UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE
FACULDADE DE FARMÁCIA
MESTRADO EM CIÊNCIAS APLICADAS A PRODUTOS PARA SAÚDE
DANIELLE MARTINS VENTURA
DESENVOLVIMENTO FARMACOTÉCNICO DE FORMULAÇÕES DE
SUSPENSÕES DE HIDROCLOROTIAZIDA OBTIDAS POR
TRANSFORMAÇÃO DE FORMAS FARMACÊUTICAS
NITERÓI
2011
DANIELLE MARTINS VENTURA
DESENVOLVIMENTO FARMACOTÉCNICO DE FORMULAÇÕES DE
SUSPENSÕES DE HIDROCLOROTIAZIDA OBTIDAS POR
TRANSFORMAÇÃO DE FORMAS FARMACÊUTICAS
Orientadora: Profª. Dra. DÉBORA OMENA FUTURO
Co-orientadora: Profª. Dra. SILVANA RODRIGUES VIANA
Niterói
2011
Dissertação apresentada ao Programa de
Pós-Graduação em Ciências Aplicadas a
Produtos para Saúde, como requisito para a
obtenção do Grau de Mestre.
Área de Concentração: Pesquisa e
Monitoramento de Produtos para Saúde.
DANIELLE MARTINS VENTURA
DESENVOLVIMENTO FARMACOTÉCNICO DE FORMULAÇÕES DE
SUSPENSÕES DE HIDROCLOROTIAZIDA OBTIDAS POR
TRANSFORMAÇÃO DE FORMAS FARMACÊUTICAS
Aprovada em _____/______/______.
BANCA EXAMINADORA
Profª. Drª Débora Omena Futuro
Prof.Dr Eduardo Ricci Junior
Prof. Drª Zaida Maria Faria de Freitas
Prof. Drª Silvana Viana Rodrigues
Niterói
2011
Dissertação de Mestrado apresentada ao
Programa de Pós-Graduação em
Ciências Aplicadas a Produtos para
Saúde, como requisito para a obtenção
do Grau de Mestre.
Área de Concentração: Pesquisa e
Monitoramento de Produtos para
Saúde.
AGRADECIMENTOS
Aos meus pais, Maria Jose e Jorge, e à minha irmã, Fernanda, por estarem sempre ao meu
lado dando incentivo e suporte emocional para superar todos os obstáculos.
Ao Leonardo, pelo amor, paciência e o apoio de sempre.
Às amigas Fernanda Lima e Claudia Pereira pela compreensão nos momentos de ausência.
À Prof.ª Dr.ª Débora Omena Futuro pela orientação, incentivo e entusiasmo, que me fizeram
superar os momentos difíceis.
Às amigas de laboratório, Lara Bissonho, Daniele Miura e Taiane Oliveira, e à estagiária mais
dedicada que alguém poderia ter, Luiza Mattos, pelo apoio e companheirismo.
À Profª. Drª. Silvana Rodrigues Vianna, co-orientadora, pelos ensinamentos.
A todos do Laboratório de Cromatografia do Departamento de Química da UFF, Vinnicius
Brant, Jonas Ávila, Rafael Cabral, Messias Santos e Roberta Corrêa, pelo apoio técnico e
dedicação.
Ao Prof. Dr Raphael da Costa Cruz, do Departamento de Físico-Química no Instituto de
Química da UFF, e à Drª. Priscilla V. Finotelli, do Laboratório de Nanotecnologia
Biofuncional no Departamento de Produtos Naturais e Alimentos da Faculdade de Farmácia
da UFRJ, pela gentileza de terem cedido os espaços e pelo auxílio em etapas importantes do
trabalho.
A todos os laboratórios da Faculdade de Farmácia que de alguma forma contribuíram para a
realização deste trabalho.
À coordenadora do Curso de Mestrado em Ciências Aplicadas a Produtos para Saúde, Kátia
Lima, pela compreensão.
Aos professores e funcionários do Programa de Pós-Graduação em Ciências Aplicadas a
Produtos para Saúde.
“Prepare-se que o seu céu vai se encher de estrelas”
Autor desconhecido
SUMÁRIO
INTRODUÇÃO, F.13.
REVISÃO BIBLIOGRÁFICA, F. 15.
1. MEDICAMENTOS EM PEDIATRIA, F.15.
2. FARMACOTÉCNICA HOSPITALAR, F.19.
3. TRANSFORMAÇÃO DE FORMA FARMACÊUTICA, F.21.
4. SUSPENSÕES, F.24.
5. HIDROCLOROTIAZIDA, F.34.
OBJETIVOS, F. 37.
1. OBJETIVO GERAL, F. 37.
2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS, F. 37.
METODOLOGIA, F.38.
1 - MATERIAIS, F.38.
2 - CARACTERÍSTICAS DOS COMPRIMIDOS UTILIZADOS NO PREPARO DAS
SUSPENSÕES, F.38.
3 - DESENVOLVIMENTO DAS SUSPENSÕES POR TRANSFORMAÇÃO DE FORMA
FARMACÊUTICA, F.42.
3.1 ESTUDO DA APLICABILIDADE DA FORMULAÇÃO DE SUSPENSÃO DE HCTZ
DESENVOLVIDA POR TAGLIARI (2008) PARA PREPARAÇÃO DE SUSPENSÕES
POR TRANSFORMAÇÃO DE FORMA FARMACÊUTICA, F.42.
3.2 PREPARAÇÃO DAS SUSPENSÕES DE HIDROCLOROTIAZIDA COM VEÍCULOS
SUSPENSORES DE DIFERENTES CONCENTRAÇÕES DE CMC-NA, F.44.
RESULTADOS E DISCUSSÃO, F.52.
1 - CARACTERIZAÇÃO DOS COMPRIMIDOS UTILIZADOS NO PREPARO DAS
SUSPENSÕES, F.52.
1.1 - FORMULAÇÃO DOS COMPRIMIDOS, F. 52.
1.2 - PESO MÉDIO, F.53.
1.3 - GRANULOMETRIA, F.54.
1.4 - ESTUDO DA DENSIDADE DOS PÓS DOS COMPRIMIDOS APÓS TRITURAÇÃO,
F.56.
1.5 - TEOR DE HIDROCLOROTIAZIDA DOS COMPRIMIDOS, F.56.
2 - DESENVOLVIMENTO DAS SUSPENSÕES POR TRANSFORMAÇÃO DE FORMA
FARMACÊUTICA, F.57.
2.1 - ADEQUAÇÃO DA FORMULAÇÃO DE SUSPENSÃO DE HCTZ DE TAGLIARI
(2008) PARA PREPARAÇÃO DE SUSPENSÕES POR TRANSFORMAÇÃO DE FORMA
FARMACÊUTICA, F.58.
2.2 - PREPARO DAS SUSPENSÕES EM VEÍCULOS SUSPENSORES COM
DIFERENTES CONCENTRAÇÕES DE CMC-NA, F.61.
2.3 -CARACTERIZAÇÃO DAS SUSPENSÕES PREPARADAS POR TRANSFORMAÇÃO
DE FORMA FARMACÊUTICA, F.62.
2.3.1 - CARACTERÍSTICAS ORGANOLÉPTICAS, F.62.
2.3.2 - DETERMINAÇÃO DO PH, F.63.
2.3.3 - VOLUME DE SEDIMENTAÇÃO, F.63.
2.3.4 - REDISPERSIBILIDADE, F.70.
2.3.5 - POTENCIAL ZETA, F.73.
2.3.6 - COMPORTAMENTO REOLÓGICO, F.75.
2.3.7 - TEOR DE HCTZ NAS SUSPENSÕES, F.82.
2.3.7.1 - CONDIÇÕES CROMATOGRÁFICAS, F.83.
2.3.7.2 - VALIDAÇÃO DA METODOLOGIA, F.83.
2.3.7.3 - DOSEAMENTO DE HCTZ NAS SUSPENSÕES PREPARADAS ATRAVÉS DE
TRANSFORMAÇÃO DE FORMA FARMACÊUTICA POR CLAE, F.88.
CONCLUSÕES, F. 89.
PERSPECTIVAS FUTURAS, F. 91.
REFERÊNCIAS, F. 92.
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 - Volume de sedimentação, f.30.
Figura 2 - Diagrama do fenômeno de caking em suspensões, f.31.
Figura 3- Estrutura química da HCTZ, f. 35.
Figura 4- Estrutura química da CTZ, f. 35.
Figura 5 - Reação de hidrólise da hidroclorotiazida, f. 35.
Figura 6 - Gráfico do volume de sedimentação em função do tempo para as suspensões
produzidas a partir dos comprimidos de diferentes fabricantes, em veiculo suspensor com 0,6%
(p/v) de CMC-Na, f. 60.
Figura 7 - Gráfico do volume de sedimentação das suspensões produzidas com os
comprimidos do fabricante FA1, f. 65.
Figura 8 - Gráfico do volume de sedimentação das suspensões produzidas com os
comprimidos do fabricante FA2, f. 66.
Figura 9 - Volume de sedimentação das suspensões produzidas com os comprimidos do
fabricante FB, f. 67.
Figura 10 - Volume de sedimentação das suspensões produzidas com os comprimidos do
fabricante FC, f. 68.
Figura 11 - Gráfico do volume de sedimentação das suspensões produzidas com os
comprimidos do fabricante FD, f. 69.
Figura 12 - Reograma dos veículos suspensores com diferentes concentrações de CMC-Na, f.
76.
Figura 13 - Reograma das suspensões produzidas a partir dos comprimidos do fabricante FA1
em veículos suspensores com diferentes concentrações de CMC-Na, f.76.
Figura 14 - Reograma das suspensões produzidas a partir dos comprimidos do fabricante FA2
em veículos suspensores com diferentes concentrações de CMC-Na, f. 77.
Figura 15 - Reograma das suspensões produzidas a partir dos comprimidos do fabricante FB
em veículos suspensores com diferentes concentrações de CMC-Na, f. 77.
Figura 16 - Reograma das suspensões produzidas a partir dos comprimidos do fabricante FB
em veículos suspensores com diferentes concentrações de CMC-Na, f. 78.
Figura 17 - Reograma das suspensões produzidas a partir dos comprimidos do fabricante FB
em veículos suspensores com diferentes concentrações de CMC-Na, f. 78.
Figura 18 - Viscosidade aparente das formulações produzidas a partir de comprimidos, em
veículos suspensores com diferentes concentrações de CMC-Na, para uma taxa de
cisalhamento de 5,41 s-1
, f. 79.
Figura 19 - Viscosidade aparente das formulações produzidas a partir de comprimidos, em
veículos suspensores com diferentes concentrações de CMC-Na, para uma taxa de
cisalhamento de 86,56 s-1
, f. 80.
Figura 20 - Viscosidade aparente das formulações produzidas a partir de comprimidos, em
veículos suspensores com diferentes concentrações de CMC-Na, para uma taxa de
cisalhamento de 1384,96 s-1
, f. 80.
Figura 21 - Curva analítica média da HCTZ padrão obtida por CLAE e sua respectiva equação
da reta, f. 84.
Figura 22 - Cromatogramas obtidos para o ensaio de especificidade. A- HCTZ padrão (30µg
mL-1
); B- CTZ padrão (30µg mL-1
); C- Amostra não contaminada; e D- Amostra
Contaminada com padrão de CTZ (20µg mL-1
), f. 86.
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 - Propriedades dos sistemas floculados e defloculados, f. 29.
Tabela 2 - Comprimidos de Hidroclorotiazida adquiridos para o estudo, com os respectivos
dados técnicos de lote e prazo de validade e a nomenclatura adotada para os diferentes
fabricantes, f. 39.
Tabela 3 - Tamises utilizados no estudo da granulometria dos pós dos comprimidos após
trituração, f. 40.
Tabela 4 - Composição da formulação de HCTZ a 2,5 mg/mL, f.45.
Tabela 5 - Composição dos comprimidos utilizados no preparo das suspensões de acordo com
o fabricante, f. 53.
Tabela 6 - Peso médio dos comprimidos de HCTZ dos lotes de comprimidos usados na
preparação das suspensões, f. 53.
Tabela 7 - Resultado da análise granulométrica dos comprimidos triturados dos diferentes
fabricantes. Valores expressos em porcentagem do peso total da amostra (%), f. 55.
Tabela 8 - Densidade aparente dos comprimidos triturados dos diferentes fabricantes. Valores
expressos em g/mL, f. 56.
Tabela 9 - Teor dos comprimidos utilizados no preparo das suspensões orais de HCTZ.
Valores são expressos em %, f. 57.
Tabela 10 - Volume de Sedimentação (F) das suspensões produzidas a partir de comprimidos
de diferentes fabricantes, em veiculo suspensor com 0,6% (p/v) de CMC-Na, f. 59.
Tabela 11 - Nomenclatura adotada para as suspensões produzidas a partir dos comprimidos de
diferentes fabricantes, de acordo com a concentração de CMC-Na utilizada na formulação,
f.62.
Tabela 12 - Volume de sedimentação (F) ± DPR% das suspensões produzidas em diferentes
concentrações de CMC-Na, no tempo 48 horas, f. 64.
Tabela 13 - Redispersibilidade das formulações produzidas por TFF, com comprimidos de
diferentes fabricantes, em veículos suspensores com diferentes concentrações de CMC-Na, f.
71.
Tabela 14 – Potencial zeta* (mV) das formulações produzidas, f. 73.
Tabela 15 – Formulações escolhidas para cada fabricante, de acordo com os resultados da
caracterização das suspensões, f. 82.
Tabela 16 - Parâmetros cromatográficos utilizados na metodologia analítica para doseamento
de HCTZ em suspensões produzidas por TFF, f. 83.
Tabela 17 - Avaliação da repetitividade e da precisão intermediária do método analítico
expressos em valores de DPR%, f. 85.
Tabela 18 - Resultados do teste de recuperação com de HCTZ em suspensões. Concentrações
em µg/mL, f. 85.
Tabela 19 - Condições cromatográficas e as variações estudadas no teste de robustez, f. 87.
Tabela 20 – Doseamento de HCTZ em suspensões orais provenientes da transformação de
forma farmacêutica comprimido, f. 88.
LISTA DE ABREVIATURAS, SIGLAS E SÍMBOLOS
Na – Sódio
K – Potássio
ANVISA – Agência Nacional de Vigilância Sanitária
RDC – Resolução da Diretoria Colegiada
HCTZ – Hidroclorotiazida
RENAME – Relação Nacional de Medicamentos Essenciais
USP – United States Pharmacopeia
CMC-Na – Carboximetilcelulose sódica
CLAE – Cromatografia Liquida de Alta Eficiência
CTZ – Clorotiazida
TFF – Transformação de Formas Farmacêuticas
ABNT - Associação Brasileira de Normas Técnicas.
