................... 637
Tabelle 4-117: HPP-spezifische Krankheitsgeschichte der eingeschlossenen Patienten der
Studie ENB-011-10, stratifiziert nach Altersintervallen bei Auftreten der Symptome ......... 639
Tabelle 4-118: HPP-spezifische Krankheitsgeschichte der eingeschlossenen Patienten der
Studie ENB-011-10, stratifiziert nach Zeitpunkt der Diagnose ............................................. 641
Tabelle 4-119: Art der Atmungsunterstützung der in der Studie ENB-011-10
aufgenommenen Patienten bis zu einem Alter von 5 Jahren ................................................. 642
Tabelle 4-120: Radiologische Befunde zum Zeitpunkt der Diagnose – Studie ENB-011-10 643
Tabelle 4-121: Überblick über Studie ALX-HPP-501 (Patientenregister) ............................ 644
Tabelle 4-122: Ein- und Ausschluss der Patienten der Studienpopulation − Studie ALX-
HPP-501 ................................................................................................................................. 646
Tabelle 4-123: Dauer und Dosis der Behandlung mit AA bei den mit AA behandelten
globalen und europäischen Patienten − Studie ALX-HPP-501 ............................................. 648
Tabelle 4-124: Demographische und andere Baseline-Charakteristika der globalen
Patienten − Studie ALX-HPP-501 ......................................................................................... 651
Tabelle 4-125: Demographische und andere Baseline-Charakteristika der europäischen
Patienten − Studie ALX-HPP-501 ......................................................................................... 654
Tabelle 4-126: HPP-spezifische Krankheitsgeschichte der globalen Patienten unter und
über 18 Jahren − Studie ALX-HPP-501 ................................................................................. 657
Tabelle 4-127: HPP-spezifische Krankheitsgeschichte der europäischen Patienten unter
und über 18 Jahren − Studie ALX-HPP-501 .......................................................................... 664
Tabelle 4-128: Überblick über Studie EmPATHY ................................................................ 670
Tabelle 4-129: Demographische und andere Charakteristika der Patienten − Studie
EmPATHY ............................................................................................................................. 673
Tabelle 4-130: HPP-spezifische Krankheitsgeschichte der Patienten − Studie EmPATHY . 674
Tabelle 4-131: Überblick über Studie ALX-HPP-502 ........................................................... 676
Tabelle 4-132: Patientenverteilung – Studie ALX-HPP-502 ................................................. 681
Tabelle 4-133: Zusammenfassung der demographischen und Baseline-Charakteristika der
Patienten der Studie ALX-HPP-502 ...................................................................................... 681
Tabelle 4-134: Zusammenfassung der krankheitsspezifischen Baseline-Charakteristika
der Patienten der Studie ALX-HPP-502 ................................................................................ 682
Tabelle 4-135: Zusammenfassung der radiologischen Baseline-Charakteristika der
Patienten der Studie ALX-HPP-502 ...................................................................................... 683
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Medizinischer Nutzen, medizinischer Zusatznutzen, Patientengruppen mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen
Asfotase alfa (Strensiq®) Seite 11 von 1597
Tabelle 4-136: HPP-spezifische anamnestische Befunde bei mindestens 4 (12,5 %) der
insgesamt aufgenommenen Patienten, stratifiziert nach Altersgruppe – Aufgenommene
Patienten der Studie ALX-HPP-502 (N = 32) ........................................................................ 684
Tabelle 4-137: Primäre Gründe für Hospitalisierungen in der Krankheitsgeschichte der
Patienten der Studie ALX-HPP-502 ...................................................................................... 687
Tabelle 4-138: Überblick über Studie ALX-HPP-502s ......................................................... 689
Tabelle 4-139: Demographische und andere Baseline-Charakteristika der Studie ALX-
HPP-502s ................................................................................................................................ 691
Tabelle 4-140: Zusammenfassung wichtiger Wirksamkeitsendpunkte der verschiedenen
Studien nach Alter (bei Auftreten von Symptomen) und Behandlung – Alle mit AA
behandelten Patienten bis 12 Jahre ......................................................................................... 697
Tabelle 4-141: Dosierung von AA in den klinischen Studien mit AA-Behandlung .............. 698
Tabelle 4-142: Verzerrungspotenzial auf Studienebene – Weitere Untersuchungen mit
Asfotase alfa ........................................................................................................................... 705
Tabelle 4-143: Operationalisierung von Gesamtüberleben – weitere Untersuchungen ......... 706
Tabelle 4-144: Ergebnisse der Kaplan-Meier-Analysen zum Gesamtüberleben – ENB-
002-08/ENB-003-08 (FA-Set) ................................................................................................ 707
Tabelle 4-145: Ergebnisse der Kaplan-Meier-Analysen zum Gesamtüberleben – ENB-
