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Tissu adipeux viscéral et pathologie vasculaire
Mécanismes ?
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Plus inflammatoirePlus riche en macrophages
TAVDrainage par le système porte
↑AGL
↑ exposition et sensibilité aux glucocorticoïdes
− adipokines délétères↓ adiponectine
Tissu adipeux viscéral (TAV)
caractéristiques physiopathologiques
� Lien épidémiologique fort entre TAV et maladies
cardiovasculaires
� Particularités physiopathologiques du TAV
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Caractéristiques fonctionnelles du TAE et pathologie vasculaire
• Activité lipolytique importante– Source d’acides gras en
réponse à la dépense énergétique du myocarde (notamment en cas d’ischémie)
• Importante source de molécules bioactives– Fonction
endocrine/paracrine– Effet local
Sacks et al, Am Heart J, 2007
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Capacités sécrétoires du TAE
• Mazurek et collaborateurs, (Circulation 2003, 108 :
2460)
– Comparaison TA épicardique et sous cutané
– Coronariens lors d’un pontage (n=42 age 65 ± 10
ans)
– � Macrophages
– �MCP1, IL-1β, IL6, TNFα ( ARN et protéine)
– �40% adiponectine TA épicardique des patients
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TaqMan RT PCR
Elisa
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Identification Infiltrats cellulaires dans le TAE
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Pathogénèse du TAE ?
• 27 Patients ( 25 – 65 ans)
- 12 non coronariens NCAD : pathologie valvulaire
- 15 coronariens CAD : pontage coronarien
• Prélèvements de tissu adipeux épicardique (TAE) et sous-cutané (TAS)
• 2 approches
– Approche pangénomique puis Etude en PCR et immunohistologie des gènes potentiellement importants
– Etude des produits de sécrétion à partir d’explants Dutour et al, J Clin Endocrinol Metab, 2010
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Surexpression de la phospholipase sPLA2-IIA dans le TAE des coronariens
La surexpression de sPLA2-IIA dans le TAE s’accompagne d’une augmentation de la sécrétion de cette phospholipase.
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Rôle de sPLA2-IIA
• sPLA2-IIA : phospholipase, présente dans les lésions d'athérosclérose
• Rôle crucial dans des cascades enzymatiques pro-inflammatoires
• Facteur indépendant de risque cardiovasculaire qui prédit le risque d’évènements CV
• Souris transgéniques avec surexpression de sPLA2-IIA développent significativement plus d’athérosclérose que les souris contrôlesIvandic et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1999
Menschikowski,et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2000
Kugiyama et al, Circulation, 1999
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Autres facteurs modifiés dans le TAE de patients coronariens
• Adrénomédulline• Angiotensinogène• FABP4 (fatty acid binding protein 4),• Résistine, Visfatine, Omentine, • PAI1, tPA
Ouwens et al, J Cell Mol Med, 2010Silaghi et al, Am J Physiol Endocrinol Metab, 2007Vural et al, Cardiovasc Pathol, 2008
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Lien TA périvasculaire et pathologie vasculaire ?
Ishikawa et al, Virchows Arch,1997Ishiiet al, J Pathol, 1998
• Arguments indirects– Absence de lésions
coronaires dans les segments artériels intramyocardique chez le lapin avec régime riche en cholestérol
– Absence de lésions coronaires dans les segments artériels intramyocardiques (pont musculaire myocardique)
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Lien TA périvasculaire et pathologie vasculaire ?
• Arguments directs concernant le rôle des cytokines pro-inflammatoires:– Effet de l’IL -1β périvasculaire (in vivo, porc)
– Effet des produits de sécrétion (MCP1) du TA périvasculaire sur le chimiotactisme
– Nombre de macrophages du TA périvasculaire varie en fonction des caractéristiques de la plaque
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�IL -1β entraîne un épaississement de l’intima�Une réponse vaso-spastique à l’histamine�Ces effets sont abolis par Ac anti IL-1β ou anti PDGF
Shimokawa H et al 1996
Effet de l’IL -1 β périvasculaire (in vivo, porc)
Artère coronaire disséquée et entourée de coton + bille avec IL -1β
4 semaines après : coronarographie, études des réponses vasomotrices et études histologiques
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Lien TA périvasculaire et pathologie vasculaire ?
• Arguments directs concernant le rôle des cytokines pro-inflammatoires:– Effet de l’IL -1β périvasculaire (in vivo, porc)
– Effet des produits de sécrétion du TA périvasculaire sur le chimiotactisme
– Nombre de macrophages du TA périvasculaire varie en fonction des caractéristiques de la plaque
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Effets des produits de sécrétion du TA périvasculaire sur le chimiotactisme
• Etude de la migration leucocytaire in vitro par par Transwell®
• Médié par IL-8 et MCP-1
N=4
Henrichot et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2005
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Lien TA périvasculaire et pathologie vasculaire ?
• Arguments directs concernant le rôle des cytokines pro-inflammatoires:– Effet de l’IL -1β périvasculaire (in vivo, porc)
– Effet des produits de sécrétion (MCP1) du TA périvasculaire sur le chimiotactisme
– Nombre de macrophages du TA périvasculaire varie en fonction des caractéristiques de la plaque
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Marquage des macrophages CD 68
Plaque d’athérome
à cœur lipidique
Plaque d’athérome
fibrocalcique stable
contrôle
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Lien TAPV et vasomotricité
• Travaux de Gao YJ, 2005, 2006, 2007• TAPV a des propriétés vaso-relaxantes qui
disparaissent en cas d’obésité• Relaxation endothéliale dépendante d’anneau
aortique de rat en présence/absence de TAPV• TAPV sécrète un facteur transférable (nommé ADRF)
qui entraîne une vasodilatation endothéliale dépendante.