ASTM – American Society for Testing and Materials
DPR – Desvio Padrão Relativo
CV – Coeficiente de Variação
ICH – International Conference on Harmonisation
FA1 – Comprimidos do fabricante A contendo 25mg de HCTZ
FA2 - Comprimidos do fabricante A contendo 50mg de HCTZ
FB - Comprimidos do fabricante B contendo 25mg de HCTZ
FC - Comprimidos do fabricante C contendo 25mg de HCTZ
FD - Comprimidos do fabricante D contendo 50mg de HCTZ
NI – Número de Inversões
DP – Desvio Padrão
q.s. – quantidade suficiente
q.s.p. – quantidade suficiente para
RESUMO
As formas farmacêuticas líquidas são as mais adequadas para uso em pediatria e em pacientes que não
conseguem deglutir comprimidos, pois além de apresentarem maior flexibilidade no ajuste da dose,
facilitam a administração dos medicamentos. Como a maioria dos medicamentos disponíveis no
mercado está na forma de comprimidos e cápsulas, o recurso utilizado no ambiente hospitalar para
contornar as necessidades terapêuticas exclusivas de alguns pacientes é a transformação de formas
farmacêuticas (TFF). A literatura apresenta poucos estudos relacionados à estabilidade das
formulações produzidas através desta prática, fazendo com que ocorra a utilização empírica dessas
formulações. O presente trabalho teve como objetivo desenvolver uma formulação de suspensão de
Hidroclorotiazida (HCTZ) a partir de comprimidos de diferentes origens, através de TFF, a ser
manipulada em ambiente hospitalar. Para tanto, utilizou-se uma formulação proposta por TAGLIARI
(2008), estabelecida para a preparação de suspensões de HCTZ a partir insumo farmacêutico ativo, a
fim de se avaliar a aplicabilidade desta formulação às suspensões produzidas por TFF. A formulação
proposta tem como composição do veículo suspensor: Carboximetilcelulose sódica (CMC-Na) (0,6%),
Glicerina (2%), Benzoato de sódio (0,1%) ácido cítrico e água, mostrando-se estável por mais de 120
dias. Neste trabalho, assumiu-se que as preparações decorrentes da prática de TFF são consideradas
preparações extemporâneas e portanto, apresentam prazo de validade de 48 horas, sendo este o período
determinado para realização dos ensaios de caracterização. Foram utilizados comprimidos de 4
fabricantes diferentes, sendo que para um deles (FA) utilizou-se comprimidos de 2 dosagens,
apresentando as seguintes nomenclaturas: FA1(HCTZ 25mg), FA2 (HCTZ 50mg), FB(HCTZ 25mg),
FC (HCTZ 25mg) e FD (HCTZ 50mg). Foi realizada a caracterização desses comprimidos, no qual se
determinou o peso médio e o teor, segundo compêndios oficiais, e após a trituração dos mesmos,
verificou-se a densidade e a granulometria dos pós obtidos. Os comprimidos de FC apresentaram teor
acima do preconizado pela Farmacopeia Brasileira. Porém, optou-se por mante-los no estudo,
mediante a correção da quantidade de pó a ser utilizada no preparo das suspensões. As suspensões de
HCTZ a 2,5mg/mL foram preparadas utilizando CMC-Na a 0,6% (p/v) como agente suspensor. As
formulações produzidas foram avaliadas quanto ao volume de sedimentação e redispersibilidade. Os
resultados obtidos nestes ensaios indicaram que as suspensões não apresentavam estabilidade física
apropriada, sendo necessária a realização da adequação da formulação proposta. Foram preparadas
então, suspensões com veículo suspensor contendo diferentes concentrações de CMC-Na (0,2%, 0,3%,
0,4%, 0,5% e 0,6%) para todos comprimidos utilizados na primeira etapa. As preparações obtidas
foram analisadas quanto ao volume de sedimentação, redispersibilidade, comportamento reológico e
potencial zeta. O teste de volume de sedimentação mostrou grandes diferenças em todas as suspensões
estudadas, diferindo na velocidade de sedimentação e no volume de sedimento formado, sendo estes
dependentes da concentração do polímero utilizada. A redispersibilidade foi estudada em dois
períodos: após 2 e 7 dias de repouso, sendo semelhantes os resultados encontrados nos dois períodos.
Neste teste, os resultados apontaram grandes diferenças na redispersão das formulações, indicando que
quanto maior concentração do polímero, mais tempo a preparação levou para ficar homogênea. Na
análise do comportamento reológico, todas as formulações estudadas apresentaram fluxo não-
newtoniano pseudoplástico, mostrando-se dependente da concentração do polímero utilizada. O
potencial zeta obtido nestas preparações indicou a que as suspensões apresentaram-se floculadas. As
diferenças apresentadas nos testes realizados indicaram que os diferentes excipientes presentes nas
formulações dos comprimidos utilizados, interferiram na estabilidade física das preparações, não
sendo possível estabelecer uma formulação a ser utilizada para todos os comprimidos, numa
preparação obtida por TFF. Diante disso, foi eleita a formulação de melhor estabilidade física para
cada comprimido estudado, e procedeu-se a analise do teor destas formulações. Para tanto, utilizou-se
a metodologia analítica farmacopeica, que demonstrou ser especifica, linear, exata, precisa e robusta,
dentro das condições experimentais estudadas. As formulações produzidas a partir de TFF
apresentaram teor dentro do critério de aceitação proposto.
Palavras-chave: transformação de forma farmacêutica, estabilidade física, hidroclorotiazida, CLAE
ABSTRACT
The liquid dosage forms are suitable for use in children and in patients who can’t swallow pills,
because it have greater flexibility in dose adjustment and ease the administration of medicines. Like
most drugs on the market is in the form of tablets and capsules, the resource used in hospitals to
circumvent the unique therapeutic needs of some patients is the transformation of pharmaceutical
forms (TPF). The literature contains few studies related to the stability of the formulations produced
by this practice, allowing it to empirical use of these formulations. This study aimed to develop a
suspension formulation of hydrochlorothiazide (HCTZ) from tablets of different sources through TPF,
to be manipulated in a hospital environment. For this purpose, we used a formulation proposed by
Tagliari (2008), established for the preparation of suspensions of HCTZ from active pharmaceutical
ingredient, in order to evaluate the applicability of this formulation produced by TFF. The proposed
formulation has the composition of the vehicle hanger: sodium carboxymethylcellulose (CMC-Na)
(0.6%), glycerin (2%), sodium benzoate (0.1%) citric acid and water, being stable for more of 120
days. In this work, it was assumed that the preparations from the practice of TFF preparations are
considered untimely and therefore have shelf life of 48 hours, this being the period of time to achieve
the characterization tests. The tablets were used from four different manufacturers, and for one (FA)
was used two doses of pills, with the following classifications: FA1 (HCTZ 25 mg), FA2 (HCTZ 50
mg), FB (HCTZ 25 mg), FC (HCTZ 25mg) and FD (HCTZ 50 mg). We performed the
characterization of these tablets, which determined the weight and content, according to official
compendia, and after grinding the same, there was the density and particle size of powders obtained.
FC tablets showed above the level recommended by the Brazilian Pharmacopoeia. However, it was
decided to keep them in the study, by correction of the amount of powder to be used in the preparation
of suspensions. Suspensions of HCTZ to 2.5 mg/mL were prepared using CMC-Na 0.6% (w/v) as an
agent hanger. The formulations produced were evaluated for the amount of sedimentation and
redispersibilidade. The results from these tests indicated that the suspensions had no proper physical
stability, being necessary to perform the suitability of the proposed formulation. Were then prepared,
with vehicle suspensions suspensor containing different concentrations of CMC-Na (0.2%, 0.3%,
0.4%, 0.5% and 0.6%) for all tablets used in the first step. The preparations obtained were analyzed for
the amount of sedimentation, redispersibilidade, zeta potential and rheological behavior. The
sedimentation volume test showed significant differences in all the suspensions studied, differing in
sedimentation rate and volume of sediment formed, which are dependent on the concentration of the
polymer used. The redispersibilidade was studied in two periods: after 2 and 7 days of rest, the results
were similar in both periods. In this test, the results showed great differences in the redispersion of the
formulations, indicating that the higher concentration of the polymer, the preparation took more time
to be homogeneous. In the analysis of rheological behavior, all the formulations studied showed non-
Newtonian pseudoplastic flow, being dependent on the concentration of the polymer used. The zeta
potential obtained in these preparations indicated that the suspensions had to flocculate. The
differences in the tests indicated that the different excipients present in formulations of tablets used,
influenced the physical stability of the preparations, it is not possible to establish a formulation to be
used for all tablets, a preparation obtained by TPF. Thereat, the better physical stability for each
formulation studied was elected, and we proceeded to analyze the content of these formulations. For
this purpose, we used the analytical methodology pharmacopoeia, which proved to be specific, linear,
accurate, precise and robust, within the experimental conditions studied. The formulations produced
from TPF content presented within the proposed acceptance criterion.
Keywords: transformation of the dosage form, physical stability, hydrochlorothiazide, HPLC
INTRODUÇÃO
A forma farmacêutica é uma ferramenta essencial para adesão ao tratamento
farmacoterapêutico, principalmente quando se trata de doenças crônicas, onde o medicamento
será utilizado por muito tempo, além de assegurar a eficácia e segurança do medicamento. Na
pediatria, onde alterações na dose ao longo do tratamento são necessárias, as formas
farmacêuticas líquidas são as mais adequadas, pois facilitam a administração dos
medicamentos, uma vez que apresentam grande flexibilidade no ajuste das doses,
acompanhando a evolução do quadro clínico. Todavia, no mercado brasileiro atualmente a
grande maioria dos medicamentos disponíveis estão na forma de comprimidos e cápsulas.
Face disso pacientes que necessitam de doses diferenciadas e/ou não conseguem deglutir
formas farmacêuticas sólidas, como crianças e idosos, muitas vezes têm seu tratamento
prejudicado pela falta dessas formulações.
A carência de formulações pediátricas está relacionada ao aparente desinteresse da
indústria farmacêutica pelo desenvolvimento de medicamentos na forma líquida, que esbarra
na dificuldade de se realizar estudos clínicos nesta faixa etária, por questões éticas. Além
disso, a baixa incidência e prevalência de algumas doenças neste grupo faz com que o
investimento no desenvolvimento dessas formulações não seja vantajoso.
A hidroclorotiazida é um diurético muito utilizado no tratamento da hipertensão
arterial, uma doença crônica de grande prevalência no mundo. Esse medicamento é
comercializado no Brasil apenas na forma farmacêutica comprimidos, o que representa um
problema para pacientes pediátricos, idosos e usuários de sondas naso-entéricas.
Uma das soluções encontradas para contornar a falta de medicamentos na forma
farmacêutica liquida, é a obtenção dessa a partir da transformação de formas farmacêuticas
sólidas. Esta prática é realizada não apenas no ambiente hospitalar, mas onde quer que seja
necessário fornecer doses mais flexíveis, a fim de contornar as necessidades terapêuticas
exclusivas de alguns pacientes, ou viabilizar a administração de medicamentos em pacientes
que utilizam sondas.
Em uma farmácia hospitalar, o setor de farmacotécnica é o local tecnicamente
preparado para o fornecimento dessas formulações, propiciando medicamentos indisponíveis
no mercado, desde que a qualidade da formulação seja garantida. Um problema encontrado
nestes casos é a falta de informações na literatura, sobre a qualidade dessas formulações. A
maioria dos estudos realizados sobre este assunto limitam-se a avaliar a estabilidade química
do fármaco, quando seria necessário considerar a estabilidade não apenas do principio ativo,
mas sim da formulação inteira.
A legislação brasileira determina que as preparações obtidas por transformação de
forma farmacêutica são preparações extemporâneas com prazo de validade de até 48 h após
sua manipulação, sob prescrição médica, com formulação individualizada. O que ocorre, no
entanto, é a manipulação desses medicamentos nas próprias enfermarias, sem qualquer
informação sobre as características dos comprimidos utilizados, o que muitas vezes leva a
inefetividade do tratamento ou a ocorrência de eventos adversos graves.
No desenvolvimento farmacotécnico de formulações provenientes da transformação de
formas farmacêuticas, algumas informações são de grande importância, como a estabilidade
do fármaco nessa nova forma, e a estabilidade da própria formulação, uma vez que os
excipientes presentes no comprimido podem afetar sua qualidade. A aceitação do
medicamento pelo paciente e a facilidade de elaboração dessas preparações também devem
ser levados em consideração.
Mesmo quando se possui uma formulação que apresenta estabilidade física e química
comprovada, as características dos diversos excipientes, que podem fazer parte da composição
dos comprimidos que serão utilizados na sua elaboração, pode fazer com que essas
preparações apresentem diferenças em relação à estabilidade em função dos excipientes
presentes. Como no ambiente hospitalar a aquisição dos medicamentos envolve questões que
aliam qualidade, custo e disponibilidade dos medicamentos, nem sempre um hospital terá os
comprimidos do mesmo fabricante, fazendo com que a formulação utilizada possa ter sua
qualidade afetada.
REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
1. MEDICAMENTOS EM PEDIATRIA
A pediatria é um campo da medicina que estuda as enfermidades das crianças e
abrange o período que vai desde o nascimento até a adolescência. Ela se divide em vários
grupos de acordo com as diferenças clínicas, anatômicas e fisiológicas. (HERNANDEZ,
1998) As diferenças próprias da infância influenciam a eficácia e segurança dos
medicamentos. Os processos fisiológicos envolvidos na farmacocinética estão em constante
mudança nos primeiros meses de vida. A absorção dos fármacos pode ser alterada de acordo
com o tempo de esvaziamento gástrico e motilidade intestinal. Estes parâmetros mudam
drasticamente no primeiro ano de vida. Além disso, a mucosa intestinal imatura no recém-
nascido aumenta a permeabilidade, interferindo na absorção dos fármacos. A composição
corporal se modifica ao longo do desenvolvimento, alterando a distribuição. A
biotransformação e a excreção são dificultadas pela falta de maturidade dos sistemas
envolvidos nestes processos. (FUCHS et al, 2010)
O tratamento farmacológico em pediatria deve levar em consideração as diferenças
fisiológicas inerentes a cada subpopulação pediátrica, o que indica as necessidades
farmacoterapêuticas igualmente diferentes. As doses dos medicamentos normalmente são
estabelecidas com base em dados de ensaios clínicos. (PINTO et al., 2008) Entretanto, quando
um medicamento precisa ser administrado em crianças, a determinação da dose e do esquema
terapêutico fica bastante prejudicado, visto que os estudos na população pediátrica são
difíceis, envolvendo questões éticas. (SCHIRM et al., 2003; PINTO et al., 2008)
O mercado farmacêutico disponibiliza poucos medicamentos em formas farmacêuticas
e dosagens específicas para uso pediátrico. O aparente desinteresse da indústria farmacêutica
pelo desenvolvimento de medicamentos na forma líquida pode ser explicado pelo fato de que
para set alocar um medicamento no mercado são necessários estudos de eficácia em
determinada patologia, o que neste caso se torna difícil por se tratar de crianças. Além disso,
algumas doenças possuem baixa incidência e prevalência em crianças, o que dificulta o
investimento no desenvolvimento de medicamentos para pediatria. (PINTO et al., 2008)
A falta de medicamentos na forma de líquidos orais disponíveis comercialmente é um
problema que muitas vezes faz com que o farmacêutico tenha que fornecer uma formulação
extemporânea líquida para pacientes pediátricos, pacientes que não conseguem deglutir
comprimidos, para pacientes com sondas nasogástricas ou de gastrostomia ou ainda para
pacientes que necessitam de doses especificas não usuais, que são medidas de forma mais
precisa em formulações líquidas. (GLASS et al., 2006)
Uma das alternativas mais usadas para a adequação de dose de medicamentos que se
apresentam na forma sólida é a partição de comprimidos. Esta prática tem como conseqüência
a administração de doses imprecisas ao paciente podendo interferir drasticamente no resultado
terapêutico. (MARRIOTT et al., 2002) O fracionamento de comprimidos, quando aplicados
em pediatria, pode gerar imprecisões ainda maiores, uma vez que para atender a necessidade
terapêutica do paciente é requerida a administração de um quarto da dose indicada para o
indivíduo adulto. (BRION et al., 2003)
Outra alternativa muito sugerida e aplicada na prática médica é a indicação de que o
comprimido, formulado em doses para adultos, seja triturado, e deste produto retire-se uma
porção aproximada para a administração. Ocorre, porém, que para que tal tarefa possa ser
executada com eficiência, faz-se necessário que seja avaliada a forma farmacêutica, e se a
trituração pode afetar a absorção do medicamento e causar a ineficácia da terapêutica.
(STANDING et al., 2005)
A administração de medicamentos injetáveis por via oral também é uma prática
observada em pediatria, porém apresenta vários problemas: o medicamento e/ou veiculo
podem ser irritantes da mucosa, vesicantes, nauseantes ou cauterizantes; pode apresentar
baixa biodisponibilidade após administração oral; pode apresentar gosto desagradável; os
excipientes presentes na formulação podem ser tóxicos por via oral. (GLASS et al., 2006)
Costa et alaboradores (2009) realizaram um estudo com objetivo de identificar
medicamentos que representassem algum problema para pediatria, levando em consideração
forma farmacêutica e concentrações. A falta de formulações líquidas para uso oral foi o
problema mais citado pelos prescritores. O trabalho em questão indica a existência de uma
deficiência do mercado brasileiro quanto ao oferecimento de formas farmacêuticas que
possam adequar-se a um maior número de pacientes, visto que alguns medicamentos
apontados no estudo são comercializados na forma líquida em outros países, além da
dificuldade de se obter informações sobre dosagens para crianças. Outros problemas
identificados pelo autor foram a falta de conhecimento dos médicos da existência de algumas
formulações líquidas no mercado e na própria instituição para o fármaco indicado, a falta de
injetáveis adequados no mercado brasileiro, e a presença de substâncias adjuvantes nas
formulações conhecidas como causadoras de eventos adversos em pacientes. (COSTA et al.,
2009a; COSTA et al., 2009b)
Vários estudos neste contexto já foram realizados, a fim de identificar medicamentos
utilizados em pediatria, mas sem formulação adequada. Eles mostram que a grande maioria
desses medicamentos não é aprovada para tal uso, e quase não existem formas farmacêuticas
líquidas licenciadas para estes medicamentos, apesar de quase todos serem utilizados na
forma de preparações extemporâneas. (TURNER et al., 1998; CONROY et al., 1999;
BAJCETIC et al., 2005; STANDING et al., 2005; EILAND et al., 2006; NISSEN et al.,
2009) Isso faz com que farmacêuticos busquem outras formas farmacêuticas que sejam
melhores aceitas por crianças, esbarrando em outra limitação, a falta de informações que
dêem suporte a esta prática. (CONROY, 2003; SCHIRM et al., 2003)
A administração de formulações extemporâneas e doses fracionadas a partir de outras
formas farmacêuticas destinadas a adultos em pacientes pediátricos são exemplos de
medicamentos não aprovados ou sem licença. Já os medicamentos administrados a pacientes
fora da indicação (off-label) são aqueles utilizados de uma forma não descrita na bula, ou seja,
uma via de administração ou uma dose diferente da preconizada pelo fabricante, ou uso em
faixas etárias ou patologias para as quais o medicamento não tenha sido testado.