010-10 (FA-Set) ..................................................................................................................... 708
Tabelle 4-146: Kumulierte Überlebenswahrscheinlichkeit (Gesamtüberleben, Überleben
ohne invasive Beatmung, Überleben ohne mechanische Unterstützung der Beatmung und
Überleben ohne Unterstützung der Atmung) in der Studie ENB-011-10 .............................. 712
Tabelle 4-147: Operationalisierung von Atemfunktion – weitere Untersuchungen .............. 712
Tabelle 4-148: Veränderungen der Art der Unterstützung der Atmung im Zeitraum
Baseline bis zur letzten Beurteilung der Patienten in den Studien ENB-002-08/ENB-003-
08 ............................................................................................................................................ 714
Tabelle 4-149: Ergebnisse der Kaplan-Meier-Analysen zum beatmungsfreien Überleben
und Überleben ohne invasive Beatmung – ENB-002-08/ENB-003-08 (FA-Set) .................. 716
Tabelle 4-150: Veränderungen der Art der Unterstützung der Atmung im Zeitraum
Baseline bis zur letzten Beurteilung der Patienten in der Studie ENB-010-10 ...................... 718
Tabelle 4-151: Ergebnisse der Kaplan-Meier-Analysen zum beatmungsfreien Überleben
und Überleben ohne invasive Beatmung – ENB-010-10 (FA-Set) ........................................ 722
Tabelle 4-152: Kumulierte Überlebenswahrscheinlichkeit (Gesamtüberleben, Überleben
ohne invasive Beatmung, Überleben ohne mechanische Unterstützung der Beatmung und
Überleben ohne Unterstützung der Atmung) in der Studie ENB-011-10 .............................. 725
Tabelle 4-153: Operationalisierung von Verbesserung des Wachstums – weitere
Untersuchungen ...................................................................................................................... 726
Tabelle 4-154: Ergebnisse zur Körpergröße (Länge in cm) in den Studien ENB-002-08
und ENB-003-08 mit Asfotase alfa ........................................................................................ 727
Tabelle 4-155: Ergebnisse zum Körpergewicht (in kg) in den Studien ENB-002-08 und
ENB-003-08 mit Asfotase alfa ............................................................................................... 731
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Dossier zur Nutzenbewertung – Modul 4 A Stand: 14.10.2019
Medizinischer Nutzen, medizinischer Zusatznutzen, Patientengruppen mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen
Asfotase alfa (Strensiq®) Seite 12 von 1597
Tabelle 4-156: Ergebnisse zum BMI (kg/m2) in den Studien ENB-002-08 und ENB-003-
08 mit Asfotase alfa ................................................................................................................ 734
Tabelle 4-157: Ergebnisse zum Kopfumfang (in cm) in den Studien ENB-002-08 und
ENB-003-08 mit Asfotase alfa ............................................................................................... 737
Tabelle 4-158: Ergebnisse zur Körpergröße (Länge in cm) in der Studie ENB-010-10 mit
Asfotase alfa ........................................................................................................................... 741
Tabelle 4-159: Ergebnisse zum Körpergewicht (in kg) in der Studie ENB-010-10 mit
Asfotase alfa ........................................................................................................................... 745
Tabelle 4-160: Ergebnisse zum BMI (kg/m2) in der Studie ENB-010-10 mit Asfotase alfa . 748
Tabelle 4-161: Ergebnisse zum Kopfumfang (in cm) in der Studie ENB-010-10 mit
Asfotase alfa ........................................................................................................................... 751
Tabelle 4-162: Ergebnisse zur Körpergröße (Länge in cm) in den Studien ENB-006-09/
ENB-008-10 mit Asfotase alfa ............................................................................................... 756
Tabelle 4-163: Ergebnisse zum Körpergewicht (in kg) in den Studien ENB-006-09/ ENB-
008-10 mit Asfotase alfa ........................................................................................................ 768
Tabelle 4-164: Ergebnisse zum BMI (kg/m2) in den Studien ENB-006-09/ ENB-008-10
mit Asfotase alfa ..................................................................................................................... 781
Tabelle 4-165: Ergebnisse zum Kopfumfang (in cm) in den Studien ENB-006-09/ ENB-
008-10 mit Asfotase alfa ........................................................................................................ 795
Tabelle 4-166: Größe, Gewicht und BMI für jemals mit AA behandelte und niemals mit
AA, ausschließlich nach BSC behandelte Patienten unter 18 Jahren in dem Register ALX-
HPP-501 − Globale Patienten ................................................................................................ 800
Tabelle 4-167: Größe, Gewicht und BMI für jemals mit AA behandelte und niemals mit
AA, ausschließlich nach BSC behandelte Patienten unter 18 Jahren in dem Register ALX-
HPP-501 − Europäische Patienten ......................................................................................... 805
Tabelle 4-168: Körpergröße (Z-Werte) zur Baseline und Veränderung zur Baseline im
Zeitverlauf – ALX-HPP-502 .................................................................................................. 809
Tabelle 4-169: Körpergewicht (Z-Werte) zur Baseline und Veränderung zur Baseline im