• Ce facteur diminue la réponse aux agents vasoconstricteurs et stimule la libération de NO par l’endothélium
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![Page 21: (diapo 3 [Lecture seule] [Mode de compatibilité])master-pathologie-humaine.org/IMG/pdf/Interactions_tissu_adipeux_et... · – Approche pangénomique puis Etude en PCR et immunohistologie](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022021722/5c2b3a4809d3f2577a8c3e65/html5/thumbnails/21.jpg)
Lien TAE et vasoréactivité coronaire ?
• Hypothèse : Est-ce que le TAE pourrait influencer de manière précoce le processus d’athérogénèse?
• Etudier s’il existe un lien entre volume de TAE et vasoréactivité coronaire chez des volontaires sains sans facteur de risque cardiovasculaire
Gaborit et al, Obesity, 2011
![Page 22: (diapo 3 [Lecture seule] [Mode de compatibilité])master-pathologie-humaine.org/IMG/pdf/Interactions_tissu_adipeux_et... · – Approche pangénomique puis Etude en PCR et immunohistologie](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022021722/5c2b3a4809d3f2577a8c3e65/html5/thumbnails/22.jpg)
Vasoréactivité coronaire
• Une des premières étapes de l’athérosclérose – Dysfonction endothéliale– Altération de la vasoréactivité du vaisseau
coronaire
• Ces deux éléments sont liés au pronostic cardiovasculaire
Zeiher et al, Circulation, 1991
Schachinger et al, Circulation, 2000
![Page 23: (diapo 3 [Lecture seule] [Mode de compatibilité])master-pathologie-humaine.org/IMG/pdf/Interactions_tissu_adipeux_et... · – Approche pangénomique puis Etude en PCR et immunohistologie](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022021722/5c2b3a4809d3f2577a8c3e65/html5/thumbnails/23.jpg)
Vasoréactivité coronaire et pronostic cardiovasculaire
Schachinger et al, Circulation, 2000
Ach induced
VasoreactivityCOLD PRESSOR TEST
CPT
Flow dependent
dilation
Nitroglycerin induced
Vasodilation
PET study
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αααα2A
αααα2A
αααα2C
αααα2A
αααα2A
Anxiolysis
αααα2B
αααα2B
X
αααα2B
X
Le Cold pressor test : un test sympathique
![Page 25: (diapo 3 [Lecture seule] [Mode de compatibilité])master-pathologie-humaine.org/IMG/pdf/Interactions_tissu_adipeux_et... · – Approche pangénomique puis Etude en PCR et immunohistologie](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022021722/5c2b3a4809d3f2577a8c3e65/html5/thumbnails/25.jpg)
Endothelial Cell
Vascular Smooth Muscle Cells
Blood Flow
Agonist Stimulated
Ca+2
L-arginine L-Citrulline + NONADPH
eNOS
G C
Vasoconstriction Vasorelaxation
GTP
cGMP
Le Cold pressor test Vasoréactivité dépendante de l’endothelium
Rc α Adrénergique
![Page 26: (diapo 3 [Lecture seule] [Mode de compatibilité])master-pathologie-humaine.org/IMG/pdf/Interactions_tissu_adipeux_et... · – Approche pangénomique puis Etude en PCR et immunohistologie](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022021722/5c2b3a4809d3f2577a8c3e65/html5/thumbnails/26.jpg)
Le Cold pressor test : un test sympathique
↑ FC, ↑ PA
↑ consomma*on en O2 du myocarde
Réponse au CPT dépend de l’intégrité de l’endothélium
�Endothélium sain
↓ Résistances vasculaires coronaires et ↑ flux myocardique
VASODILATATION coronaire
�Endothélium pathologique
↑ Résistances vasculaires coronaires et ↓ flux myocardique
VASOCONSTRICTION coronaire
![Page 27: (diapo 3 [Lecture seule] [Mode de compatibilité])master-pathologie-humaine.org/IMG/pdf/Interactions_tissu_adipeux_et... · – Approche pangénomique puis Etude en PCR et immunohistologie](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022021722/5c2b3a4809d3f2577a8c3e65/html5/thumbnails/27.jpg)
Moyens
Cold pressor test (CPT)
IRM ciné du sinus coronaire
Evaluation de la vasoréactivité coronaire
?
Système de physiologie intégrée
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Le sinus coronaire
Hood WB, Heart 1968
• Le sinus coronaire draine 96% de la totalité du flux myocardique
• � Coronary Sinus flow = global myocardial blood flow (MBF)
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Population
• Bien caractérisée– Absence de FRCV
ou de traitement– Mais 9 volontaires
HDL < 0.40g/L– 3 TT > définition
IDF (80 F; 90 H)
Paramètres clinico-biologiques
N=30
Age (années) 21.9 ± 0.8
Sex ratio 1
IMC (kg/m2) 21.3 ± 0.4
Tour de taille (cm) Hommes 79 ± 2Femmes 67 ± 1
TG (g/L) 0.67 ± 0.04
HDL (g/L) 0.55 ± 0.03
HOMA IR 1.54 ± 0.16
Adiponectine (µg/mL) 7.74 ± 0.94
CRP us (mg/L) 2.53 ± 0.76
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Mesure du flux dans le sinus coronaire
Endocarde Epicarde
Délimitation
des contours endo et épicardiques
Obtention de la masse myocardique
=LV mass
Argus flow
Méthode de Simpson • Myocardial blood flow (MBF) (mL/g/min)
▫ Anterograde flow x heart rate/LV mass
• CV resistance (mmHg/g/mL):
▫ Mean blood pressure/MBF
• Rate pressure product (RPP):
▫ Systolic blood pressure x Heart rate
• ∆MBF = MBFCPT – MBFrest