(PANDOLFINI et al., 2005; STORPIRTIS et al., 2008) Normalmente, a prescrição e o uso
desses medicamentos em pediatria são baseados na terapia realizada em adultos, sem levar em
consideração as diferenças existentes entre crianças e adultos. (CHRISTENSEN et al., 1999)
Entre os medicamentos utilizados em pediatria, dependendo da especialidade, de 30 a
90% não possuem licença para tal uso, ou não são utilizados da forma que o fabricante
recomenda. (TURNER et al., 1998) A utilização de medicamentos não licenciados implica em
maiores ricos de reações adversas, visto que os dados sobre a qualidade, eficácia e segurança
não estão definidos para aquela patologia. (STANDING et al., 2005)
No Brasil, alguns estudos foram realizados com o objetivo de identificar e avaliar os
excipientes utilizados em formulações orais de medicamentos de venda livre e de uso
pediátricos. (BALBANI et al., 2006; SILVA et al., 2008; STEFANI et al., 2009)
Existe um baixo risco associado a essas formulações quando se conhece além do
principio ativo, todos os excipientes presentes no produto comercial utilizado. (GLASS et al.,
2006) Os excipientes, mesmo sendo considerados substâncias inertes, podem ser
responsabilizados por várias reações adversas, que muitas vezes são atribuídas ao principio
ativo. (STEFANI et al., 2009) Conhecer os excipientes presentes nessas formulações é
importante, pois permite a adequação da prescrição a pacientes com histórico de reações
adversas a esses aditivos. (SILVA et al., 2008)
Muitos medicamentos prescritos em pediatria possuem lactose e corantes, que são
conhecidos por causar reações adversas em crianças. No entanto, as formulações pediátricas
modernas podem conter vários outros tipos de aditivos que as tornam mais palatáveis e
melhoram sua aceitação e com isso a adesão ao tratamento, porém o risco de reações adversas
também aumenta. (STEFANI et al., 2009) Embora não seja comum o relato de efeitos
adversos causados por excipientes presentes em formulações farmacêuticas quando se trata de
crianças e neonatos, o potencial para toxicidade é maior. (BALBANI et al., 2006)
Alguns adjuvantes são reconhecidamente desaconselhados para uso em crianças. Os
edulcorantes, utilizados para tornar as formulações orais mais palatáveis, podem conter açúcar
sendo contra-indicado para pacientes diabéticos, além de favorecer ao aparecimento de cáries.
Os corantes também são utilizados nessas formulações e podem causar reações alérgicas em
pacientes com hipersensibilidade. (PAWAR et al., 2002) Medicamentos injetáveis contendo
propilenoglicol, álcool benzílico e polietilenoglicol causam toxicidade em neonatos, por causa
da função renal imatura. (BRASIL, 2010)
Os pacientes pediátricos não são os únicos a sofrerem com a falta de medicamentos na
forma farmacêutica líquida. Um estudo realizado na Austrália, com a finalidade de identificar
medicamentos que são comumente modificados para facilitar sua administração, mostrou que
88% desses medicamentos foram modificados para serem utilizados por adultos. (NISSEN et
al., 2009)
Muitos pacientes idosos possuem dificuldades para deglutir comprimidos, sendo
necessária a modificação da forma de apresentação, através do esmagamento de comprimidos
ou abertura das cápsulas. (STUBBS et al., 2007) Pacientes que utilizam sondas também são
afetados pela carência de formulações líquidas. A administração de medicamentos por sondas
naso-entéricas, se não for realizada de maneira correta, pode como consequências a
intolerância e/ou resultar na diminuição da absorção do medicamento, a biodisponibilidade do
fármaco será alterada resultando em concentrações séricas imprevisíveis; a ocorrência da
obstrução da luz do tubo; a ligação do fármaco às paredes da sonda reduzindo a absorção; a
interação entre o medicamento e certos alimentos. (GLASS et al., 2006)
2. FARMACOTÉCNICA HOSPITALAR
A farmacotécnica hospitalar é um setor da farmácia hospitalar de fundamental
importância e que contribui significativamente na qualidade do serviço prestado ao paciente.
A manipulação de medicamentos no ambiente hospitalar, quando realizada, atende a pacientes
com diferentes patologias e características pessoais, como idade, sexo, debilidade e
incapacidade física, o que leva a necessidades terapêuticas igualmente diferentes, tornando-se
imprescindível a preparação de formas farmacêuticas em doses personalizadas.
(THOMPSON, 2006)
A farmácia hospitalar, dispondo de um setor de farmacotécnica, pode gerar economia
para o hospital, evitando o desperdício. (THOMPSON, 2006) O objetivo principal deste setor,
é proporcionar a qualquer momento e independente da disponibilidade do mercado, formas
farmacêuticas com doses adequadas às necessidades específicas do hospital ou de
determinado paciente, mantendo o nível de qualidade apropriado. (CCIH, 1994)
Segundo a legislação brasileira, todas as farmácias que realizam manipulação de
medicamentos a partir de insumos/matéria-prima ou manipulação de doses unitárias e
unitarização de dose de medicamentos em serviços de saúde, entre outros, deve cumprir
requisitos mínimos para o exercício dessas atividades, descritos nas Boas Práticas de
Manipulação em Farmácias (BPMF). Portanto, um setor de farmacotécnica hospitalar é
regulamentado pela RDC 67 (ANVISA, 2007), visando garantir a qualidade, segurança e
eficácia do que é produzido. Isso faz com que seja oneroso implantar e manter o setor. Uma
alternativa dada pela legislação para a falta desse serviço nos hospitais brasileiros é a
contratação dos serviços de farmácias magistrais, o que também pode representar um gasto
elevado, dependendo da demanda.
Uma característica da farmácia hospitalar, que se estende ao setor de farmacotécnica, é
o número reduzido de especialidades farmacêuticas decorrente da seleção de medicamentos,
que visa à promoção do uso racional e o acesso a medicamentos seguros e eficazes, além da
racionalização dos custos dos tratamentos. (MARIN et al., 2003; THOMPSON, 2006) Como
aquisição de matérias-primas não é uma tarefa das mais simples para as farmácias
hospitalares, os próprios medicamentos industrializados presentes no hospital, que necessitam
de ajuste de dose para serem administrados, são utilizados no preparo dessas formulações.
(NISSEN et al., 2009)
Atualmente a necessidade por formulações magistrais personalizadas é pequena, e a
grande demanda do setor é pelo fracionamento e reembalagem de medicamentos
industrializados, sólidos ou líquidos orais, para atender ao sistema de distribuição por dose
individualizada ou unitária. A diluição e reenvase de anti-sépticos e germicidas vêm
diminuindo devido a disponibilidade pela indústria de almotolias, o que reduz a necessidade
de pessoal e promove e garante a qualidade. (STORPIRTIS, 2008)
O setor de farmacotécnica hospitalar é o local apropriado para realizar adaptações ou
transformações de formas farmacêuticas não comercializadas pela indústria. No entanto, a
realidade nas enfermarias é bem diferente. Pela inexistência deste serviço nos hospitais ou
pela desinformação das consequências que a prática pode ocasionar, muito profissionais
realizam alterações em formas farmacêuticas, sendo as mais frequentes o esmagamento de
comprimidos e a abertura de cápsulas para que sejam misturados em água, suco ou papas de
frutas, sem que seja levado em consideração qualquer informação sobre as características do
fármaco ou da forma farmacêutica. (GLASS et al., 2006; NISSEN et al., 2009)
3. TRANSFORMAÇÃO DE FORMA FARMACÊUTICA
A grande maioria dos medicamentos disponíveis comercialmente está na forma de
comprimidos ou cápsulas, o que gera um inconveniente para certos pacientes, como crianças e
idosos, que necessitam de doses diferenciadas e que muitas vezes apresentam dificuldades
para deglutir. (NISSEN et al., 2009) A utilização da forma farmacêutica adequada é essencial
para adesão ao tratamento, além da assegurar a eficácia e segurança do medicamento.
(SCHIRM et al., 2003)
As formas farmacêuticas líquidas são as mais adequadas para uso em pediatria, pois
facilitam a administração, contribuindo para melhor adesão ao tratamento, além de
apresentarem grande flexibilidade no ajuste das doses ao longo do tratamento, de acordo com
a evolução do quadro clínico. (PINTO et al., 2008)
Os principais riscos associados à prática de transformação de formas farmacêutica
ocorrem quando as modificações são realizadas em comprimidos ou cápsulas nas quais esses
procedimentos são contra-indiciados. (GLASS et al., 2006; STUBBS et al., 2007; NISSEN et
al., 2009) A avaliação desses riscos deve ser realizada por um farmacêutico. (STUBBS et al.,
2007)
Os comprimidos recebem revestimentos por diversas razões. Alguns comprimidos são
revestidos no intuito de fornecer algum tipo de proteção ao principio ativo, como a proteção
de substância fotossensíveis ou higroscópicas; para aumentar a adesão ao tratamento, por
mascarar o sabor desagradável do fármaco, ou ainda para proteção do organismo contra
fármacos irritantes da mucosa. A ruptura do revestimento, independente de sua finalidade,
leva a diminuição da eficácia do medicamento, seja por degradação do principio ativo ou pela
interrupção do tratamento pelo paciente. As formas farmacêuticas sólidas de liberação
retardada, repetida ou prolongada quando são triturados terão o revestimento ou sistemas de
revestimento rompidos, disponibilizando toda dose do fármaco, liberada de uma só vez, para a
absorção, podendo ocorrer o aumento da toxicidade e dos efeitos adversos. No caso de
comprimidos cujo princípio ativo seja teratogênico ou citotóxico, sua maceração pode trazer
riscos para o manipulador. (NISSEN et al., 2009)
Segundo a RDC 67, de 8 de outubro de 2007 da ANVISA, transformação de forma
farmacêutica ou derivação é a “manipulação de especialidade farmacêutica visando o preparo
de uma forma farmacêutica a partir de outra”. Ainda segundo a legislação em questão, este
procedimento se justifica desde que se destine “à elaboração de doses unitarizadas e estáveis
por período e condições definidas, visando atender as necessidades terapêuticas exclusivas de
pacientes em atendimento nos serviços de saúde”. Para tanto, foi determinado pela resolução
que as preparações obtidas por transformação de forma farmacêutica terão como prazo de
validade o mesmo período concedido para as preparações extemporâneas, que são definidas
como “toda preparação para uso em até 48 h após sua manipulação, sob prescrição médica,
com formulação individualizada”. (ANVISA, 2007)
As transformações de formas farmacêuticas são permitidas exclusivamente às
farmácias hospitalares e devem atender aos seguintes requisitos: ser realizado para atender
necessidades terapêuticas diferenciadas de pacientes hospitalizados; apresentar justificativa
técnica ou embasamento em literatura cientifica; sua execução deve ser realizada apenas em
caso de indisponibilidade da matéria-prima no mercado e ausência da especialidade
farmacêutica na dose e concentração e ou forma farmacêutica que atenda às necessidades do
paciente; a preparação obtida por esta técnica será considerada de uso extemporâneo.
(ANVISA, 2007)
A literatura apresenta poucos estudos relacionados à estabilidade dos medicamentos
obtidos através desta prática e os resultados encontrados são contraditórios, devido à
utilização de materiais e técnicas diferentes. (TRISSEL, 2004)
Estas preparações, no entanto, podem se tornar complexas devido aos excipientes
adicionados. Muitas vezes existem poucos dados sobre a estabilidade e biodisponibilidade
dessas formulações líquida, onde estão presentes potenciais interações entre os componentes
da formulação liquida (o veículo, o conservante, agente suspensor, agente tamponante, agente
levigante, o aromatizante, etc.) e os componentes da formulação da forma farmacêutica
modificada. (GLASS et al., 2006)
Glass et al. (2006) realizaram um levantamento da literatura sobre formulações
extemporâneas preparadas a partir de outras formas farmacêuticas, disponíveis no mercado.
Segundo o autor, apenas 7,2% dessas preparações levou em consideração a estabilidade da
formulação durante seu preparo. O estudo também mostrou que alguns medicamentos foram
afetados pelos excipientes na formulação e pela alteração do pH causado pela adição de
conservante. A instabilidade dessas formulações se deve mais à interação do fármaco com os
excipientes do que pela degradação do ativo por hidrólise, oxidação, fotólise ou termólise. Ele
conclui que ao considerar a eficácia e segurança dessas preparações extemporâneas é
importante analisar a estabilidade da formulação inteira, e não apenas do principio ativo.
(GLASS et al., 2006)
Para contornar a falta de formas farmacêuticas apropriadas a pacientes que não
conseguem deglutir comprimidos, algumas alternativas são propostas. Na indisponibilidade
de formulações liquidas do fármaco requerido, verifica-se a disponibilidade de uma
alternativa terapêutica. Na ausência desta, é então avaliado se uma preparação extemporânea
pode ser realizada. Primeiramente, observa-se a existência de uma formulação farmacopeica e
só então se procura uma fórmula descrita na literatura com estudo de estabilidade. Na falta de
todas essas opções, o farmacêutico deve então desenvolver uma formulação. (GLASS et al.,
2006)
O desenvolvimento de formulações orais pediátricas possui dois desafios de grande
importância. Elaborar uma forma farmacêutica que possibilite a retirada de dosagens precisas,
calculadas de acordo com o peso corporal, e que seja palatável. Neste momento, as
propriedades físico-químicas e organolépticas do fármaco, como solubilidade, estabilidade
química e gosto, são determinantes na escolha da forma farmacêutica, além da dose prevista.
(STRICKLEY et al., 2007) Além disso, exige uma análise cuidadosa de muitos fatores para
garantir que o produto é de boa qualidade e eficácia. A preparação de formulações a partir de
transformação de formas farmacêuticas só deve ser considerada se houver dados de
estabilidade adequado. Para tanto, algumas caracteristicas dessas formulações, como
excipientes utilizados, estabilidade quimica, física e microbiológica, devem ser observados.
(WOODS, 1997)
A inclusão de formulações orais líquidas no Formulário Nacional e na RENAME seria
um incentivo ao desenvolvimento e fabricação desses medicamentos, além de padronizar a
manipulação dos mesmos, disponibilizando uma alternativa para o tratamento pediátrico. Em
Portugal foi publicado em 2001, e atualizado em 2005, o Formulário Galênico Português com
medicamentos líquidos para uso em pediatria, bem como monografias de veículos
aromatizados e/ou edulcorados para uso em preparações extemporâneas, permitindo sua
utilização para produção de medicamentos de forma a garantir qualidade e segurança na
utilização dessas preparações. (PINTO et al., 2008)
4. SUSPENSÕES
Suspensão é uma forma farmacêutica que apresenta duas fases, uma líquida, também
chamada de externa, dispersante ou contínua, e uma sólida chamada de interna, dispersa ou
descontinua. As partículas sólidas são insolúveis na fase líquida tendendo a sedimentar. O
sedimento formado, no entanto, deve ser facilmente redisperso com agitação. (FERREIRA,
2002)
A fase líquida deve possuir certa viscosidade, e pode ser de natureza aquosa ou oleosa.
As suspensões não devem ser filtradas e podem ser utilizadas nas preparações de uso oral,
parenteral, dermatológico, oftálmico, nasal, otológico e retal, entre outros. (FERREIRA,
2002; SINKO, 2008; KULSHRESHTHA, 2010)
Existem suspensões orais prontas no mercado, outras preparações são encontradas na
forma de pó para ser suspenso no momento do uso, indicação ideal para fármacos instáveis
em meio aquoso. Este pó normalmente contem o fármaco e os adjuvantes, como os agentes
suspensores, e após a adição do veículo tem-se uma suspensão extemporânea. (FERREIRA,
2002)
As suspensões orais apresentam vantagens como permitir a viabilidade de um fármaco
insolúvel na forma líquida, mascarar um sabor desagradável; possuir maior velocidade de
absorção do fármaco quando comparada à forma sólida oral, as partículas finamente divididas
de dissolvem mais rapidamente nos fluidos do Trato Gastrintestinal; possuir maior
estabilidade quando comparada às soluções, como o fármaco não está dissolvido apresenta
maior resistência à hidrólise; e os fármacos instáveis em soluções aquosas podem ser
empregados em suspensões extemporâneas ou em veículos não aquosos. Esta forma
farmacêutica não deve ser utilizada para fármacos de baixo índice terapêutico, devido ao
maior risco de erro na administração. (FERREIRA, 2002)
Uma suspensão deve ter como composição básica o fármaco que, como sendo a fase
dispersa sólida, não deve ultrapassar 40% do total da formulação. Um agente suspensor deve
ser adicionado à formulação de modo a aumentar a viscosidade da preparação e retardar a
sedimentação do fármaco.