Zeitverlauf – ALX-HPP-502 .................................................................................................. 810
Tabelle 4-170: Operationalisierung von Verbesserung der Knochenmineralisierung –
weitere Untersuchungen ......................................................................................................... 811
Tabelle 4-171: RGI-C-Scores in Woche 24 – FA-Set (ENB-002-08) und PP-Set ................ 818
Tabelle 4-172: RGI-C-Scores im Studienverlauf – ENB-002-08/ENB-003-08 (FA-Set) ..... 820
Tabelle 4-173: RGI-C-Scores nach Intervallen im Studienverlauf – ENB-002-08/ENB-
003-08 (FA-Set) ..................................................................................................................... 822
Tabelle 4-174: Veränderungen der Ricket Severity Scale (RSS) von Baseline zu jedem
Messzeitpunkt (ENB-002-08 / ENB-003-08) – FA-Set ......................................................... 825
Tabelle 4-175: RGI-C-Scores in Woche 24 und Woche 48 – ENB-010-10 .......................... 827
Tabelle 4-176: RGI-C-Score im Verlauf der Studie – ENB-010-10 (FA-Set)....................... 828
Tabelle 4-177: Anzahl der Responder anhand der RGI-C-Scores – ENB-010-10 (FA-Set) . 829
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Medizinischer Nutzen, medizinischer Zusatznutzen, Patientengruppen mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen
Asfotase alfa (Strensiq®) Seite 13 von 1597
Tabelle 4-178: Baseline und Veränderung zur Baseline der RSS-Werte im Verlauf der
Studie – ENB-010-10 (FA-Set) .............................................................................................. 830
Tabelle 4-179: RGI-C-Scores in Woche 24, 48 und 96 mit Imputation fehlender Werte
mittels Last Observation Carried Forward (LOCF) – ENB-006-09/ENB-008-10
(Vergleich FA-Set und historische Kontrollen) ..................................................................... 832
Tabelle 4-180: RGI-C-Scores in Woche 24, 48 und 96 mit Imputation fehlender Werte
mittels Last Observation Carried Forward (LOCF) – ENB-006-09/ENB-008-10
(Vergleich PP-Set und historische Kontrollen) ...................................................................... 833
Tabelle 4-181: Ergebnisse der RGI-C-Responder-Analyse in Woche 24, 48 und 96 mit
Imputation fehlender Werte mittels Last Observation Carried Forward (LOCF) –
Vergleich FA-Set und historische Kontrollen ........................................................................ 835
Tabelle 4-182: Ergebnisse der RGI-C-Responder-Analyse (ENB-006-09/ENB-008-10) –
FA-Set (alle mit AA behandelten Patienten, N = 13) ............................................................ 836
Tabelle 4-183: RGI-C-Scores im Verlauf der Behandlung mit AA (ENB-006-09/ENB-
008-10) – FA-Set (alle mit AA behandelten Patienten, N = 13) ............................................ 838
Tabelle 4-184: Rickets Severity Scale (RSS)-Scores und Veränderung zur Baseline –
ENB-006-09/ENB-008-10 (Vergleich FA-Set und historische Kontrollen) .......................... 840
Tabelle 4-185: Veränderung histomorphometrischer Parameter von Baseline zu Woche 24
– ENB-006-09/ENB-008-10 (FA-Set, alle mit AA behandelten Patienten, N = 13) ............. 842
Tabelle 4-186: Knochenmineralgehalt des gesamten Körpers gemessen mittels DXA und
Veränderung zur Baseline (ENB-006-09/008−10) – FA-Set (alle mit AA behandelten
Patienten, N = 13) ................................................................................................................... 847
Tabelle 4-187: Frakturen und Pseudofrakturen für jemals mit AA behandelte und niemals
mit AA, ausschließlich nach BSC behandelte Patienten unter 18 Jahren in dem Register
ALX-HPP-501 − Globale Patienten ....................................................................................... 850
Tabelle 4-188: Frakturen und Pseudofrakturen für jemals mit AA behandelte und niemals
mit AA, ausschließlich nach BSC behandelte Patienten unter 18 Jahren in dem Register
ALX-HPP-501 − Europäische Patienten ................................................................................ 853
Tabelle 4-189: Frakturen und Pseudofrakturen für jemals mit AA behandelte und niemals
mit AA, ausschließlich nach BSC behandelte Patienten über 18 Jahren in dem Register
ALX-HPP-501 − Globale Patienten ....................................................................................... 856
Tabelle 4-190: Frakturen und Pseudofrakturen für jemals mit AA behandelte und niemals
mit AA, ausschließlich nach BSC behandelte Patienten über 18 Jahren in dem Register
ALX-HPP-501 – Europäische Patienten ................................................................................ 859
Tabelle 4-191: T-Werte der DXA-Messung (Knochenmineraldichte) der
Lendenwirbelsäule, Gesamtfemurregion und Schenkelhals − EmPATHY ........................... 862
Tabelle 4-192: Radiographic Global Impression of Change (Hände) im Zeitverlauf –
ALX-HPP-502) ...................................................................................................................... 865
Tabelle 4-193: RSS-Scores im Zeitverlauf – ALX-HPP-502 ................................................ 867
Tabelle 4-194: Operationalisierung von Verbesserung von mechanischer Funktion, Gang
und Mobilität – weitere Untersuchungen ............................................................................... 869
