Download - Discusion Neurofarmacos Usamedic Mrco
Mario Cornejo, MD, MSCUW International Fogarty Scholar Servicio de Neurogentica INCN
Cambio paroxstico de despolarizaci n
J Clin Neurosci. 2009;16:355-65.
Anticonvulsivantes
Mayores:
Fenobarbital Fenitoina Carbamacepina Valproato Etosuximida Anticonvulsivantes Menores: Benzodiacepinas Flunarizina
USAMEDIC 2011
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Nuevos Anticonvulsivantes: Felbamato Lamotrigina Gabapentina Topiramato Otros:
Tiagabina Vigabatrina Zonizamida Leviracetam
USAMEDIC 2011
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Nat Rev Drug Discov 2010; 9(1):68-82
Nat Rev Drug Discov 2010; 9(1):68-82
Principales mecanismos de accin de los antiepilpticosMecanismo molecular de accinBloqueadores de canales de Na+ V-D
FrmacosCBZ, PHT, VPA, FBM, LTG, OXC, TPM, ZNS, Lacosamida, Rufinamida, Eslicarbacepina, Licarbacepina, Carisbamato ESM, VPA, LTG, ZNS CBZ, FBM, TPM, GBP, PGB, LTG, OXC, ZNS, LEV, Carisbamato BZD, PB, FBM, TPM, LEV, Ganaxolona, Retigabina
Consecuencias de la accinBloquean la propagacin del potencial de accin Estabilizan las membranas neuronales liberacin de neurotransmisores descarga focal propagacin de la crisis despolarizacin lenta descargas punta-onda liberacin de neurotransmisores hiperpolarizacin de la membrana umbral convulsivo Atena las descargas punta-onda (BZD) Agrava las descargas punta-onda (PB) descarga focal niveles de GABA en la sinapsis hiperpolarizacin de la membrana descarga focal Agrava las descargas punta-onda la neurotransmisin excitatoria lenta la neurotoxicidad de aminocidos excitatorios Retarda la epileptognesis la neurotransmisin excitatoria rpida Atena la descarga focal liberacin de neurotransmisores
Bloqueadores de canales de Ca++ V-D (tipo T) Bloqueadores de canales de Ca++ V-D (Tipo L, N, P/Q y R) Moduladores alostricos del receptor GABAA
Inhibidores del catabolismo y recaptacin del GABA Antagonistas del receptor NMDA
VPA, VGB, GBP, TGB, Retigabina, Estiripentol FBM
Antagonistas del receptor AMPA/KA Fijacin a la protena SV2A
PB, TPM, Talampanel, Parampanel LEV, Brivaracetan, Seletracetan
Epilepsia 2005; 46(4S):31-7 / Epilepsy Research 2006; 68S:S21-S37 / Nat Rev Drug Discov 2010; 9(1):68-82
Droga DFH FBT
Inact.canal Inhib. canal T Inhib. Otros Na++ Ca++ canales Ca++
Aumento GABA
Antag, NMDA
+++ ++
+ + + +++ + +
+ ++
++ +
CBZVPA ETX BZD LTG
+++ +++ +++
+
+++
VGBTGB GPT FBM TPM
+ + ++
++ +USAMEDIC 2011
+++ +++ ++ + ++10
++ ++
Espectro de eficacia de los principales frmacos antiepilpticosCrisis generalizadas Ausencia Mioclni ca Tnico Atnica Tnicoclnicos Crisis parciales(incluye secundariamente generalizadas)
Frmacos de espectro restringidoEtosuximi da Carbamacepine, Fenitoina Gabapentina, Oxcarbacepina, Pregabalina, Tiagabina, Vigabatrina Lacosamida, Eslicarbacepina Frmacos de amplio espectro
Acido valproico, Benzodiacepinas, Fenobarbital Lamotrigina, Levetiracetan, Topiramato, Zonisamida, Felbamato Lancet Neurol 2011; 10: 446-56 Rufinamida