Utiliza-se agentes floculantes na preparação de suspensões de maneira a favorecer a
floculação, que é o processo no qual as partículas se agrupam formando aglomerados frouxos
facilmente redispersíveis. Os agentes floculantes são divididos em surfactantes, polímeros
hidrofílicos, argilas e eletrólitos. Os mais utilizados são Lauril sulfato de sódio, docusato
sódico, polissorbato 80, monoleato de sorbitano, polietilenoglicol 300/400, colóides
hidrofóbicos (goma xantana, vegum, CMC), argilas (bentonita), cloreto de sódio, fosfato
diácido de potássio.
Os agentes umectantes ou molhantes são utilizados para auxiliar na dispersão do
solido no meio líquido. Como exemplo pode-se citar os agentes tensoativos (polissorbatos
20,60 e 80), a glicerina, o propilenoglicol, o polietilenoglicol de baixo PM (PEG 300 ou 400),
o sorbitol 70%, dentre outros. (FERREIRA, 2002) A umectação de um sólido por um líquido
será maior quanto menor for o ângulo de contato. Substancias hidrofílicas são facilmente
umectadas pela água ou outros solventes polares. Substancias hidrofóbicas não se molham
nestas condições. Portanto, quando se tem partículas hidrofóbicas em meio aquoso, a
tendência é que elas flutuem na superfície do líquido por causa da presença de ar ao redor das
partículas secas ou pouco umectadas. Isto pode ser evitado com o uso de agentes umectantes,
que diminuem o ângulo de contato solido-liquido, facilitando a umectação das partículas
solidas. (FERREIRA, 2002; LACHMAN et al., 2001)
Os veículos também são componentes básicos de qualquer suspensão. Eles podem ser
compostos por água purificada, veículos edulcorados (xarope simples, sorbitol) e veículos
contendo agentes suspensores. (FERREIRA, 2002)
Os outros adjuvantes farmacotécnicos que podem estar presentes nas suspensões são
os edulcorantes, flavorizantes, corantes, corretores de pH (alcalinizantes e acidulantes),
tampões, co-solventes (álcool) e conservantes. (FERREIRA, 2002)
O controle de qualidade de suspensões é realizado a partir da análise das
características organolépticas, da verificação do peso/volume, do controle do pH, da
determinação da viscosidade e da densidade relativa, da avaliação do grau de floculação, da
redispersibilidade, do volume de sedimentação e do controle microbiológico.
Uma suspensão deve apresentar determinadas propriedades físicas para ser
considerada estável, ela deve permanecer homogênea, no mínimo, entre o período de agitação
do frasco e a retirada da quantidade desejada (AULTON, 2005; LACHMAN et al., 2001).
Não deve formar caking no fundo do frasco e não deve apresentar crescimento cristalino.
Deve, ainda, possuir boa fluidez e suas partículas devem possuir tamanho reduzido, para
diminuir a velocidade de sedimentação. O tamanho reduzido das partículas sólidas evita a
sedimentação rápida, facilita a redispersão e previne a formação de cristais – crescimento
cristalino. Espera-se que uma suspensão estável possua características organolépticas
(aspecto, cor, odor e sabor) que proporcionem a aceitação do paciente - elegância
farmacêutica, além de a presentar estabilidade química, física e microbiológica. E o mais
importante, deve proporcionar a administração de uma dose uniforme e terapeuticamente
ativa do medicamento. (SINKO, 2008; FERREIRA, 2002)
Caking pode ser definido como formação de sedimento não redispersível, uma das
principais causas de seu aparecimento é a formação de pontes entre cristais do sedimento. Isto
pode ocorrer entre duas ou mais partículas simultaneamente, formando ligações estáveis entre
elas e consequentemente a formação de sedimento bastante compacto. (LACHMAN et al.,
2001) O crescimento cristalino ocorre quando cristais de uma substância encontram-se
suspensos em meio liquido no qual esta substancia é parcialmente solúvel. Isto ocorre quando
a concentração da substancia na solução é superior ao seu coeficiente de solubilidade.
(FERREIRA, 2002) Este fenômeno pode ocorrer devido a variações de temperatura, ao
polimorfismo da substância suspensa ou ainda às diferenças de tamanho dos cristais
dispersos. (LACHMAN et al., 2001; FERREIRA, 2002)
A Lei de Stokes (FERREIRA, 2002) fornece informações sobre os parâmetros que
influenciam a sedimentação das partículas em uma suspensão.
(Equação 1)
A partir da observação da Equação 1 pode-se afirmar que o parâmetro mais importante
na sedimentação de suspensões é o tamanho da partícula uma vez que este parâmetro
apresenta-se elevado ao quadrado na equação. Ou seja, quanto maior o tamanho da partícula
maior será a velocidade de sedimentação. A mesma equação demonstra que o aumento da
viscosidade do meio reduz a velocidade de sedimentação. (KULSHRESHTHA et al., 2010;
FERREIRA, 2002)
A diferença de densidade entre as fases dispersa e dispersante pode afetar a taxa de
sedimentação. Uma diferença igual a zero, significa que não ocorre sedimentação. Como a
densidade da fase dispersa não pode ser alterada, seria necessário aumentar a densidade do
meio. Porém a densidade dos veículos raramente é aumentada acima de 1,3 e, portanto, a
diferença não pode ser completamente eliminada. O uso de alguns modificadores de
densidade, como o sorbitol e o manitol, pode diminuir essa diferença. (KULSHRESHTHA et
al., 2010)
Um único parâmetro ou uma combinação de parâmetros na equação de Stokes pode
ser alterado para reduzir a velocidade sedimentação e auxiliar na estabilidade das suspensões.
(KULSHRESHTHA et al., 2010)
A lei de Stokes é uma equação generalizada que descreve como alguns fatores afetam
a sedimentação de sistemas dispersos. No entanto, ela é baseada em suposições que nem
sempre são verdadeiras para suspensões farmacêuticas. (KULSHRESHTHA et al., 2010)
Ela se aplica a suspensões farmacêuticas diluídas, contendo aproximadamente 2g de
sólidos por 100 mL de líquido, alguns autores mencionam 0,5g de sólidos em 100mL. Nestes
casos, durante a sedimentação as partículas não afetam umas as outras, ocorrendo uma
sedimentação livre. Nos casos em que as concentrações de partículas sólidas sejam de 5, 10
ou mais de 10%, a sedimentação é considerada impedida, ou seja, sofre a interferência uma
das outras na medida em que vão sedimentando, e a Lei de Stokes não mais se aplica.
(SINKO, 2008; KULSHRESHTHA et al., 2010)
A forma e o tamanho das partículas também são importantes. Esta equação assume as
partículas como esféricas e monodispersas, o que não ocorre nos sistemas reais.
(KULSHRESHTHA et al., 2010)
A velocidade de sedimentação é dada então por:
V’=VԐn
(Equação 2)
onde V’ é a velocidade de sedimentação impedida, V é a velocidade medida pela equação de
Stokes, Ԑ é a porosidade do sistema e n é constante para cada sistema. Esta equação foi
introduzida para acomodar partículas com diferentes formas. (KULSHRESHTHA et al.,
2010)
Floculação e Defloculação
Partículas muito pequenas melhoram a estabilidade física das suspensões, diminuindo
a velocidade de sedimentação, porém elas normalmente são mais difíceis para ressuspender.
Partículas maiores, por sua vez, decantam mais rapidamente e são mais facilmente
redispersas. (KULSHRESHTHA et al., 2010)
Muitas fases dispersas utilizadas em suspensões são pós muito finos o que levaria a
suspensões de difícil redispersão. Porém durante a formulação é possível utilizar técnicas para
transformar as partículas finas em aglomerados, também conhecidos como flocos ou flóculos,
e a suspensão é dita então como floculada. Os aglomerados são as partículas da fase dispersa
com a fase continua presa entre as partículas, apresentando-se então menos densos do que as
partículas individuais, melhorando a estabilidade da suspensão. (LACHMAN et al., 2001;
KULSHRESHTHA et al., 2010)
As suspensões floculadas são mais fáceis de ressuspender, porém podem apresentar
problemas para obtenção de doses precisas. O que se faz é uma floculação controlada. As
diferenças entre suspensões floculadas, defloculadas e com floculação controlada são
mediadas através de mudanças de pH e presença de íons, e portanto a carga das partículas e as
interações partícula-partícula. (LACHMAN et al., 2001; KULSHRESHTHA et al., 2010)
A defloculação, ao contrário da floculação, é caracterizada pela individualização das
partículas, ou seja, pela quebra dos aglomerados. Os sistemas defloculados formam
sedimentos compactos de difícil redispersão (caking). As suspensões floculados são
preferíveis às defloculadas, do ponto de vista farmacotécnico. (FERREIRA, 2002)
Independente da forma como ocorre a agregação das partículas, é importante
classificar o resultado final, ou seja, o sedimento formado em função das características do
agregado. (LACHMAN et al., 2001)
Tabela 1- Propriedades dos sistemas floculados e defloculados
Propriedades Floculadas Defloculadas
Velocidade Sedimentação Rápida Lenta
Sobrenadante Límpido Turvo
Sedimento Volumoso Compacto
Redispersibilidade Fácil Difícil
Fonte: Adaptado de PRISTA et al., 1995
O volume de sedimentação (F) é um parâmetro utilizado para avaliar a extensão da
floculação e é obtido através da relação entre volume final de sedimento, Vf, e inicial da
suspensão, V0, antes da sedimentação (Equação 3). Quanto maior o valor da razão mais fácil
será a redispersão de uma suspensão. (LACHMAN et al., 2001; SINKO, 2008;
KULSHRESHTHA et al., 2010)
F = Vf / V0
(Equação 3)
O volume de sedimentação dá apenas uma idéia qualitativa sobre a sedimentação da
suspensão, pois carece de qualquer ponto de referência significativo. Um parâmetro mais
aplicável é o grau de floculação, que relaciona o volume de sedimentação da suspensão
floculada ao volume de sedimentação da suspensão quando é defloculada. (SINKO, 2008;
KULSHRESHTHA et al., 2010)
Figura 1- Volume de sedimentação (Fonte: Sinko, 2008)
Existem duas maneiras de se conseguir a floculação: utilizando agentes floculantes ou
pela adição de um agente polimérico. Um diagrama de caking é obtido a partir da
determinação dos volumes de sedimentação e dos valores do Potencial Zeta, que são
modificados com a adição de agentes floculantes. Agentes floculantes em excesso podem
originar inversão da carga elétrica das partículas dispersas. (FERREIRA, 2002;
KULSHRESHTHA et al., 2010)
No início, partículas com Potencial Zeta elevado e uma alta carga positiva, à medida
que se adiciona o agente floculante (fosfato diácido de potássio) ocorre a redução da carga,
fazendo o potencial diminuir até o ponto em que a suspensão apresenta o máximo de
floculação (condição desejada). A relação Vf/V0 apresenta valor baixo no inicio e vai subindo
até alcançar um máximo na mesma região em que o Potencial Zeta apresenta-se mínimo. A
adição de excesso de agente floculante inverte a carga da partícula e o Potencial Zeta cresce
novamente, diminuindo a floculação e, portanto, favorecendo caking. (FERREIRA, 2002)
A floculação também pode ser obtida pela adição de um agente polimérico. Estes
possuem grupos químicos que interagem com a partícula suspensa. Tanto podem ligar-se às
partículas individuais, formando o complexo partícula-polímero, como a duas ou mais
partículas, formando um floco. Este tipo de floculação se chama coagulação e é
frequentemente dependente da concentração do polímero. O aumento do volume de
sedimentação é observado quando se aumenta a concentração do polímero até certo limite,
após isso, ocorre uma diminuição do mesmo. (FERREIRA, 2002)
Figura 2 - Diagrama do fenômeno de caking em suspensões (Fonte: SINKO, 2008)
Propriedades interfaciais das partículas
Numa suspensão é necessário reduzir o sólido a pequenas partículas para poder
dispersá-lo no meio líquido. Isso resulta numa grande área de superfície que está associada à
energia livre de superfície que torna o sistema termodinamicamente instável. O sistema para
aproximar-se do estado mais estável deve reduzir essa energia livre de superfície, e para tanto
deve ocorrer redução da tensão superficial ou diminuição da área interfacial. (SINKO, 2008)
Na diminuição da área interfacial as partículas tendem a se agrupar de modo a
diminuir a área total, reduzindo a energia livre de superfície. Assim, as partículas de uma
suspensão tendem a flocular, ou seja, formar aglomerados porosos, unidos por ligações fracas
do tipo van der Waals. Em algumas situações, ocorre a formação de um sedimento compacto,
que apresenta ligações mais fortes entre as partículas, levando a formação de agregados. O
caking é formado quando ocorre crescimento e fusão dos cristais nos precipitados, produzindo
um agregado sólido. (SINKO, 2008)
Para reduzir a tensão superficial pode-se adicionar um tensoativo, porém geralmente
não se consegue zerá-la. Ou seja, uma suspensão normalmente possui uma tensão superficial
positiva e finita e com isso, suas partículas tendem a flocular. (SINKO, 2008)
As forças na superfície das partículas vão afetar o grau de floculação e aglomeração
das suspensões. As forças de atração são do tipo London-Van der Waals, enquanto as forças
de repulsão surgem da interação entre as duplas camadas elétricas que circundam cada
partícula. (SINKO, 2008)
Quando a energia de repulsão é elevada, o potencial de barreira também é elevado e a
colisão entre as partículas é neutralizada. O sistema permanece defloculado, a sedimentação é
lenta, e quando é completada, as partículas formam um arranjo bastante compacto. (SINKO,
2008)
Potencial Zeta
As partículas dispersas em uma suspensão podem possuir grupos ionizáveis em sua
superfície ou podem absorver íons da solução, os quais lhe conferem carga positiva ou
negativa. As moléculas do solvente se fixam na superfície das partículas suspensas, que ficam
carregadas eletricamente. Íons de carga oposta envolvem essas partículas criando uma
atmosfera iônica. Ou seja, forma-se uma dupla camada elétrica, uma fixa, à superfície das
partículas, e outra móvel, que é difusa. (FERREIRA, 2002)
A partícula suspensa com sua camada elétrica fixa move-se em um campo elétrico. A
diferença de potencial ao longo da parte difusa da camada é designada Potencial Zeta. Um
potencial elevado indica que as partículas têm pouca tendência a se aglomerar, uma vez que
se repelem devido à carga elétrica. Se não houver baixa do Potencial Zeta, as partículas
acabam, muito lentamente, por se aproximarem uma das outras, devido a ação da gravidade e
também por forças de atração entre as partículas, constituindo agregados compactos que
sedimentam, deixando sempre o liquido sobrenadante turvo (suspensão defloculada).
(FERREIRA, 2002)
Sistemas defloculados possuem Potencial Zeta superior ao valor critico quando as
forças repulsivas superam as atrativas. Essas partículas permanecem suspensas por mais
tempo, e é formado pouco sedimento, devido à força da gravidade. Durante a sedimentação,
as partículas menores preenchem os espaços vazios entre as maiores, e o sedimento de cima
pressiona as partículas de baixo. Ambas as situações aumentam a proximidade das partículas
que formam um sedimento denso de difícil redispersão. (SINKO, 2008; KULSHRESHTHA
et al., 2010)
Por outro lado, uma rápida baixa do Potencial Zeta leva as partículas a se reunirem em
flóculos, os quais se depositam. Origina-se desta forma um sedimento pouco compacto,
ficando o liquido sobrenadante límpido, sem partículas dispersas (suspensão floculada).
(KULSHRESHTHA et al., 2010; FERREIRA, 2002)
Comportamento Reológico
A reologia é a área da físico-química que estuda o escoamento e a deformação da
matéria quando submetida a uma tensão ou força, também denominada de tensão de
cisalhamento. Essa deformação pode ser classificada como elástica, se após a retirada desta
força o material readquire sua forma inicial, ou plástica se a deformação permanece. Os
materiais são classificados de acordo com sua composição em fluidos Newtonianos e Não-
Newtonianos (AULTON, 2005; ALLEN et al., 2007).