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Dossier zur Nutzenbewertung – Modul 4 A Stand: 14.10.2019
Medizinischer Nutzen, medizinischer Zusatznutzen, Patientengruppen mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen
Asfotase alfa (Strensiq®) Seite 14 von 1597
Tabelle 4-195: Skalierte (standardisierte) Werte und Altersäquivalente sowie
Veränderung zu Baseline im BSID-III im Zeitverlauf (ENB-002-08/ENB-003-08) – FA-
Set ........................................................................................................................................... 875
Tabelle 4-196: Gesamtskalenwerte sowie Veränderung zu Baseline im BSID-III im
Zeitverlauf (ENB-002-08/ENB-003-08) - FA-Set ................................................................. 888
Tabelle 4-197: Deskriptive Ergebnisse der PDMS−2 im Verlauf der Studie (ENB-002-
08/ENB-003-08) – FA-Set ..................................................................................................... 893
Tabelle 4-198: Ergebnisse der PDMS−2 im Verlauf der Studie (ENB-002-08/ENB-003-
08) – alle Patienten ................................................................................................................. 895
Tabelle 4-199: Ergebnisse des BOT-2 im Verlauf der Studie (ENB-002-08/ENB-003-08)
– alle Patienten ....................................................................................................................... 899
Tabelle 4-200: Alter der Patienten und Angabe über die Erhebung von BSID-III,
PDMS−2 und BOT−2 – ENB-010-10 (FA-Set) ..................................................................... 902
Tabelle 4-201: Skalierte (standardisierte) Werte und Altersäquivalente sowie
Veränderung zu Baseline im BSID-III im Zeitverlauf (ENB-010-10) – FA-Set ................... 904
Tabelle 4-202: Gesamtskalenwerte sowie Veränderung zu Baseline im BSID-III im
Zeitverlauf (ENB-010-10) – FA-Set ...................................................................................... 917
Tabelle 4-203: Deskriptive Ergebnisse des stationären Subtests der PDMS−2 im Verlauf
der Studie (ENB-010-10) – FA-Set ........................................................................................ 921
Tabelle 4-204: Deskriptive Ergebnisse des Subtests Fortbewegung der PDMS-2 im
Verlauf der Studie (ENB-010-10) – FA-Set........................................................................... 923
Tabelle 4-205: Deskriptive Ergebnisse des Subtests Objektmanipulation der PDMS-2 im
Verlauf der Studie (ENB-010-10) – FA-Set........................................................................... 926
Tabelle 4-206: Deskriptive Ergebnisse des grobmotorischen Quotienten der PDMS-2 im
Verlauf der Studie (ENB-010-10) – FA-Set........................................................................... 928
Tabelle 4-207: Ergebnisse des BOT-2 im Verlauf der Studie (ENB-010-10) – alle
Patienten ................................................................................................................................. 931
Tabelle 4-208: Ergebnisse des 6MWT und Veränderung zu Baseline im Zeitverlauf
(ENB-006-09/ENB-008-10) - FA-Set .................................................................................... 938
Tabelle 4-209: Prozentualer Anteil der normalen vorhergesagten Gehstrecke im 6MWT
zur Baseline und in Woche 336 pro Patient (ENB-006-09/ENB-008-10) – FA-Set ............. 944
Tabelle 4-210: Ergebnisse der HHD-Messung: Beobachtete Werte und Veränderung zur
Baseline des prozentualen Anteils der vorhergesagten normalen Werte der linken Hüfte
im Zeitverlauf (ENB-006-09/ENB-008-10) – FA-Set, alle mit AA behandelten Patienten
(N = 13) .................................................................................................................................. 945
Tabelle 4-211: Ergebnisse der HHD-Messung: Beobachtete Werte und Veränderung zur
Baseline des prozentualen Anteils der vorhergesagten normalen Werte der rechten Hüfte
im Zeitverlauf (ENB-006-09/ENB-008-10) – FA-Set, alle mit AA behandelten Patienten
(N = 13) .................................................................................................................................. 952
Tabelle 4-212: Ergebnisse der HHD-Messung: Beobachtete Werte und Veränderung zur
Baseline des prozentualen Anteils der vorhergesagten normalen Werte (Griff) der Hände
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Dossier zur Nutzenbewertung – Modul 4 A Stand: 14.10.2019
Medizinischer Nutzen, medizinischer Zusatznutzen, Patientengruppen mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen
Asfotase alfa (Strensiq®) Seite 15 von 1597
im Zeitverlauf (ENB-006-09/ENB-008-10) – FA-Set, alle mit AA behandelten Patienten
(N = 13) .................................................................................................................................. 958
Tabelle 4-213: Ergebnisse der HHD-Messung: Beobachtete Werte und Veränderung zur
Baseline des prozentualen Anteils der vorhergesagten normalen Werte der Knie im
Zeitverlauf (ENB-006-09/ENB-008-10) – FA-Set, alle mit AA behandelten Patienten (N
= 13) ....................................................................................................................................... 963
Tabelle 4-214: Ergebnisse der grobmotorischen Subtests des BOT−2 im Verlauf der