Caractersticas farmacocinticas de los frmacos antiepilpticos de primera generacinFrmacosBiodisponibili dad por va oral (%) Unin a protenas plasmticas (%) Eliminacin (% Heptico/Renal) Vida Media (h) Tiempo en alcanzar estado estacionario (das)
cido valproicoCarbamacepina
90 85 95 80 95 90
90 75 85 90 55 0
>95 H >95 H >95 H >90 H 75 H/25 R 65 H
11 - 20 8 20 * 10 - 30 30 - 100 70 - 140 40 - 60
2-4 24* 7 - 10 5 - 17 12 - 24 7 - 10
Clobazan Fenitoina Fenobarbital Etosuximida
Problemas: Pobre solubilidad en agua Extensa unin a protenas Extenso metabolismo oxidativo Mltiples interacciones farmacolgicas
The Neurologist 2008;14: S55-S65 / Epilepsia 2008; 49(7):1239-76
Caractersticas farmacocinticas de los frmacos antiepilpticos de segunda generacinFrmacos Biodisponibilidad por va oral (%) Unin a protenas plasmticas (%) Eliminacin (% Heptico/Renal) Vida Media (h) Tiempo en alcanzar estado estacionario (das)
Gabapentina
90 90 60 65
550 40 0 15 25 96 0 50
90 H66 R 45 H/45 R 100 R 30 - 50 H/50 - 70 R 50 H/50 R >90 H 100 R >90 H
15 35 **6-8 5 - 15 5-7 20 - 30 16 - 22 5-9 5-8 50 - 70
3 6 **1-2 23 1-2 4-5 3-4 1-2 1-2 9 - 12
Ventajas potenciales: Mejor solubilidad en agua .... biodisponibilidad predecible Despreciable fijacin a protena .... no hay necesidad de preocuparse por hipoalbuminemia Menos dependencia del metabolismo heptico 2008; 49(7):1239-76 una The Neurologist 2008;14: S55-S65 / Epilepsia (CYP) ... tal vez
Hay frmacos que disminuyen labiodisponibilidad: atenolol,
ciprofloxacino, ketoconazol,
norfloxacina, ofloxacina y tetraciclina
Los anticidos pueden disminuir la velocidad y/o el grado de absorcin
Es necesario separar la administracin deanticidos y los frmacos por lo menos 2 horas
Inductores (3A4, 2C9, 2C19, UGT, EH) Fenitoina Carbamacepina Fenobarbital Inhibidores (2C9, 2C19, UGT, EH) cido valproico Felbamato (2C19) Metabolismo heptico
Levemente inductores
Oxcarbacepina (3A4, UGT)Topiramato, Felbamato (3A4) Lamotrigina (UGT) Levemente inhibidores (2C19) Oxcarbacepina Topiramato Zonisamida Clobazan
Fase I: oxidacin: CYP450Fase II: Conjugacin: UGT
The Neurologist 2008;14: S55-S65 / Semin Neurol 2008;28:305-316 / Neurol Clin 2010; 28:843-852
a: hasta noviembre 2009 b: hasta 2009 (no especificado) c: hasta noviembre 2003
Neuronas
ubicadas en sustancia nigra y rea tegmentaria ventral; vesculas densas, axones con varicosidades. Vas nigroestriada, hipofisaria, orbitofrontal. Efecto inhibitorio o excitatorio. 5 receptores conocidos, todos postsinpticos y D2 tambin presinptico, mecanismo de segundo mensajero. Recaptacin importante. C-O-MT cataboliza en hendidura, MAO en botn sinptico.
Sintetizada
desde L-tirosina de la dieta. Tirosina hidroxilasa la transforma a L-dopa, cofactor: tetrahidrobiopterina. L-dopa es convertida a dopamina mediante decarboxilasa a nivel perifrico y central. Uso de carbidopa y benseracida disminuyen conversin perifrica y reducen efectos secundarios. Dopamina es catabolizada preferencialmente por MAO-B a nivel intracelular (acido dihidroxifenilacetico) y por COMT a nivel extracelular (acido homovanilico).