Os sistemas são ditos Newtonianos quando a viscosidade é constante, independente da
tensão de cisalhamento. Os sistemas dispersos, porém, apresentam comportamento reológico
mais complexo e são chamados de Não-Newtonianos, sendo classificados ainda em dois
subgrupos: independente do tempo e dependente do tempo (AULTON, 2005; ALLEN et al.,
2007, KULSHRESHTHA et al., 2010).
Os materiais que apresentam comportamento Não-Newtoniano independente do tempo
podem ser chamados de fluidos pseudoplásticos, dilatantes ou plásticos. Os fluidos
pseudoplásticos são aqueles em que a viscosidade decresce com o aumento da taxa de
cisalhamento, já os fluidos dilatantes são assim classificados quando a viscosidade aumenta
com o aumento da taxa de cisalhamento. Os fluidos plásticos ocorrem quando o fluido se
comporta como um sólido em repouso e após a aplicação de uma força ele começa a fluir. Os
fenômenos dependentes do tempo são a tixotropia, na qual ocorre a diminuição da viscosidade
aparente com o tempo de cisalhamento, e a reopexia, que é o aumento da viscosidade aparente
com o tempo de cisalhamento, ambos a uma taxa de cisalhamento constante (AULTON,
2005; ALLEN et al., 2007).
A avaliação da reologia é muito importante no estudo da estabilidade de suspensões,
pois segundo a lei de Stokes, a viscosidade do sistema modifica a velocidade de
sedimentação. Além disso, a manutenção da viscosidade adequada é necessária na precisão da
dosagem do fármaco (KULSHRESHTHA et al., 2010).
Uma suspensão ideal deve possuir viscosidade aparente elevada e baixas tensões de
cisalhamento. Dessa forma as partículas permaneceriam suspensas durante o armazenamento,
ao passo que, a elevação da tensão de cisalhamento causada pela agitação do frasco diminuiria
a viscosidade do produto o suficiente para seu escoamento (AULTON, 2005).
As propriedades reológicas das suspensões são afetadas pelo grau de floculação, pois à
medida que a floculação ocorre, a fase continua livre diminui, ficando retida entre os flocos
(AULTON, 2005). Suspensões floculadas tendem a apresentar comportamento plástico ou
pseudoplástico, dependendo da concentração, ou seja, possuem alta viscosidade quando em
repouso, devido à atração entre as partículas, porém o sistema requer uma tensão de
cisalhamento pequena para vencer essa atração, e a viscosidade diminui após a aplicação de
uma força (KULSHRESHTHA et al., 2010).
O comportamento reológico de um produto pode ser modificado para aumentar sua
estabilidade. Para tanto, deve-se conhecer os fatores que afetam a viscosidade, como o
conteúdo da fase dispersa, forma das partículas, distribuição do tamanho das partículas,
viscosidade, temperatura, comportamento reológico do meio dispersante, entre outros
(KULSHRESHTHA et al., 2010).
5. HIDROCLOROTIAZIDA
A hidroclorotiazida (HCTZ) (figura 3) é um diurético tiazídicos que atua inibindo o
simporte de Na+ e K
+. Ela impede a absorção de sódio através do bloqueio do transportador de
Na-Cl nos túbulos distais, promovendo uma diurese menos vigorosa, porém mais efetiva do
que os diuréticos de alça. Seus efeitos adversos consistem em hiponatremia, hipocalemia,
intolerância à glicose, alcalose metabólica. (GOODMAN & GILMAN , 2005)
Os diuréticos tiazídicos são indicados para o tratamento contínuo, pois apresentam
baixo custo e boa tolerabilidade. Porém, seus efeitos são potencializadores para os demais
anti-hipertensivos devendo estar associados ao esquema terapêutico como segundo fármaco.
(BATLOUNI, 2004) Podem ser associados a um diurético poupador de potássio, com agentes
que bloqueiam os canais de sódio ou com inibidores da ação da aldosterona. (GOODMAN,
2005)
Figura 3- Estrutura química da HCTZ Figura 4- Estrutura química da CTZ
A hidroclorotiazida possui uma excelente estabilidade no estado sólido (DESAI et al.,
1996), podendo ser armazenada em temperatura ambiente durante 5 anos sem sofrer
degradação. (LUND et al., 1994) Em soluções aquosas, sofre hidrólise formando formaldeído
e 4-amino-6-cloro-m-benzeno dissulfonamida (amina livre). (MOLLICA et al., 1971; LUND
1994) Esta reação pode ser catalisada pela presença de luz. (CONNORS et al., 1986)
Figura 5 - Reação de hidrólise da hidroclorotiazida. (Fonte: CONNORS et al., 1986)
A decomposição fotolítica é menor em água do que em álcool, e é inibida pela
presença de oxigênio. (CONNORS et al, 1986)
Estudos mais recentes têm relatado a degradação da hidroclorotiazida em formas
farmacêuticas, como gotas e cápsulas. (DESAI et al., 1996) A USP estabelece um limite de
1% de aminas presentes em formas farmacêuticas, por causa da toxicidade destas substâncias.
(USP, 2010)
Estudos recentes mostraram que a HCTZ pode sofrer degradação através de reações de
hidrólise ácida, hidrólise alcalina, oxidação, entre outros, produzindo CTZ (figura 4) como
principal produto dessas degradações. (TAGLIARI et al., 2008)
Os excipientes que têm sido utilizados nas apresentações de hidroclorotiazida incluem
estearato de cálcio, sílica coloidal, glúten, hidroxipropilcelulose, lactose, estearato de
magnésio, celulose microcristalina e talco para os comprimidos, e metilcelulose, benzoato de
sódio e xarope, para as suspensões (LUND, 1994).
São poucos os estudos encontrados sobre formulações líquidas de hidroclorotiazida, e
os que trazem dados sobre a estabilidade deste fármaco em preparações orais líquidas são de
hidroclorotiazida em associações com outros medicamentos. (ALLEN et al., 1996; SOUZA,
2003)
Um estudo realizado num hospital de grande porte da cidade do Rio de Janeiro
identificou problemas nas formas farmacêuticas produzidas pelo setor de farmacotécnica e
utilizadas pelas clínicas pediátricas da instituição. As formulações não apresentavam dados
confiáveis quanto à estabilidade das mesmas. Foi realizado então, um levantamento
bibliográfico com o objetivo de avaliar formulações orais líquidas de fármacos utilizados em
hipertensão infantil, e as informações relacionadas a elas, disponíveis na literatura.
Este trabalho apontou a necessidade de uma avaliação mais completa das
formulações pediátricas utilizadas, uma vez que a maioria dos estudos encontrados
investigavam apenas a estabilidade do principio ativo, sem levar em consideração a
estabilidade física e a aceitação dessas formulações pelos pacientes.
Um estudo mais recente sobre suspensões orais de HCTZ traz uma formulação
produzida a partir de matéria-prima. Nesse estudo, Tagliari (2008) estabelece uma formulação
tendo como composição do veículo suspensor: CMC-Na (0,6%), Glicerina (2%), Benzoato de
sódio (0,1%) ácido cítrico e água. O diferencial deste estudo é que a autora realiza uma
caracterização físico-química das suspensões produzidas, e através deste dados estabelece
uma formulação que mostrou ser estável por mais de 120 dias. (TAGLIARI et al., 2008)
OBJETIVOS
1. OBJETIVO GERAL
Desenvolver formulação de suspensão de Hidroclorotiazida a partir de
comprimidos de diferentes origens, através de transformação de forma farmacêutica, a
ser manipulada em ambiente hospitalar.
2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS
Caracterizar química e físico-quimicamente os comprimidos a serem utilizados no
preparo das formulações;
Verificar a aplicabilidade da formulação proposta por Tagliari (2008), utilizando
Carboximetilcelulose (CMC-Na) e Hidroclorotiazida (HCTZ) oriunda do fármaco em
matéria-prima, para preparações decorrentes de transformação da forma farmacêutica
comprimido, a serem manipuladas em ambiente hospitalar.
Preparar e caracterizar físico-quimicamente as suspensões de HCTZ, a partir dos
comprimidos de diferentes origens, quanto às características organolépticas, pH,
redispersibilidade, volume de sedimentação, potencial zeta, reologia e teor de
principio ativo;
METODOLOGIA
1- MATERIAIS
No preparo das formulações das suspensões de HCTZ a 2,5 mg/mL, obtidas por
transformação de forma farmacêutica, foram utilizados a Carboximeticelulose sódica
proveniente da DEG (lote 50762), a glicerina da Pharma Nostra (lote NU02809), o ácido
cítrico da Natural Pharma (FUCGC8082A) e o benzoato de sódio da Natural Pharma (lote
090524). Os comprimidos utilizados no preparo dessas formulações estão descritos no item 2,
características dos comprimidos utilizados no preparo das suspensões (Tabela 2).
2- CARACTERÍSTICAS DOS COMPRIMIDOS UTILIZADOS NO PREPARO DAS
SUSPENSÕES
Os comprimidos de hidroclorotiazida utilizados no preparo das suspensões foram
comprados em farmácias comerciais da cidade do Rio de Janeiro no período de Dezembro de
2010 a Março de 2011. Os produtos adquiridos foram selecionados dentre as marcas
disponíveis, pertencentes aos grupos de medicamentos genéricos e similares do mercado
farmacêutico brasileiro. Os comprimidos utilizados neste trabalho foram produzidos por 04
fabricantes diferentes, nas duas apresentações disponíveis.
A Tabela 2 apresenta os dados técnicos dos produtos e as codificações usadas neste
trabalho. Todos os comprimidos adquiridos de cada fabricante faziam parte do mesmo lote
que possuía validade superior ao período do estudo. Duas amostras deste estudo pertencem ao
mesmo fabricante, recebendo a denominação de FA1 e FA2.
Tabela 2 - Comprimidos de Hidroclorotiazida adquiridos para o estudo, com os respectivos
dados técnicos de lote e prazo de validade e a nomenclatura adotada para os diferentes
fabricantes.
Fabricante Nomenclatura utilizada Lotes / Prazo de Validade
Fabricante A1
(HCTZ – 25mg) FA1 308068 / Julho de 2012
Fabricante A2
(HCTZ – 50mg) FA2 313673 / Agosto de 2012
Fabricante B
(HCTZ – 25mg) FB 1CG99 / Março de 2012
Fabricante C
(HCTZ – 25mg) FC 0199 / Junho de 2012
Fabricante D
(HCTZ – 50mg) FD 2488 / Junho de 2012
A Farmacopéia Brasileira (1996) estabelece que o controle de qualidade de
comprimidos deve ser constituído pelos testes de determinação do peso médio, friabilidade,
dureza, desintegração, dissolução, identificação e doseamento do fármaco nos comprimidos.
Neste estudo foi realizada a determinação de peso e o doseamento de Hidroclorotiazida dos
produtos utilizados, uma vez que os comprimidos seriam triturados posteriormente.
Para a preparação das suspensões os comprimidos precisavam ser triturados para
serem adicionados ao veículo suspensor. Para melhor controle das características das
suspensões produzidas realizou-se a análise granulométrica do pó resultante da trituração dos
comprimidos de cada fabricante, bem como a densidade aparente dos mesmos.
2.1 Peso médio dos comprimidos
O procedimento foi realizado segundo a Farmacopéia Brasileira (1996), utilizando-se
Balança Analítica da GEHAKA, modelo AG-200.
2.2 Estudo da Granulometria dos pós dos comprimidos após trituração
Os comprimidos de HCTZ dos diferentes fabricantes foram triturados manualmente,
utilizando gral e pistilo. Os comprimidos foram triturados por 5 minutos, e esta etapa foi
realizada por apenas um manipulador.
Para a determinação da granulometria dos pós foi utilizado o Agitador de Peneiras para
Análises Granulométricas eletromagnético do fabricante Bertel. Os tamises usados são aro
rígido em aço inox, com 3 polegadas de diâmetro por 2 polegadas de altura, apresentando as
malhas conforme normas ABNT ASTM/TYLER. Os tamises usados nesta análise apresentam
a classificação descrita na Tabela 3.
Tabela 3 – Tamises utilizados no estudo da granulometria dos pós dos comprimidos após trituração.
Peneiras - Conversão
ASTM Tyler Abertura da malha
(mm/microm)
50 48 300 µm
100 100 150 µm
140 150 106 µm
Para a determinação da metodologia da análise granulométrica a ser aplicada foram
realizados os testes propostos pelo fabricante do Agitador de Peneiras, que levaram em
consideração a fluidez e o peso da amostra, e quantidade de peneiras.
2.3 Estudo da Densidade dos pós dos comprimidos após trituração
A análise da densidade de cada amostra foi realizada no Aparelho de Medição de
Densidade Aparente ERWEKA, modelo SVM. A medida foi feita em triplicata e os dados
médios obtidos são apresentados para os pós dos comprimidos de cada fabricante.
2.4 Teor de Hidroclorotiazida dos Comprimidos
2.4.1 Reagentes
Foram utilizadas as substâncias de referência Hidroclorotiazida (HCTZ - nº H4759) e
clorotiazida (CTZ – nº C4911) da Sigma-Aldrich (Steinheim, Germany). A água foi obtida
por um sistema de purificação Mili-Q (Millipore, Bedford, USA). A acetonitrila de grau
HPLC utilizado foi da TEDIA (Fairfield, USA).
2.4.2 Instrumental
O doseamento da HCTZ foi realizado por cromatografia liquida de alta eficiência
(CLAE) utilizando um Cromatógrafo Líquido Modular (Bischoff Analysentechnik), composto
por bomba de alta pressão, recíproca, tipo pistão duplo (modelo 2200) e injetor Rheodyne
(loop de 25 µL), acoplado a detector UV-VIS – modelo Lambda 1000 (Bischoff
Analysentechnik).
A detecção foi realizada a 254 nm e a área do pico integrada pelo software Varian Star
#1. Foi utilizada uma coluna de fase reversa C18 Waters Spherisorb com 4,6 mm x 250 mm e
partículas de 5 μm.
A fase móvel foi constituída por uma mistura de tampão fosfato monobásico de
potássio 0,1M e acetonitrila (9:1), com pH 3,0 e fluxo 1,0 mL/min. (FARMACOPÉIA
BRASILEIRA, 1996)
2.4.3 Preparo das soluções das amostras e do padrão
Foram triturados 20 comprimidos de HCTZ de cada fabricante. Uma quantidade do
triturado equivalente a cerca de 30 mg de HCTZ foi pesada e transferida quantitativamente
para um balão volumétrico de 200mL. Foram adicionados 40 mL de fase móvel e 10 mL de
acetonitrila e levado ao ultrassom por 10 minutos. O volume foi completado com fase móvel.
A solução final foi filtrada em membrana de celulose regenerada de 0,45 mm de poro.
Para o preparo da solução padrão, foi dissolvida em acetonitrila uma quantidade de
HCTZ padrão de referência, de maneira a obter uma solução de concentração próxima a
0,15mg/mL, completando-se o volume com fase móvel.
As soluções foram injetadas em triplicata no cromatógrafo. A quantidade de HCTZ,
em mg, foi calculada através da equação:
200 C (Ra/Rp)
Onde:
C é a concentração em mg/mL de HCTZ padrão na solução padrão
Ra é a área dos picos de HCTZ na amostra
Rp é a área dos picos de HCTZ na preparação padrão
A partir do valor obtido pela equação, foi calculado, em porcentagem, o teor de HCTZ
dos comprimidos A Farmacopéia Brasileira (1996) determina que o teor de Hidroclorotiazida
em um comprimido deva estar entre 93 e 107%.
3 - DESENVOLVIMENTO DAS SUSPENSÕES POR TRANSFORMAÇÃO DE FORMA
FARMACÊUTICA
3.1 Estudo da aplicabilidade da formulação de suspensão de HCTZ desenvolvida por
TAGLIARI (2008) para preparação de suspensões por transformação de forma
farmacêutica
Tagliari et al (2008) desenvolveram uma formulação para suspensões de
Hidroclorotiazida a partir de matéria prima na concentração de 2,5mg/mL. Esta formulação
resultou numa suspensão física e quimicamente estável. A composição desenvolvida possui
Carboximetilcelulose sódico (0,6%), Glicerina (2%), Benzoato de sódio (0,1%), Ácido Cítrico
(q.s. pH 3,3) e Água destilada (qsp 100mL).
3.1.1 Preparo das suspensões
Uma solução inicial foi preparada dispersando-se 1g de CMC-Na em 100 mL de água,
contendo benzoato de sódio 0,1% a 40°C, sob constante agitação, até obtenção de uma
solução homogênea. A partir desta solução, foi preparado o veículo suspensor na
concentração de 0,6% (p/v) de CMC-Na pela adição de água contendo benzoato de sódio
0,1%. Em paralelo, pesou-se em balança analítica, amostras para a preparação das suspensões
com a quantidade de pó de cada grupo de comprimidos triturados suficiente para obter uma
concentração final de 2,5 mg/mL de HCTZ. O triturado foi transferido para um cálice
graduado e levigado com glicerina. O veículo suspensor, já diluído, foi adicionado e o pH
corrigido para 3,3 usando-se uma solução de ácido cítrico 10%.