Studie (ENB-006-09/ENB-008-10) – FA-Set, alle mit AA behandelten Patienten ............... 971
Tabelle 4-215: Ergebnisse des grobmotorischen Gesamtwertes (Kraft/Geschicklichkeit)
des BOT−2 im Verlauf der Studie (ENB-006-09/ENB-008-10) – FA-Set, alle mit AA
behandelten Patienten ............................................................................................................. 977
Tabelle 4-216: Ergebnisse der Patienten beim 6MWT und Veränderung zur Baseline im
Zeitverlauf − EmPATHY ....................................................................................................... 980
Tabelle 4-217: Verwendung von Bewegungshilfen beim 6MWT im Zeitverlauf –
EmPATHY (alle Patienten) .................................................................................................... 981
Tabelle 4-218: Ergebnisse der Patienten für die benötigte Zeit und Geschwindigkeit beim
4-Meter-Gehgeschwindigkeitstest im Zeitverlauf − EmPATHY ........................................... 982
Tabelle 4-219: Verwendung von Bewegungshilfen beim 4-Meter-
Gehgeschwindigkeitstest im Zeitverlauf – EmPATHY (Patienten mit Daten zu allen
Visiten) ................................................................................................................................... 983
Tabelle 4-220: Verwendung von Bewegungshilfen im Zeitverlauf − EmPATHY ................ 984
Tabelle 4-221: Verwendung verschiedener Arten von Bewegungshilfen im Zeitverlauf −
EmPATHY ............................................................................................................................. 985
Tabelle 4-222: Ergebnisse der Patienten für die benötigte Zeit beim Aufstehtest im
Zeitverlauf − EmPATHY ....................................................................................................... 986
Tabelle 4-223: Ergebnisse der Patienten für die benötigte Zeit für den TUG-Test im
Zeitverlauf − EmPATHY ....................................................................................................... 987
Tabelle 4-224: Ergebnisse der HHD-Messung der Griffkraft der dominanten und nicht
dominanten Hand der Patienten im Zeitverlauf − EmPATHY .............................................. 988
Tabelle 4-225: MPOMA-G Scores – einbezogene Patienten (N = 6). ................................... 990
Tabelle 4-226: POMA-G Scores – Anzahl an begutachteten Patienten (N = 6) .................... 991
Tabelle 4-227: Operationalisierung von Verringerung von Schmerzen und Behinderung –
weitere Untersuchungen ......................................................................................................... 993
Tabelle 4-228: Veränderung von Schmerzen und Behinderung im CHAQ bei allen mit
AA behandelten Patienten (Full Analysis Set, N = 13) .......................................................... 996
Tabelle 4-229: Veränderung von Schmerzen und Behinderung in der vom
Elternteil/Vormund ausgefüllten Version des POSNA PODCI bei allen mit AA
behandelten Patienten (FA-Set, N = 13) .............................................................................. 1000
Tabelle 4-230: Veränderung von Schmerzen und Behinderung in der von den Patienten
über 10 Jahren ausgefüllten Version des POSNA PODCI bei allen mit AA behandelten
Patienten (FA-Set, N = 12) ................................................................................................... 1004
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Tabelle 4-231: Index Schmerzen/Unbehagen (CHAQ) für jemals mit AA behandelte und
niemals mit AA, ausschließlich nach BSC behandelte Patienten von 2 bis 18 Jahren in
dem Register ALX-HPP-501 − Globale Patienten ............................................................... 1008
Tabelle 4-232: Index Schmerzen/Unbehagen (CHAQ) für jemals mit AA behandelte und
niemals mit AA, ausschließlich nach BSC behandelte Patienten von 2 bis 18 Jahren in
dem Register ALX-HPP-501 – Europäische Patienten ........................................................ 1009
Tabelle 4-233: Index Behinderung (CHAQ) für jemals mit AA behandelte und niemals
mit AA, ausschließlich nach BSC behandelte Patienten von 2 bis 18 Jahren in dem
Register ALX-HPP-501 − Globale Patienten....................................................................... 1010
Tabelle 4-234: Index Behinderung (CHAQ) für jemals mit AA behandelte und niemals
mit AA, ausschließlich nach BSC behandelte Patienten von 2 bis 18 Jahren in dem
Register ALX-HPP-501 – Europäische Patienten ................................................................ 1017
Tabelle 4-235: Schmerzen und Behinderung durch Schmerzen (BPI-SF) für jemals mit
AA behandelte und niemals mit AA, ausschließlich nach BSC behandelte Patienten über
18 Jahre in dem Register ALX-HPP-501 − Globale Patienten ............................................ 1023
Tabelle 4-236: Schmerzen und Behinderung durch Schmerzen (BPI-SF) für jemals mit
AA behandelte und niemals mit AA, ausschließlich nach BSC behandelte Patienten über
18 Jahre in dem Register ALX-HPP-501 − Europäische Patienten ..................................... 1025
Tabelle 4-237: Schwere der Behinderung (HAQ-DI) für jemals mit AA behandelte und
niemals mit AA, ausschließlich nach BSC behandelte Patienten über 18 Jahren in dem
Register ALX-HPP-501 − Globale Patienten....................................................................... 1027