Levodopa es precursor de Dopamina. Reserpina y tetrabenazina inhiben transporte y ubicacin de dopamina en vesiculas, las depletan de neurotransmisor. Anfetaminas y cocana inducen liberacin presinaptica. Antidepresivos tipo amitriptilina inhiben recaptacin en forma inespecfica. Bromocriptina y pramipexol son agonista del receptor. Neurolpticos bloquean receptores. Selegilina inhibe MAO-B. Entacapone y tolcapone inhiben COMT.
Receptores de familia D1 (D1 y D5): estimulan adenilato ciclasa, modulan excitacin. Receptores de familia D2 (D2, D3, D4): inhiben adenilato ciclasa, modulan inhibicion. D2 y D3 ubicados pre y postsinpticos. D1 y D2: caudado, putamen, nucleo accumbens, tuberculo olfatorio. D3 y D4: corteza frontal, amigdalas, hipocampo. D5: hipocampo, hipotalamo. Neurolepticos tipicos (fenotiazinas y tioxantenos) bloquean predominantemente receptores D2. Neurolepticos atipicos (Clozapina, olanzapina) bloquean receptores D3 y D4. Bromocriptina, pergolida y pramipexol son agonistas D2 y D3.
Sistema nigroestriado: pars compacta al estriado. Implicado en parkinsonismo y discinesia tarda. Sistema mesolimbico: importante para motivacin, memoria, recompensa (dependencia), e implicado en sntomas positivos de esquizofrenia (alucinaciones). Sistema mesocortical: hacia corteza prefrontal, importante en atencin, memoria procedural, funciones ejecutivas, comportamiento social e implicado en sntomas negativos de esquizofrenia. Sistema incerto-hipotalamico: regula ingesta de alimentos y control de temperatura. Sistema tubero-infundibular: control de prolactina por inhibicin.
(+)
(+) Normal
(-)
(+)
(-)
(+)
Deterioro de Fin de Dosis(-)
(+)
(+)
(-)
(+)Fenmeno de On/Off
(-)
(-)
(-)
Tirosina Tirosina hidroxilasaDOPA DOPA decarboxilasa
Dopamina Dopamina hidroxilasaNA NA metiltransferasa
Ad
Levodopa
250 mg/carbidopa 25: Sinemet, Sinemet CR 200/50, Grifoparkin. Levodopa 250, benseracida: Madopar, Madopar HBS 125, Madopar 125 dispersable. Levodopa 50, carbidopa 12.5, entacapona 200; levodopa 100, carbidopa 25, entacapona 200; levodopa 150, carbidopa 37.5, entacapona 200: Stalevo. Ingesta con estmago vaco, incremento de dosis lento, inclusive semanal. Efectos adversos: nauseas, discinesias, hipotensin ortosttica.
Entacapona
200 mg: Comtan, inhibidor de la catecol-o-metil transferasa. Pramipexol 0.125, 0.250, 1mg: Sifrol, agonista dopaminrgico no ergolnico altamente especfico para receptores D2, pero tambin efecto D3 (psicosis). Biperideno 2 mg/tab: Akineton, anticolinrgico (Akineton inyectable 5 mg/ml x 1 ml; Akineton retard 4 mg/tab.) y Trihexifenidilo 2 y 5 mg: Artane. Marcada somnolencia y sedacin. Amantadina, ropirinol, etc.