As suspensões foram preparadas em triplicatas para cada amostra de comprimidos de
fabricantes e dosagens diferentes.
Para estudo destas suspensões foram analisadas as suas características quanto ao
volume de sedimentação e redispersibilidade.
3.1.2 Volume de Sedimentação
Para determinar o volume de sedimentação, foram utilizadas provetas graduadas de
50mL. As suspensões foram transferidas do cálice direto para as provetas, na medida em que
foram sendo preparadas. As suspensões foram mantidas em repouso e o volume de
sedimentação foi medido diretamente na proveta, nos intervalos de 15 minutos, 30 minutos, 1,
2, 4, 8, 24 e 48h.
O volume de sedimentação, F, foi expresso como a razão entre o volume final de
sedimento, Vf, e o volume inicial da suspensão, V0, antes da sedimentação:
F = Vf / V0
3.1.3 Redispersibilidade
Para este teste, as suspensões foram acondicionadas em frascos pet transparentes de
100mL. O teste de redispersibilidade consiste em deixar as suspensões em repouso,
aguardando a completa sedimentação das partículas. Foram realizadas duas medidas, a
primeira após 48h de repouso, e a segunda após 7 dias. O ensaio foi realizado manualmente,
com as suspensões nos frascos pet, através de inversões verticais de 180° dos frascos pet, em
movimento para baixo, a velocidade constante.
A técnica indicada por Kittipongpatanga et al (2006) sugere que uma suspensão deve
ficar homogênea em até 30 inversões. Quando o número de inversões ultrapassa 30 vezes, a
suspensão é agitada vigorosamente e o resultado descrito como “Vg”. Se mesmo após
agitação o sedimento permanece na parte inferior do frasco, o resultado é descrito como
“caking”.
3.2 Preparação das suspensões de Hidroclorotiazida com veículos suspensores de
diferentes concentrações de CMC-Na
Uma solução inicial contendo Carboximetilcelulose sódica a 1% foi preparada
dispersando-se 1g de CMC-Na em 100 mL de água destilada contendo benzoato de sódio
0,1% a 40°C, sob constante agitação, até obtenção de uma solução homogênea. A partir desta
solução, foram preparados veículos suspensores nas concentrações de 0,2%, 0,3%, 0,4%,
0,5% e 0,6% (p/v), pela adição de água destilada contendo benzoato de sódio 0,1%. Em
paralelo, pesou-se em balança analítica quantidade de comprimidos triturados suficiente para
obter uma concentração final de 2,5 mg/mL de HCTZ. O triturado foi transferido para um
cálice graduado e levigado com glicerina. O veículo suspensor, já diluído, foi adicionado e o
pH corrigido para 3,3 com solução de ácido cítrico 10%.
Para todas as etapas do estudo, as suspensões não foram produzidas em lotes e sim
individualmente, em triplicata, para cada concentração de CMC-Na.
Tabela 4 – Composição da formulação de HCTZ 2,5 mg/mL
HCTZ* 250 mg
CMC-Na 0,60%
Glicerina 2%
Benzoato Sódio 0,10%
Ácido Cítrico q.s. pH 3,3
Água destilada q.s.p. 100mL
* HCTZ proveniente de comprimidos triturados.
As suspensões preparadas foram estudadas quanto às suas características
organolépticas, pH, Volume de Sedimentação, Redispersibilidade, Potencial Zeta,
Comportamento Reológico. Analisou-se ainda o Teor de Hidroclorotiazida nas suspensões.
3.2.1 Características Organolépticas
As características organolépticas das suspensões produzidas foram determinadas
quanto ao sabor, ao odor e a aparência. (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 1996)
3.2.2 Determinação do pH
Foi empregada a metodologia descrita na Farmacopéia Brasileira (1996) para
determinação do pH das suspensões, utilizado um pHmetro da Labotec, modelo 320 com
eletrodo de prata (Analyser). O pH das suspensões foi ajustado para 3,0 ± 0,1, faixa de maior
estabilidade da HCTZ.
3.2.3 Volume de Sedimentação
A metodologia empregada foi semelhante à descrita anteriormente (item 2.1.2).
3.2.4 Redispersibilidade
A metodologia empregada foi semelhante à descrita anteriormente (item 2.1.3).
3.2.5 Potencial Zeta
O Potencial Zeta das suspensões foi analisado utilizando-se um aparelho ZetaPlus
(Brookhaven Inst. Corp., USA), no Laboratório de Nanotecnologia Biofuncional no
Departamento de Produtos Naturais e Alimentos da Faculdade de Farmácia na Universidade
Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), sob a supervisão da Drª Priscilla V. Finotelli.
3.2.6 Comportamento Reológico
Esta etapa do trabalho foi realizada em parceria com o Professor Raphael da Costa
Cruz, do Departamento de Físico-Química no Instituto de Química da Universidade Federal
Fluminense.
Foi utilizado um viscosímetro rotacional Haake, Rotovisco RV2, copo double gap NV.
Os reogramas foram obtidos a partir da viscosidade em função da taxa de cisalhamento.
3.2.7 Teor de Hidroclorotiazida nas suspensões
Não foi encontrada metodologia oficial para determinação de HCTZ em suspensões
orais. A metodologia descrita por Tagliari et al (2009) foi validada para suspensões
produzidas a partir da HCTZ matéria-prima. Para as suspensões provenientes de comprimido
por Transformação de Forma Farmacêutica, foi revalidada a metodologia descrita na
farmacopéia brasileira para ser utilizada na análise desta nova forma farmacêutica.
3.2.7.1 Condições Cromatográficas
3.2.7.1.1 Reagentes
Foram utilizadas as substâncias de referência HCTZ – H4759 e CTZ – C4911 da
Sigma-Aldrich (Steinheim, Germany). A água foi obtida por um sistema de purificação Mili-
Q (Millipore, Bedford, USA). A acetonitrila de grau HPLC utilizado foi da TEDIA (Fairfield,
USA).
3.2.7.1.2 Instrumental
O doseamento da HCTZ foi realizado por cromatografia liquida de alta eficiência
(CLAE) utilizando um Cromatógrafo a Líquido Modular (Bischoff Analysentechnik),
composto por bomba de alta pressão, recíproca, tipo pistão duplo (modelo 2200) e injetor
Rheodyne (loop de 25 µL), acoplado a detector UV-VIS – modelo Lambda 1000 (Bischoff
Analysentechnik).
A detecção foi realizada a 254 nm e a área do pico integrada pelo software Varian Star
#1. Foi utilizada uma coluna de fase reversa C18 Waters Spherisorb com 4,6 mm x 250 mm e
partículas de 5 μm. A fase móvel foi constituída por uma mistura de tampão fosfato
monobásico de potássio 0,1M e acetonitrila (9:1), com pH 3,0 e fluxo 1,0 mL/min.
(FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 1996)
3.2.7.1.3 Preparo das soluções amostra
A suspensão foi homogeneizada com auxilio de um agitador magnético durante 60
segundos antes da tomada de cada alíquota. Alíquotas de 600µL foram retiradas e transferidas
quantitativamente para um balão volumétrico de 50 mL com 20 mL de fase móvel. Os balões
foram submetidos ao ultrassom por 10 min. O volume foi completado com fase móvel,
obtendo-se uma solução de concentração final de aproximadamente 30µg mL-1
. As amostras
foram filtradas em membrana de celulose regenerada de poro 0,45µm.
Para o preparo da solução padrão, foi dissolvida em acetonitrila uma quantidade de
HCTZ padrão de referência, de maneira a obter uma solução de concentração próxima a
0,15mg/mL, e o volume completado com fase móvel.
As soluções foram injetadas em triplicata no cromatógrafo. A quantidade de HCTZ,
em mg, foi calculada através da equação:
200 C (Ra/Rp)
Onde:
C é a concentração em mg/mL de HCTZ padrão na solução padrão
Ra é a área dos picos de HCTZ na amostra
Rp é a área dos picos de HCTZ na preparação padrão
A partir do valor obtido pela equação, foi calculado, em porcentagem, o teor de HCTZ
da suspensão. A Farmacopéia Brasileira (1996) estabelece um teor de HCTZ entre 93 e 107%
da quantidade declarada para os comprimidos. Diante disso, foi adotada a mesma faixa de
aceitação.
3.2.7.2 Validação da Metodologia
3.2.7.2.1 Linearidade, Limites de Detecção e Quantificação
É a capacidade da metodologia de demonstrar que os resultados obtidos são
diretamente proporcionais à concentração do analito na amostra, dentro de um intervalo
determinado. (BRASIL, 2003)
Para demonstrar a linearidade do método, foi preparada uma solução estoque de
100µg/mL de HCTZ substância de referência. A partir desta solução estoque, foram
preparadas 6 soluções de concentrações diferentes do analito: 10, 20, 25, 30, 35 e 40µg/mL.
Uma curva de calibração foi construída com a média de três injeções.
O intervalo é a faixa entre os limites de quantificação superior e inferior do método
analítico. Deriva normalmente da linearidade e depende da aplicação do método. As
concentrações utilizadas neste ensaio estão dentro do intervalo proposto pela ANVISA (2003)
para testes de uniformidade de conteúdo e determinação quantitativa do analito em matérias-
primas ou em formas farmacêuticas, que é de 70 – 130% da concentração teórica do teste.
(BRASIL, 2003)
Os limites de detecção e de quantificação foram calculados matematicamente a partir
da relação entre o desvio padrão da curva de calibração e sua inclinação, utilizando as
fórmulas abaixo: (ICH, 2005)
LQ = 10 DP/B e LD = 3,33 DP/B
Onde:
DP é o desvio padrão da reta de calibração,
B é o coeficiente angular da reta de calibração.
3.2.7.2.2 Precisão
A precisão avalia a proximidade dos resultados obtidos em uma série de medidas de
uma amostragem, podendo ser obtida de três diferentes formas: por meio da repetitividade,
precisão intermediária e reprodutibilidade. É usualmente expressa pelo desvio padrão relativo
(DPR) ou coeficiente de variação (CV, expresso em %). (BRASIL, 2003; INMETRO, 2010) A
precisão foi avaliada em relação aos níveis de repetibilidade e precisão intermediária.
A repetibilidade, ou precisão intra-dia, foi realizada mediante a análise de 6 amostras
contendo 30 µg/mL de HCTZ, em triplicata, no mesmo dia e sob as mesmas condições
experimentais. A precisão intermediária, ou inter-dia, foi avaliada através da realização da
análise em dias diferentes e com analista diferente. (BRASIL, 2003; ICH, 2005).
Os resultados da avaliação da precisão, em ambos os níveis, foram expressos pelo
desvio padrão relativo (DPR%) destas medidas.
3.2.7.2.3 Exatidão
A exatidão de um método analítico é a proximidade dos resultados obtidos pelo
método em estudo em relação ao valor verdadeiro. (BRASIL, 2003; ICH, 2005)
Este parâmetro foi analisado através do método de adição de padrão, onde amostras de
HCTZ 10µg/mL foram fortificadas com três concentrações de padrão de referência: 5, 20 e
35µg/mL, obtendo soluções de 15, 30 e 45µg/mL, respectivamente.
As análises foram realizadas em triplicata e o valor calculado como percentual do
analito recuperado a partir da formulação, segundo a equação (INMETRO, 2010):
Recuperação (%) = (C2 – C1) / C3 x 100
Onde:
C1 = concentração do analito na amostra não fortificada,
C2 = concentração do analito na amostra fortificada,
C3 = concentração do analito adicionada à amostra fortificada
3.2.7.2.4 Especificidade e Seletividade
A especificidade é capacidade do método de medir exatamente uma substância em
presença de outros componentes relacionados como impurezas, produtos de degradação e
componentes da matriz (BRASIL, 2003; ICH, 2005).
A legislação brasileira preconiza, para a determinação da especificidade de uma
metodologia analítica, que é necessário demonstrar a capacidade de seleção do método entre
substâncias com estruturas relacionadas que possam estar presentes. (BRASIL, 2003) A
clorotiazida é o principal produto de degradação da HCTZ, estando presente após a amostra
sofrer todas as condições de estresse (luz, calor, hidrólise ácida/básica, oxidação).
(TAGLIARI et al., 2008)
Para uma analise quantitativa, a especificidade pode ser determinada pela comparação
dos resultados obtidos de amostras contaminadas com impurezas com amostras não
contaminadas. (BRASIL, 2003)
Para avaliar este parâmetro, uma solução amostra contendo 30µg mL-1
de HCTZ foi
contaminada com aproximadamente 20µg/mL de CTZ padrão. As análises foram realizadas
em triplicata e o resultado obtido expresso em porcentagem de recuperação e DPR das
medidas, para demonstrar se o resultado do teste é afetado ou não pelo produto de degradação.
3.2.7.2.5 Robustez
A robustez do método cromatográfico foi determinada por análises da mesma amostra
em diferentes condições de pH, fluxo e composição da fase móvel. Foram observados os
efeitos dessas alterações sobre os parâmetros tempo de retenção e área dos picos.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
1. CARACTERIZAÇÃO DOS COMPRIMIDOS UTILIZADOS NO PREPARO DAS
SUSPENSÕES
Os comprimidos utilizados no preparo das suspensões foram adquiridos em farmácias
comerciais da cidade do Rio de Janeiro. Foram selecionados comprimidos de
hidroclorotiazida de diferentes marcas, entre os medicamentos genéricos e similares
disponíveis no período de dezembro de 2010 a março de 2011. Todos os comprimidos de cada
fabricante apresentavam o mesmo lote e validade superior ao período do estudo.
1.1 Formulações dos comprimidos
Os comprimidos de HCTZ utilizados no preparo das suspensões apresentaram, para
cada fabricante, diferentes excipientes em sua formulação. As informações sobre esses
excipientes foram obtidas após consulta à bula desses medicamentos, e por isso são
qualitativas e não quantitativas, não havendo qualquer informação sobre a proporção desses
excipientes nessas formulações.
A Tabela 5 traz a composição dos comprimidos de acordo com cada fabricante.
Tabela 5 – Composição dos comprimidos utilizados no preparo das suspensões de acordo com
o fabricante.
Códigos das Amostras de
Comprimidos de
Hidroclorotiazida
Composição dos excipientes dos comprimidos
FA1/FA2 Amido, Celulose Microcristalina, Lactose Monoidratada,
Estearato de Magnésio
FB Amido, Celulose Microcristalina, Amidoglicolato de
Sódio, Dióxido de Silício, Estearato de Magnésio
FC Celulose Microcristalina, Croscarmelose Sódica, Dióxido
de Silício, Estearato de Magnésio
FD
Lactose, Celulose Microcristalina, Croscarmelose Sódica,
Amidoglicolato de Sódio, Dióxido de Silício Coloidal,
Estearato de Magnésio, Lauril Sulfato de Sódio
1.2 Peso médio
O peso médio dos comprimidos foi determinado de acordo com o estabelecido pela
Farmacopéia Brasileira (1996). Os valores obtidos neste ensaio são apresentados para cada
fabricante na Tabela 6.
Tabela 6: Peso médio dos comprimidos de HCTZ dos lotes de comprimidos usados na
preparação das suspensões.
Fabricante Peso Médio DPR%
FA1 122,9 2,52
FA2 248,3 2,01
FB 144,4 3,13
FC 152 1,53
FD 243,8 1,14
A Farmacopéia Brasileira (2010) estabelece um limite de variação de ± 7,5% para
comprimidos não revestidos com mais de 80 mg e menos de 250 mg, o que indica que os
resultados obtidos estão dentro do que é preconizado.
1.3 Estudo da Granulometria dos pós dos comprimidos após trituração
O estudo da granulometria foi realizado utilizando tamises de diferentes aberturas,
pelas quais o triturado foi sendo separado, após ser submetido a agitação mecânica. Este
ensaio foi realizado com a finalidade de classificar o pó obtido, após a trituração dos
comprimidos, sendo mais um fator na caracterização do triturado utilizado na formulação das
suspensões.
Segundo a Farmacopéia Brasileira, em sua 4ª edição (1988), os pós podem ser
classificados como pó grosso, cujas partículas passam pelo tamis 1,70 mm e no máximo 40%
pelo tamis de 355µm; pó moderadamente grosso, cujas partículas passam pelo tamis de malha
710 µm e no máximo 40% pelo tamis de 250 µm; pó semi-fino, cujas partículas passam pelo
tamis 355 µm e no máximo 40% pelo tamis 180 µm ; pó fino, cujas partículas passam pelo
tamis de malha 180 µm e pó finíssimo, cujas partículas passam pelo tamis de malha 125 µm.