Tabelle 4-238: Schwere der Behinderung (HAQ-DI) für jemals mit AA behandelte und
niemals mit AA, ausschließlich nach BSC behandelte Patienten über 18 Jahren in dem
Register ALX-HPP-501 − Europäische Patienten ............................................................... 1028
Tabelle 4-239: Ergebnisse für die Verringerung von Schmerzen und Behinderung anhand
der LEFS-Gesamtwerte der Patienten im Zeitverlauf − EmPATHY ................................... 1030
Tabelle 4-240: Operationalisierung von Verringerung von Plasma-PLP- und PPi-
Konzentrationen – weitere Untersuchungen ........................................................................ 1031
Tabelle 4-241: Ergebnisse der Plasma-PPi- sowie der Plasma-PLP-Konzentration (ENB-
002-08/ENB-003-08, FA-Set, N = 11) ................................................................................. 1034
Tabelle 4-242: Ergebnisse der Plasma-PPi- sowie der PLP-Plasmakonzentration (ENB-
010-10) ................................................................................................................................. 1039
Tabelle 4-243: Ergebnisse der Plasma-PPi- sowie der PLP-Plasmakonzentration für alle
mit AA behandelten Patienten (ENB-006-09/ENB-008-10) ............................................... 1044
Tabelle 4-244: Ergebnisse für die Verringerung der Plasma-PLP-Konzentration der
Patienten − EmPATHY ........................................................................................................ 1048
Tabelle 4-245: Operationalisierung von Lebensqualität – weitere Untersuchungen ........... 1049
Tabelle 4-246: Lebensqualität anhand des PedsQL (Elternfragebogen) für jemals mit AA
behandelte und niemals mit AA, ausschließlich nach BSC behandelte Patienten von 2 bis
18 Jahren in dem Register ALX-HPP-501 – Globale Patienten .......................................... 1052
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Tabelle 4-247: Lebensqualität anhand des PedsQL (Elternfragebogen) für jemals mit AA
behandelte und niemals mit AA, ausschließlich nach BSC behandelte Patienten von 2 bis
18 Jahren in dem Register ALX-HPP-501 – Europäische Patienten ................................... 1057
Tabelle 4-248: Lebensqualität anhand des SF-36 für jemals mit AA behandelte und
niemals mit AA, ausschließlich nach BSC behandelte Patienten über 18 Jahre in dem
Register ALX-HPP-501 – Globale Patienten ....................................................................... 1062
Tabelle 4-249: Lebensqualität anhand des SF-36 für jemals mit AA behandelte und
niemals mit AA, ausschließlich nach BSC behandelte Patienten über 18 Jahre in dem
Register ALX-HPP-501 – Europäische Patienten ................................................................ 1067
Tabelle 4-250: Lebensqualität der Patienten anhand des SF-36 im Zeitverlauf −
EmPATHY ........................................................................................................................... 1073
Tabelle 4-251: Operationalisierung von unerwünschten Ereignissen – weitere
Untersuchungen .................................................................................................................... 1079
Tabelle 4-252: Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen (ENB-002-08/ENB-003-08) –
alle mit AA behandelten Patienten (Safety Set) ................................................................... 1083
Tabelle 4-253: Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen, die zu Therapieabbruch
führten, nach SOC und PT (ENB-002-08/ENB-003-08) – alle mit AA behandelten
Patienten (Safety Set) ........................................................................................................... 1084
Tabelle 4-254: Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen nach SOC und PT und
Schweregrad (ENB-002-08/ENB-003-08) – alle mit AA behandelten Patienten (Safety
Set) ....................................................................................................................................... 1085
Tabelle 4-255: Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen nach SOC und PT und
Zusammenhang mit der Studienmedikation (ENB-002-08/ENB-003-08) – alle mit AA
behandelten Patienten (Safety Set) ....................................................................................... 1095
Tabelle 4-256: Häufigkeit von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUEs) nach
SOC und PT und Zusammenhang mit der Studienmedikation (ENB-002-08/ENB-003-08)
– alle mit AA behandelten Patienten (Safety Set) ................................................................ 1104
Tabelle 4-257: Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen (ENB-010-10) – alle mit AA
behandelten Patienten (Safety Set) ....................................................................................... 1108
Tabelle 4-258: Häufigkeit unerwünschter Ereignisse nach Schweregrad in der Studie
ENB-010-10 – alle mit AA behandelten Patienten (Safety Set) .......................................... 1110
Tabelle 4-259: Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen nach SOC und PT und
Zusammenhang mit der Studienmedikation (ENB-010-10) – alle mit AA behandelten
Patienten (Safety Set) ........................................................................................................... 1128
Tabelle 4-260: Häufigkeit von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen nach SOC