Tipo Triciclicos
Frmaco Amitriptilina, imipramina, amoxapina(cuidado da parkinsonismo) Fluoxetina. paroxetina, sertralina, citalopram, fluvoxamina
Mecanismo Bloqueo recaptacion monoaminas
ISRS
Bloqueo recaptacion serotonina
ISRSN
Venlafaxina
Bloqueo recaptacion serotonina y noradrenalinaInhibicin selectiva y reversible de MAO Mecanismos mixtos
I-MAO
Moclobemida, fenelzina, tranilcipromina Bupropion, duloxetina, mirtazapina, trazodona
Tipo mixto
Tipo Antipsicticos tpicos: bloquean receptores D2
Frmaco Fenotiacinas Butirofenonas Tioxantenos Dibenzodiacepinas
Ejemplo Clorpromacina Haloperidol Clopentixol Tioridazina Pimozida Sulpirida Risperidona Clozapina Quetiapina Olanzapina Risperidona
Antipsicticos Difenilbutilpiperidinas atpicos: bloquean Benzamidas sustituidas con menor Bensisoxasoles potencia receptores D2 y potentes antagonistas 5HT2A
Haloperidol: alta potencia, perfil de efectos secundarios favorable, til en emergencias, til para sntomas positivos, efectos extrapiramidales dosis dependientes importantes e inclusive a largo plazo. Clorpromazina y tioridazina: bajo potencial para manifestaciones extrapiramidales por componente anticolinrgico, puede inducir crisis convulsivas, efectos anticolinrgicos, sndrome maligno por neurolpticos. Agentes de potencia media (tioridazina, perfenazina, trifluoperazina): eficaces para manifestaciones positivas, Frmacos atpicos: Efectivos para manifestaciones positivas y negativas, depresin con manifestaciones psicticas, delirio, mana aguda, comportamiento agresivo, psicosis por frmacos o condiciones medicas. Actividad anticolinrgica y antihistamnica, potentes antagonistas de receptores de serotonina 2A, antagonistas D2 mas dbiles. Vas mesocortical y mesolimbica involucradas.
Discinesia tarda: movimientos anormales involuntarios luego de uso prolongado. Mayor en ancianos y mujeres. Parkinsonismo: tratado con dosis menor o uso de anticolinrgicos. Acatisia: ansiedad, tensin, agitacin; disminuir dosis, uso de beta bloqueadores, clonidina, amantadina, bensodiacepinas. Reaccin distnica aguda: contraccin muscular sostenida de cuello, boca, lengua; tratamiento con anticolinrgicos. Efectos anticolinrgicos: boca seca, retencin urinaria, visin borrosa, estreimiento, exacerbacin de glaucoma de ngulo estrecho. Agranulocitosis: potencialmente fatal, asociado a antipsicticos de baja potencia, especialmente clozapina. Sndrome neurolptico maligno: rigidez, hipertermia, delirio, inestabilidad autonmica, aumento CPK y enzimas hepticas. Tratar retirando droga, uso de dantrolene o bromocriptina. Otros: hipotensin ortosttica, hiperprolactinemia, ganancia de peso, retinitis pigmentosa, ictericia colestsica, disminucin de libido.
Inyectar 2 mg inicialmente seguida de 3 y 5 mg. si el paciente no presenta mejora ni efectos adversos.
El efecto se inicia luego de 1 min y cesa en 5 a 10 min. Falsos negativos y falsos positivos
Noviembre 2010
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Desordenes inmunomediados:
Miastenia gravis Sndrome miastnico de Lambert-Eaton
Desordenes txico-metablicos
Botulismo Envenenamiento por veneno de serpiente Envenenamiento por veneno de arcnidos (viuda negra) Intoxicacin por insecticidas organofosforados (parathion) Hipermagnesemia
Sndromes miastnicos congnitos:
Defectos en la sntesis o empaquetamiento de Ach Deficiencia de acetilcolinesterasa Deficiencia de receptores de Ach Canales inicos postsinpticosNoviembre 2010
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Antibiotics (Aminoglycosides, ciprofloxacin, ampicillin, erythromycin) B-blocker (propranolol) Lithium Magnesium
Procainamide Verapamil Quinidine Chloroquine Prednisone Timolol Anticholinergics