Neste ensaio foram utilizadas tamises de abertura 300, 150 e 106µm, correspondendo
a classificação farmacopeica de pó semi-fino, pó fino e pó finíssimo, respectivamente.
A Tabela 7 apresenta os resultados da análise granulométrica realizada com o triturado
proveniente da maceração dos comprimidos que foram utilizados no preparo das suspensões.
Tabela 7 - Resultado da análise granulométrica dos comprimidos triturados dos diferentes
fabricantes. Valores expressos em porcentagem do peso total da amostra (%).
Tamis
Tamanho de partículas retidas FA1 FA2 FB FC FD
Tyler 48
Partículas maiores que 300µm 2,51 3,80 0,74 0,60 2,75
Tyler 100
Partículas entre 300 e150µm 13,93 14,72 13,47 15,65 12,03
Tyler 150
Partículas entre 150 e 106µm 18,75 15,35 17,33 19,22 17,83
Coletor
Partículas menores que 106µm 64,81 66,13 68,46 64,53 67,39
De acordo com os resultados da análise granulométrica pode-se afirmar que todos os
lotes de comprimidos selecionados para este estudo produziram, após trituração manual, pós
finíssimos, de acordo com a classificação estabelecida pela Farmacopéia Brasileira. Isso se
deve ao fato de todas as amostras apresentarem mais de 60% de partículas capazes de passar
por poros de 106µm. Este estudo foi realizado com intuito de caracterizar o pó proveniente
dos comprimidos triturados utilizados no preparo das suspensões, não havendo relação com o
tamanho final das partículas em suspensão.
O tamanho das partículas é um dos fatores de maior importância na estabilidade física
de uma suspensão. De acordo com a Lei de Stokes, quanto maior o diâmetro destas partículas,
maior será a velocidade de sedimentação. Desta forma, consegue-se melhorar a estabilidade
física de uma formulação através do ajuste do tamanho das partículas presentes na suspensão.
(ALLEN et al., 2007)
As suspensões farmacêuticas são dispersões grosseiras nas quais as partículas
insolúveis geralmente possuem diâmetros maiores que 1µm, e dependendo de sua finalidade
elas podem apresentar diferentes faixas de tamanhos. Um dos problemas encontrados na
dispersão dos materiais sólidos, durante o preparo das suspensões, principalmente em
veículos aquosos, é a molhabilidade. (AULTON, 2005) O tamanho reduzido das partículas
dispersas resulta numa grande energia livre de superfície, e para que o pó seja molhado, deve
haver um decréscimo dessa energia. (SINKO, 2008) Quando não ocorre uma molhagem
adequada, as partículas flutuam devido ao ar presente ao redor delas, impedindo a obtenção de
uma suspensão homogênea. (LACHMAN et al., 2001)
Este fenômeno acontece geralmente com sólidos hidrofóbicos, e uma técnica utilizada
para modificar a molhabilidade dessas partículas é a adição de substâncias denominadas
agentes molhantes, que diminuem a tensão superficial entre o sólido e o líquido. Substâncias
como tensoativos e alguns polímeros hidrofílicos são utilizadas para facilitar a dispersão dos
sólidos hidrofóbicos. (LACHMAN et al., 2001)
1.4 Estudo da Densidade dos pós dos comprimidos após trituração
A densidade é a medida do volume ocupado por uma determinada quantidade de
matéria-prima, em g/ml, medida em uma proveta. O ensaio foi realizado para ser mais um
dado para a caracterização do pó utilizado no preparo das suspensões. Os resultados estão
descritos na Tabela 8.
Tabela 8 – Densidade aparente dos comprimidos triturados dos diferentes fabricantes. Valores
expressos em g/mL.
Fabricante Densidade Aparente (g/mL)
FA1 0,7565
FA2 0,7205
FB 0,5620
FC 0,5760
FD 0,5720
1.5 Teor de Hidroclorotiazida dos Comprimidos
A metodologia empregada no doseamento por CLAE dos comprimidos utilizados no
preparo das suspensões de HCTZ por transformação de forma farmacêutica, esta descrita na
Farmacopéia Brasileira (1996). Os resultados obtidos encontram-se descritos na Tabela 9.
Tabela 9 – Teor de HCTZ nos comprimidos utilizados no preparo das suspensões orais.
Valores são expressos em %.
Fabricantes Teor Médio*(%) DPR%
FA1 97,47 3,07
FA2 98,96 0,33
FB 103,87 1,05
FC 114,48 1,23
FD 99,04 1,88
* Média de 3 análises.
A Farmacopéia Brasileira preconiza para comprimidos de HCTZ um teor entre 93 e
107% da quantidade declarada.
Os comprimidos de HCTZ do fabricante FC apresentaram teor médio do ativo maior
do que é preconizado pela Farmacopéia Brasileira. Optou-se por manter este fabricante no
estudo, realizando uma tomada de amostra que correspondesse a quantidade necessária para a
produção de suspensões de 2,5g/mL de HCTZ.
2. DESENVOLVIMENTO DAS SUSPENSÕES POR TRANSFORMAÇÃO DE FORMA
FARMACÊUTICA
A partir da determinação do teor do comprimido de cada fabricante foi possível
calcular a quantidade de triturado a ser pesada para o preparo de 50 mL de suspensão de
HCTZ a 2,5 mg/mL. O teor do ativo nos comprimidos foi utilizado para que uma quantidade
de amostra correta de comprimido triturado fosse utilizada.
As preparações obtidas por transformações de formas farmacêuticas são consideradas
preparações extemporâneas pela Resolução da Diretoria Colegiada da ANVISA que
estabelece as normas para as Boas Práticas de Manipulação de medicamentos em Farmácias
(RDC67/2007). Por esta resolução todas as preparações extemporâneas têm prazo de validade
de 48 horas. Por este motivo os estudos de volume de sedimentação e de redispersibilidade
das suspensões possuem a observação de suas características após 48 horas de repouso.
(BRASIL, 2007)
2.1 Estudo da aplicabilidade da formulação de suspensão de HCTZ desenvolvida por
TAGLIARI (2008) para preparação de suspensões por transformação de forma
farmacêutica
Um estudo recente, realizado por Tagliari et al (2008), desenvolveu uma suspensão de
HCTZ 2,5 mg/mL, utilizando como veículo suspensor uma formulação contendo CMC-Na
(0,6% p/v), glicerina (2%), benzoato de sódio (0,1%), ácido cítrico (q.s.) e água (q.s.p. 100
mL) e HCTZ a partir do insumo farmacêutico ativo. Neste trabalho, foi realizada a
caracterização físico-química dessas suspensões, que se mostraram estáveis por 120 dias.
Baseado nessa formulação foram produzidas suspensões orais com 2,5mg/mL de
HCTZ a partir de comprimidos de Hidroclorotiazida de diferentes fabricantes, mantendo a
concentração de 0,6% (p/v) de Carboximetilcelulose sódica (CMC-Na)
As suspensões produzidas apresentaram-se turvas devido ao material suspenso. As
formulações dos fabricantes FA1, FA2, FB e FC apresentaram partículas sólidas na superfície
do liquido e nas paredes do recipiente onde foram armazenadas. Na suspensão produzida com
os comprimidos do fabricante FD ocorreu a formação de espuma durante seu preparo.
Foram realizados os testes de volume de sedimentação e redispersibilidade para essas
formulações. Os resultados do volume de sedimentação estão apresentados na Tabela 10 e na
Figura 6.
Tabela 10 – Volume de Sedimentação (F) das suspensões produzidas a partir de comprimidos
de diferentes fabricantes, em veiculo suspensor com 0,6% (p/v) de CMC-Na
Tempo Volume de Sedimentação (F) ± DPR%*
FA1 FA2 FB FC FD
15 min 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
30 min 0,00 0,00 0,00 0,01 ± 0 0,00
1 h 0,00 0,00 0,00 0,03 ± 0 0,00
2 h 0,00 0,00 0,00 0,10 ± 0 0,01 ± 0
4 h 0,00 0,03 ± 0 0,02 ± 0 0,20 ± 0 0,10 ± 0
8 h 0,04 ± 0 0,11 ± 5,41 0,23 ± 2,58 0,19 ± 6,2 0,10 ± 5,5
24 h 0,10 ± 5,13 0,12 ± 0 0,30 ± 0 0,16 ± 3,5 0,12 ± 0
48 h 0,10 ± 0 0,12 ± 0 0,23 ± 4,35 0,14 ± 4,2 0,11 ± 0
*DPR% - desvio padrão relativo médio de 6 análises.
O volume de sedimentação (F) é expresso pela razão entre o volume final de
sedimento e o volume total da suspensão, sendo um dos parâmetros utilizados para verificar a
estabilidade física de uma suspensão. (LACHMAN et al., 2001) As suspensões devem
permanecer homogêneas por um determinado tempo que seja suficiente para o cuidador
retirar a dose a ser administrada. Partículas que sedimentam muito rapidamente interferem na
precisão da dose. (STORPIRTIS et al., 2008)
Figura 6 - Gráfico do volume de sedimentação médio em função do tempo para as suspensões
produzidas a partir dos comprimidos de diferentes fabricantes, em veiculo suspensor com
0,6%(p/v) de CMC-Na.
As suspensões produzidas apresentaram comportamentos bastante diferentes no estudo
do volume de sedimentação. O fabricante FB apresentou o maior valor de F (Hs/Hl) ao final
de 48 horas, tempo de observação do estudo, sugerindo apresentar maior grau de floculação
do que as outras formulações. A suspensão do fabricante FC apresentou sedimento já nos
primeiros 30 minutos, porém nenhuma das formulações analisadas sedimentou antes de 15
minutos, indicando apresentarem condições para permanecerem estáveis durante o preparo da
dose do medicamento para administração.
A redispersibilidade é outro fator determinante na precisão da dose, uma vez que a
suspensão deve estar homogênea no momento do uso. O teste de redipersibilidade consistiu
em deixar a suspensão em repouso, em frascos pet, durante um primeiro período de 48h e
posteriormente por mais 7 dias. Após os períodos de repouso, o ensaio foi realizado
manualmente, através de inversões verticais de 180°, em movimento para baixo, a velocidade
constante. (Kittipongpatanga et al., 2006)
A técnica utilizada avalia a redispersibilidade da suspensão através do número de
inversões. Para tanto, assume-se que a suspensão deve ficar homogênea em até 30 inversões, e
ao ultrapassar este número de inversões, deve-se agitar vigorosamente o frasco, descrevendo o
resultado como “Vg”. Se após a agitação o sedimento permanecer na parte inferior do frasco,
o resultado deve ser descrito como “caking”. (Kittipongpatanga et al., 2006)
Os testes de redispersibilidade, realizados nas suspensões produzidas a partir dos
comprimidos de HCTZ utilizando veículo suspensor com 0,6% (p/v) de CMC-Na,
apresentaram o resultado “Vg” para todos os fabricantes os dois períodos estudados (48h e 7
dias), porém após agitação vigorosa, as suspensões ficaram homogêneas. Os resultados
apontam uma resistência a redispersão, não observado por Tagliari (2008) em suspensões
produzidas a partir da matéria prima do insumo ativo nesse mesmo veículo. Isso levantou a
suspeita de que os excipientes presentes nos comprimidos interferissem na estabilidade das
preparações a ponto de alterar a estabilidade física dessas suspensões.
Embora os resultados do volume de sedimentação indiquem uma boa estabilidade
física das suspensões produzidas a partir de comprimidos, em veiculo suspensor com 0,6%
(p/v) de CMC-Na, o teste de redispersibilidade não foi satisfatório, o que levou se considerar
as suspensões como não estáveis fisicamente.
Diante dos resultados obtidos, fez-se necessário a realização de novos estudos para
determinar qual concentração de CMC-Na seria a mais indicada para formulações obtidas por
transformação de forma farmacêutica.
2.2 Preparação das suspensões de Hidroclorotiazida com veículos suspensores de
diferentes concentrações de CMC-Na
As suspensões foram preparadas individualmente, e em triplicata, para cada
concentração de CMC-Na estudada, e para os diferentes fabricantes. O veículo suspensor foi
preparado com CMC-Na 1%, e diluído nas concentrações de 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5% e 0,6%,
adicionando-se água contendo benzoato de sódio 0,1%. Foram pesadas quantidades
suficientes de cada triturado, devidamente corrigidos pelo teor de HCTZ do comprimido, de
maneira a se obter suspensões de HCTZ a 2,5 mg/mL. O triturado foi levigado com glicerina
e o veiculo foi adicionado. O pH das suspensões foi corrigido para 3,3 ± 0,1 com solução de
ácido cítrico 10%. As suspensões de HCTZ contendo 0,6% de CMC-Na foram preparadas
para a realização dos estudos do Potencial Zeta e Comportamento Reológico com a finalidade
de se observar essas suas características.
A nomenclatura utilizada para as suspensões produzidas no estudo está descrita
abaixo, de acordo com o fabricante e a concentração de CMC-Na presente na formulação.
Tabela 11 – Nomenclatura adotada para as suspensões produzidas a partir dos comprimidos
de diferentes fabricantes, de acordo com a concentração de CMC-Na utilizada na formulação.
Fabricante
Concentração de CMC-Na
0,2% 0,3% 0,4% 0,5% 0,6%
FA1 (25mg) FA1S2 FA1S3 FA1S4 FA1S5 FA1S6
FA2 (50mg) FA2S2 FA2S3 FA2S4 FA2S5 FA2S6
FB (25mg) FBS2 FBS3 FBS4 FBS5 FBS6
FC (25mg) FCS2 FCS3 FCS4 FCS5 FCS6
FD (50mg) FDS2 FDS3 FDS4 FDS5 FDS6
2.3 Caracterização das suspensões preparadas por transformação de forma
farmacêutica
2.3.1 Características Organolépticas
Todas as suspensões obtidas apresentaram-se turvas, devido ao material suspenso, sem
odores e com sabor ácido.
As suspensões preparadas a partir dos comprimidos dos fabricantes FA1, FA2, FB e
FC apresentaram halos na superfície das preparações constituídos por partículas que
permaneciam retidas às paredes dos recipientes em que foram armazenados. Esses halos são
indicativos de molhabilidade insuficiente das partículas sólidas, o que interfere na
homogeneidade da suspensão.
Todas as suspensões obtidas de comprimidos do fabricante FD não apresentaram halos
de pó na superfície das suspensões ou retidos nas paredes dos frascos, porém ocorreu a
formação de espuma e muitas bolhas durante o preparo. A formação de espuma nessas
preparações se deve a presença de um excipiente presente na formulação do comprimido,
lauril sulfato de sódio, um tensoativo aniônico que pode ser utilizado como lubrificante,
molhante ou facilitador de dissolução, em comprimidos e cápsulas. (GIL et al., 2007;
VILLANOVA et al., 2007) A presença do lauril sulfato de sódio provavelmente é responsável
pelo fato de não haver halos de partículas na superfície das suspensões. O uso de tensoativos
auxiliam na molhagem das partículas suspensas, podendo ser utilizados nas formulações
como agente molhante. Os agentes molhantes possuem importante papel na estabilidade de
suspensões, pois são responsáveis pela redução do ângulo de contato entre a partícula sólida e
o veículo, permitindo uma molhagem adequada das particulas. (LACHMAN et al., 2001)
A proporção deste excipiente na formulação do comprimido pode ter sido capaz de
promover uma melhora na molhagem das partículas suspensas, porém levou a formação de
espuma, o que também interfere na retirada de uma dose precisa do medicamento.
2.3.2 Determinação do pH
O pH de todas as formulações foi ajustado para 3,3 +/- 0,1 com solução de ácido
cítrico 10%, condição indispensável para a manutenção da estabilidade do fármaco. Durante o
período de estudos das suspensões quanto ao volume de sedimentação, o pH das preparações
foi analisado com a utilização de papel indicador universal de pH e verificou-se que os
valores foram mantidos durante as 48h do seu prazo de validade.
2.3.3 Volume de Sedimentação
No preparo de suspensões, os fatores que influenciam na administração de uma dose
precisa devem ser considerados. O teste de sedimentação reflete a estabilidade física de uma
suspensão farmacêutica, pois determina o grau de floculação da suspensão e dá um indicativo
sobre a velocidade de sedimentação. (LACHMAN et al., 2001) A sedimentação deve ocorrer
de forma que o sistema permaneça homogêneo para que o cuidador tenha tempo de retirar a
dose com precisão, porém não deve ser tão lenta ao ponto de formar sedimentos que não
ressuspendam posteriormente.
O teste consistiu em deixar a suspensão em repouso, numa proveta graduada, sendo
observado em determinados intervalos de tempo as medidas as alturas do sedimento formado.