und PT (ENB-010-10) – alle mit AA behandelten Patienten (Safety Set) ........................... 1147
Tabelle 4-261: Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen, die zu Therapieabbruch
führten, nach SOC und PT (ENB-010-10) – alle mit AA behandelten Patienten (Safety
Set) ....................................................................................................................................... 1152
Tabelle 4-262: Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen (ENB-006-09/ENB-008-10) –
alle mit AA behandelten Patienten (Safety Set) ................................................................... 1157
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Tabelle 4-263: Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen nach SOC und PT und
Schweregrad (ENB-006-09/ENB-008-10) – alle mit AA behandelten Patienten (Safety
Set) ....................................................................................................................................... 1159
Tabelle 4-264: Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen nach SOC und PT und
Zusammenhang mit der Studienmedikation (ENB-006-09/ENB-008-10) – alle mit AA
behandelten Patienten (Safety Set) ....................................................................................... 1170
Tabelle 4-265: Häufigkeit von EOI und SUE bei globalen und europäischen, jemals mit
AA behandelten Patienten unter 18 Jahren – Register ALX-HPP-501 ................................ 1181
Tabelle 4-266: Häufigkeit von UE nach SOC und PT für globale und europäische, jemals
mit AA behandelte Patienten unter 18 Jahren – Register ALX-HPP-501 ........................... 1183
Tabelle 4-267: Häufigkeit von EOI und SUE bei globalen und europäischen, jemals mit
AA behandelten Patienten über 18 Jahren – Register ALX-HPP-501 ................................. 1185
Tabelle 4-268: Häufigkeit von UE nach SOC und PT für globale und europäische, jemals
mit AA behandelte Patienten über 18 Jahren – Register ALX-HPP-501............................. 1186
Tabelle 4-269: Aufgetretene unerwünschte Ereignisse pro Patient mit Schweregrad und
Zusammenhang mit der Studienmedikation − EmPATHY .................................................. 1189
Tabelle 4-270: Demographische und Baseline-Charakteristika der
Subgruppenpopulationen infantiler Beginn, juveniler Beginn und Adoleszente – ENB-
006-09/ENB-008-10 ............................................................................................................. 1191
Tabelle 4-271: Veränderung von Körpergröße im Zeitverlauf und Veränderung zur
Baseline der Subgruppenpopulationen infantiler Beginn, juveniler Beginn und
Adoleszente – ENB-006-09/ENB-008-10 (FA-Set)............................................................. 1193
Tabelle 4-272: Veränderung vom BMI im Zeitverlauf und Veränderung zur Baseline der
Subgruppenpopulationen infantiler Beginn, juveniler Beginn und Adoleszente – ENB-
006-09/ENB-008-10 (FA-Set) .............................................................................................. 1202
Tabelle 4-273: Veränderung von Körpergewicht im Zeitverlauf und Veränderung zu
Baseline der Subgruppenpopulationen infantiler Beginn, juveniler Beginn und
Adoleszente – ENB-006-09/ENB-008-10 (FA-Set)............................................................. 1210
Tabelle 4-274: RGI-C-Skalenwerte der Subgruppenpopulationen infantiler Beginn,
juveniler Beginn und Adoleszente bis Woche 96 (LOCF) - ENB-006-09/ENB-008-10
(FA-Set) ................................................................................................................................ 1221
Tabelle 4-275: RGI-C-Skalenwerte der Subgruppenpopulationen infantiler Beginn,
juveniler Beginn und Adoleszente im Zeitverlauf - ENB-006-09/ENB-008-10 (FA-Set) .. 1224
Tabelle 4-276: Ergebnisse der Responderanalyse zum RGI-C bis Woche 96 für die
Subgruppenpopulationen infantiler Beginn, juveniler Beginn und Adoleszente – ENB-
006-09/ENB-008-10 (FA-Set) .............................................................................................. 1230
Tabelle 4-277: Ergebnisse Responderanalyse bis Woche 336 für die
Subgruppenpopulationen infantiler Beginn, juveniler Beginn und Adoleszente im
Zeitverlauf – ENB-006-09/ENB-008-10 (FA-Set)............................................................... 1231
Tabelle 4-278: Veränderungen zur Baseline in der Rickets Severity Scale (RSS) für die
Subgruppenpopulationen infantiler Beginn und juveniler Beginn – ENB-006-09/ENB-
008-10 (FA-Set) ................................................................................................................... 1235
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Tabelle 4-279: Veränderungen zur Baseline in der Rickets Severity Scale (RSS) für die
Subgruppenpopulation Adoleszente – ENB-006-09/ENB-008-10 (FA-Set) ....................... 1237
Tabelle 4-280: Veränderung von Baseline bis Woche 24 in der transiliakalen
Beckenkammbiopsie für die Subgruppenpopulationen infantiler Beginn, juveniler Beginn
und Adoleszente – ENB-006-09/ENB-008-10 (FA-Set)...................................................... 1237
Tabelle 4-281: Ergebnisse der DXA-Messung im Zeitverlauf und Veränderung zu
Baseline der Subgruppenpopulationen infantiler Beginn, juveniler Beginn und
Adoleszente – ENB-006-09/ENB-008-10 (FA-Set)............................................................. 1243
Tabelle 4-282: Ergebnisse des 6MWT im Zeitverlauf und Veränderung zur Baseline der
Subgruppenpopulationen infantiler Beginn, juveniler Beginn und Adoleszente – ENB-
006-09/ENB-008-10 (FA-Set) .............................................................................................. 1250
Tabelle 4-283: Ergebnisse der HHD-Messung: Tatsächliche Werte und Veränderung
relativ zur Baseline der erwartbaren Prozent (Kraft) der linken und rechten Hüfte der
Subgruppenpopulationen infantiler Beginn, juveniler Beginn und Adoleszente – ENB-
006-09/ENB-008-10 (FA-Set) .............................................................................................. 1258
Tabelle 4-284: Ergebnisse der HHD-Messung: Tatsächliche Werte und Veränderung zu
Baseline der erwartbaren Prozent (Kraft) des linken und rechten Knies der
Subgruppenpopulationen infantiler Beginn, juveniler Beginn und Adoleszente – ENB-
006-09/ENB-008-10 (FA-Set) .............................................................................................. 1266
Tabelle 4-285: Ergebnisse der HHD-Messung: Tatsächliche Werte und Veränderung zu
Baseline der erwartbaren Prozent (Kraft) der linken und rechten Hand der
Subgruppenpopulationen infantiler Beginn, juveniler Beginn und Adoleszente – ENB-
006-09/ENB-008-10 (FA-Set) .............................................................................................. 1273
Tabelle 4-286: Ergebnisse der BOT−2-Messung: Grobmotorischer Gesamtwert
(Kraft/Geschicklichkeit) im Zeitverlauf und Veränderung zur Baseline der
Subgruppenpopulationen infantiler Beginn, juveniler Beginn und Adoleszente – ENB-
006-09/ENB-008-10 (FA-Set) .............................................................................................. 1281
Tabelle 4-287: Veränderung des Index Behinderung und des Index
Schmerzen/Unbehagen im CHAQ im Zeitverlauf und Veränderung zur Baseline der
Subgruppenpopulationen infantiler Beginn, juveniler Beginn und Adoleszente – ENB-
006-09/ENB-008-10 (FA-Set) .............................................................................................. 1291
Tabelle 4-288: Veränderung von Schmerzen und Behinderung in der vom
Elternteil/Vormund ausgefüllten Version des POSNA PODCI im Zeitverlauf und
Veränderung zur Baseline der Subgruppenpopulation infantiler Beginn – ENB-006-
09/ENB-008-10 (FA-Set) ..................................................................................................... 1300
Tabelle 4-289: Veränderung von Schmerzen und Behinderung in der vom
Elternteil/Vormund ausgefüllten Version des POSNA PODCI im Zeitverlauf und
Veränderung zur Baseline der Subgruppenpopulation juveniler Beginn – ENB-006-
09/ENB-008-10 (FA-Set) ..................................................................................................... 1303
Tabelle 4-290: Veränderung von Schmerzen und Behinderung in der vom
Elternteil/Vormund ausgefüllten Version des POSNA PODCI im Zeitverlauf und
Veränderung zur Baseline der Subgruppenpopulation Adoleszente – ENB-006-09/ENB-
008-10 (FA-Set) ................................................................................................................... 1306
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Dossier zur Nutzenbewertung – Modul 4 A Stand: 14.10.2019
Medizinischer Nutzen, medizinischer Zusatznutzen, Patientengruppen mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen
Asfotase alfa (Strensiq®) Seite 20 von 1597
Tabelle 4-291: Veränderung von Schmerzen und Behinderung in der von den Patienten
über 10 Jahren ausgefüllten Version des POSNA PODCI im Zeitverlauf und Veränderung
zur Baseline der Subgruppenpopulation infantiler Beginn – ENB-006-09/ENB-008-10
(FA-Set) ................................................................................................................................ 1311
Tabelle 4-292: Veränderung von Schmerzen und Behinderung in der von den Patienten
über 10 Jahren ausgefüllten Version des POSNA PODCI im Zeitverlauf und Veränderung
zur Baseline der Subgruppenpopulation juveniler Beginn – ENB-006-09/ENB-008-10
(FA-Set) ................................................................................................................................ 1314
Tabelle 4-293: Veränderung von Schmerzen und Behinderung in der von den Patienten
über 10 Jahren ausgefüllten Version des POSNA PODCI im Zeitverlauf und Veränderung
zur Baseline der Subgruppenpopulation Adoleszente – ENB-006-09/ENB-008-10 (FA-
Set) ....................................................................................................................................... 1317
Tabelle 4-294: Veränderung der Plasma-PPi und PLP-Konzentration im Zeitverlauf und
Veränderung zur Baseline der Subgruppenpopulation infantiler Beginn – ENB-006-
09/ENB-008-10 (FA-Set) ..................................................................................................... 1320
Tabelle 4-295: Veränderung der Plasma-PPi und PLP-Konzentration im Zeitverlauf und
Veränderung zur Baseline der Subgruppenpopulation juveniler Beginn – ENB-006-
09/ENB-008-10 (FA-Set) ..................................................................................................... 1324
Tabelle 4-296: Veränderung der Plasma-PPi und PLP-Konzentration im Zeitverlauf und
Veränderung zur Baseline