Os resultados foram expressos pela relação entre o volume de sedimento (Hs) e o volume total
de suspensão (Hl), que é indicativo do volume de sedimentação (F). (SINKO, 2008)
Os tempos de observação deste estudo foram escolhidos baseados na prática clínica. O
medicamento deve permanecer homogêneo durante o tempo entre a agitação da suspensão e a
retirada da dose, pelo serviço de enfermagem ou pelo cuidador do paciente, para que seja
administrada uma dose correta. Para tanto, o teste avaliou o sedimento formado nos primeiros
15 minutos, tempo que se julgou suficiente para a retirada de uma dose precisa após a
agitação. O prazo máximo de observação de 48 horas foi estabelecido por se tratar de uma
preparação extemporânea. Os gráficos das figuras 7 a11 registram os resultados deste estudo.
A Tabela 12 apresenta os valores do volume de sedimentação de todas suspensões após as 48
horas de observação
Tabela 12 – Volume de sedimentação médio (F) ± DPR% das suspensões produzidas em
diferentes concentrações de CMC-Na, no tempo 48 horas.
Concentração
de CMC-Na
Volume de Sedimentação (Hs/Hl) médio ± DPR%* das suspensões produzidas
FA1 FA2 FB FC FD
0,2% 0,06 ± 0 0,06 ± 0 0,14 ± 4,28 0,10 ± 0 0,06 ± 0
0,3% 0,07 ± 0 0,08 ± 0 0,14 ± 0 0,10 ± 0 0,07 ± 0
0,4% 0,08 ± 0 0,08 ± 5,8 0,16 ± 0 0,12 ± 0 0,09 ± 6,6
0,5% 0,08 ± 6,06 0,12 ± 4,95 0,2 ± 0 0,13 ± 0 0,10 ± 0
*DPR% das análises realizadas em triplicata
A administração de medicamentos em suspensões carece de uma atenção especial por
parte do cuidador do paciente para que a dose necessária do fármaco esteja no volume da
preparação retirada do frasco. Para que a formulação garanta esta eficiência se faz necessário
que após a agitação do frasco com a suspensão, esta permaneça homogênea durante a retirada
da dose pelo operador. Neste período a preparação deve manter as partículas sólidas
suspensas. Observando-se a prática da administração de medicamentos percebe-se que a
suspensão deveria permanecer com um volume mínimo sedimentos por pelo menos 15
minutos.
Figura 7 – Gráfico do volume de sedimentação médio das suspensões produzidas com os
comprimidos do fabricante FA1.
As suspensões preparadas pelos comprimidos FA1 apresentam uma velocidade de
sedimentação rápida quando possuem uma baixa concentração de CMC-Na na formulação,
visto que FA1S2 apresenta sedimentos nos primeiros 15 minutos de repouso, que aumentam
até alcançar valores estáveis a partir de 1 hora de repouso. (Figura 7) O mesmo fenômeno
ocorre na suspensão FA1S3, pois em 1 hora de repouso o sedimento alcança o volume de
sedimentação que permanecerá em depósito até o final do experimento. Ocorre, no entanto
que esta formulação apresenta pequeno volume de sedimentação no tempo de 15 minutos. As
suspensões FA1S4 e FA1S5 apresentaram sedimentos somente após 1 hora de repouso,
demonstrando vantagens sobre as outras suspensões com concentrações menores de CMC-Na.
Figura 8 - Gráfico do volume de sedimentação das suspensões produzidas com os
comprimidos do fabricante FA2
As suspensões preparadas pelos comprimidos FA2 não apresentam dados idênticos aos
encontrados nas suspensões dos comprimidos FA1, mesmo tendo sido produzidos pelo
mesmo fabricante e possuir o mesmo grupo de excipientes. Percebe-se que todas as
suspensões apresentaram volume de sedimentação maior. Observa-se ainda que as suspensões
FA2S2 e FA2S3 possuem volume de sedimento maior após 15 minutos, quando comparadas
as formulações de FA1 com concentração de CMC-Na semelhante, e que FA2S4 e FA2S5
mostram sinais de sedimentação mais cedo (Figura 8).
A existência de maior volume de sedimentação nestas suspensões, quando comparadas
com as do mesmo fabricante com dosagem menor, indica a ocorrência de preparações com
grau de floculação maior, que resulta numa maior velocidade de depósito das partículas e
formação de sedimento mais volumoso. (LACHMAN et al., 2001)
Figura 9 - Volume de sedimentação das suspensões produzidas com os comprimidos do
fabricante FB
As suspensões preparadas utilizando os comprimidos de FB com 0,2% (p/v) de CMC-
Na apresentam praticamente todas as partículas sedimentadas já nos primeiros 15 minutos de
repouso, dificultando a retirada de uma dose precisa do fármaco. As suspensões FBS3 e FBS4
têm volumes menores de sedimentos neste período, enquanto FBS5 só apresenta sedimentos
após 2 horas de repouso (Figura 9).
O volume de sedimentação encontrado nestas formulações, quando comparado aos
valores encontrados para as formulações de FA, mostrou-se maior sugerindo que nestas
formulações o grau de floculação também é maior. (KULSHRESHTHA et al., 2010)
Figura 10 - Volume de sedimentação das suspensões produzidas com os comprimidos do
fabricante FC
Todas as suspensões preparadas com os comprimidos de FC apresentam sedimento
nos primeiros 15 minutos de repouso. As formulações FCS2 e FCS3 apresentam grande
volume de sedimento neste período, fazendo com que não sejam adequadas para fornecer uma
dose precisa. As suspensões FCS4 e FCS5 apresentam menores quantidades de sedimento
(Figura 10).
Figura 11 – Gráfico do volume de sedimentação das suspensões produzidas com os
comprimidos do fabricante FD
As suspensões produzidas pelos comprimidos de FD possuem velocidade de
sedimentação alta, apresentando todo o sedimento depositado já nos primeiros 15 minutos de
repouso nas formulações FDS2 e FDS3, enquanto que em FDS4 a quantidade é menor no
mesmo período. A formulação FDS5 só apresenta sinais de sedimento a partir de 30 minutos
de repouso, indicando ser a mais adequada para fornecer uma retirada de dose precisa (Figura
11).
Quando comparamos os resultados das suspensões produzidas a partir dos
comprimidos dos diferentes fabricantes para cada concentração de CMC-Na, é possível
observar uma diferença significativa entre os volumes de sedimentação (F) dessas
formulações, o que sugere haver diferença no grau de floculação das mesmas. As velocidades
com que ocorrem essas sedimentações também se mostraram diferentes.
Ainda de acordo com os resultados, pode-se dizer que quanto maior a concentração de
CMC-Na na formulação, menor é a velocidade de sedimentação em todas as formulações
estudadas. A quantidade de pó utilizada no preparo de todas as suspensões foi semelhante,
podendo-se descartar sua influência na estabilidade das mesmas.
Através de uma análise geral, pode-se dizer que os excipientes presentes nos
comprimidos colaboram para essa diferença no volume de sedimentação. A velocidade de
sedimentação e de agregação são propriedades dos sistemas dispersos dependentes do
tamanho das partículas, das interações partícula-partícula, entre outros fatores. (LACHMAN
et al., 2001)
A capacidade de estabilização das suspensões farmacêuticas realizado por polímeros
hidrofílicos, como a CMC-Na, depende da forma como este polímero será adsorvido na
superfície das partículas dispersas. Esta adsorção está condicionada aos grupos funcionais
presentes, determinando o tipo de interação que ocorre entre a partícula e o polímero. (DURO
et al., 1998; VASCONCELOS et al., 2003) Como as formulações dos diferentes fabricantes
possuem composições distintas, existe em cada uma, interações multifatoriais entre os
excipientes dos comprimidos e o veículo utilizado, originando um processo de sedimentação
igualmente distinto entre eles.
As suspensões produzidas com os comprimidos dos fabricantes FB e FC apresentaram
os maiores volume de sedimentação. Quando analisamos os excipientes presentes nesses
comprimidos verificam-se algumas semelhanças, porém não é possível afirmar que essa
diferença em relação às outras formulações se deve a presença ou ausência de um dos
excipientes, uma vez que não se conhece a proporção dos mesmos na formulação dos
comprimidos ou as interações entre as partículas presentes nessas suspensões.
2.3.4 Redispersibilidade
O estudo da redispersibilidade foi realizado manualmente, de acordo com a técnica
proposta por Kittipongpatana et al. (2006), que consiste em deixar as suspensões em repouso
por 7 dias e, através de inversões verticais a 180º, verificar se a suspensão volta a ficar
homogênea. A técnica sugere que uma suspensão deve ficar homogênea em até 30 inversões.
Quando o número de inversões ultrapassa 30 vezes, a suspensão é agitada vigorosamente e o
resultado descrito como “Vg”. Se mesmo após agitação o sedimento permanece na parte
inferior do frasco, o resultado é descrito como “caking”.
Neste estudo a redispersibilidade foi avaliada em dois tempos, após 2 dias e após 7
dias de repouso. Os 7 dias é o tempo determinado pela metodologia aplicada, e 2 dias é o
prazo de validade das formulações produzidas.Os resultados estão apresentados na Tabela 13.
Tabela 13 - Redispersibilidade, indicada pela média do número de inversões (NI) do frasco,
das formulações produzidas por TFF, com comprimidos de diferentes fabricantes, em veículos
suspensores com diferentes concentrações de CMC-Na.
Su
spen
sões
Média do
NI
± DP* S
usp
ensõ
es Média do
NI
± DP*
Su
spen
sões
Média do
NI
± DP*
Su
spen
sões
Média do
NI
± DP*
Su
spen
sões
Média do
NI
± DP*
2
dias
7
dias
2
dias
7
dias
2
dias
7
dias
2
dias
7
dias
2
dias
7
dias
FA
1S
2
7
±
1
9
±
1,73 FA
2S
2
13
±
2,65
15
±
1 FB
S2 16
±
2,31
12
±
1,73 FC
S2
15
±
0,75
16
±
1,21 FD
S2
7
±
0,84
10
±
1,52
FA
1S
3
11
±
1,53
11
±
2,08 FA
2S
3
15
±
3,21
20
±
0,58 FB
S3 22
±
3,21
23
±
3,79 FC
S3
21
±
0,63
22
±
1,94 FD
S3
11
±
1,21
12
±
1,38
FA
1S
4
25
±
1,53
26
±
2,08 FA
2S
4
21
±
1,53
26
±
1 FB
S4
Vg Vg F
CS
4 27
±
1,33
29
±
1,38 FD
S4
23
±
2,34
25
±
3,41
FA
1S
5
Vg Vg
FA
2S
5
Vg Vg
FB
S5
Vg Vg
FC
S5
Vg Vg
FD
S5
28
±
1,38
29
±
0,45
* NI ± DP: número de inversões médio ± desvio padrão (n = 6)
De acordo com os resultados, observa-se uma diferença entre a redispersibilidade das
diferentes formulações produzidas. Percebe-se que na medida em que a concentração de
CMC-Na aumenta, a redispersão das partículas fica mais difícil. Isso acontece para todas as
suspensões obtidas dos diferentes comprimidos. Observa-se ainda que existe pouca diferença
entre os resultados dos testes realizados em 2 dias de repouso e os testes com 7 dias de
repouso. Nenhuma das formulações apresentou formação de caking.
As suspensões produzidas com os comprimidos FA1 e FA2 apresentaram diferenças
em relação à facilidade de redispersão apresentada em cada concentração de CMC-Na.
Observa-se que as suspensões de FA2 possuem mais resistência à redispersão do que FA1 nas
concentrações de 0,2% e 0,3% (p/v) de CMC-Na, na concentração de 0,4% (p/v) a diferença é
menor. Nas formulações FA1S5 e FA2S5 não ocorreu redispersão completa das partículas no
tempo estipulado pelo estudo.
As suspensões produzidas com os comprimidos de FB já apresentaram dificuldade na
redispersão de suas partículas já na concentração de 0,4% (p/v) de CMC-Na, onde a
suspensão não ficou homogênea no tempo previsto. As formulações de FC apresentaram
comportamentos semelhantes, porém, as suspensões contendo 0,4% (p/v) de CMC-Na
conseguiram uma homogeneidade e satisfizeram as exigências do teste. Os comprimidos de
FD produziram suspensões que foram redispersíveis em todas as concentrações de CMC-Na
estudas.
Deve-se lembrar que as condições do teste não são as mesmas daquelas encontradas
na utilização real. No entanto, seus resultados são úteis na fase de desenvolvimento da
formulação. (LACHMAN et al., 2001)
Independente do mecanismo de agregação que ocorra, é importante classificar o
resultado desta agregação das partículas em função das características do sedimento. Numa
suspensão floculada, ocorre a formação de um sedimento volumoso onde as partículas
encontram-se suficientemente afastadas entre si, de maneira que sua redispersão é fácil.
(LACHMAN et al., 2001)
No estudo do volume de sedimentação foi possível observar o aumento do volume de
sedimentação à medida que a concentração de CMC-Na aumentava. Isso pode ser relacionado
ao fenômeno de floculação proporcionado pela presença do polímero. As suspensões com alto
volume de sedimentação indicam a formação de sedimentos de fácil redispersão. No entanto,
os resultados apontam para o contrário. As suspensões produzidas a partir dos comprimidos
dos diferentes fabricantes possuem maior dificuldade de redispersão com concentrações de
CMC-Na mais elevadas.
De acordo com Duro et al. (1998), em suspensões com quantidade de polímeros acima
da necessária para formação de uma monocamada ao redor das partículas, a redispersibilidade
diminui à medida que a quantidade de polímero adsorvido aumenta. Isso foi atribuído ao
entrelaçamento das cadeias do polímero durante a adsorção de múltiplas camadas, formando
uma estrutura polimérica que liga as partículas dificultando a redispersão. (DURO et al.,
1998) De acordo com isso, quanto maior a quantidade de CMC-Na presente na formulação,
maior é a interação entre as partículas do sedimento em função da estrutura polimérica
formada sendo menor a tendência a redispersão.
2.3.5 Potencial Zeta
O Potencial Zeta é uma propriedade física apresentada por qualquer partícula em
suspensão, e pode ser utilizado para otimizar formulações de suspensões. Neste estudo, ele foi
avaliado através da mobilidade eletroforética das partículas. (LACHMAN, 2001)
O Potencial Zeta está relacionado às forças de atração e repulsão entre as partículas
suspensas, indicando se o sistema encontra-se floculado ou defloculado. (VASCONCELOS et
al., 2003) Estudos mostram que o pH do meio, a concentração de eletrólitos e o tipo de
eletrólito presente na formulação é capaz de alterar este parâmetro. (ORTEGA et al., 1997;
ARIAS et al., 2008)
Um sistema defloculado possui um valor de potencial zeta superior ao valor crítico,
indicando que predominam forças de repulsão, ou seja, as partículas tendem a se repelir e não
se agregam.(GALLARDO et al., 2005) Elas possuem velocidade de sedimentação baixa,
porém formam sedimento compacto, de difícil redispersão. As suspensões floculadas, no
entanto, são formadas quando as forças de atração predominam. Elas possuem sedimentação
mais rápida, porém formam sedimento frouxo de fácil redispersão. (KULSHRESHTHA et al.,
2010)
Tabela 14 – Potencial zeta* (mV) das formulações produzidas.
Concentração
CMC-Na
Potencial Zeta* (mV) das suspensões produzidas ± erro (mV)
FA1 FA2 FB FC FD
0,2 -10,83 ± 1,74 -14,06 ± 1,58 -12,25 ± 2,47 -19,29 ± 2,31 -14,53 ± 1,02
0,3 -11,88 ± 1,55 -12,6 ± 1,95 -11,77 ± 2,93 -17,38 ± 1,12 -17,47 ± 2,37
0,4 -11,9 ± 1,30 -13,29 ± 1,04 -18,35 ± 1,15 -12,74 ± 2,96 -15,54 ± 0,69
0,5 -10,84 ± 1,67 -10,92 ± 1,19 -13,99 ± 1,37 -9,79 ± 2,04 -14,67 ± 1,57
0,6 -10,2 ± 1,93 -11,03 ± 2,48 -15,55 ± 1,75 -12,71 ± 2,82 -9,71 ± 2,30
*Média de quatro determinações
A HCTZ é uma partícula desprovida de carga em pH < 6, e com a presença da CMC-
Na adsorvida em sua superfície, resulta em valores de Potencial Zeta , em torno de -22,6 mV.
(TAGLIARI et al., 2009) Os resultados obtidos para as diferentes suspensões produzidas a
partir dos comprimidos ficaram abaixo deste valor, mostrando que os excipientes interferem
nesta caracteristica das suspensões. (Tabela 14)
Segundo dados da literatura, valores de potencial zeta entre ± 30 mV indicam que
interações entre as partículas podem ocorrer, levando à floculação. (CAI et al., 2006) Os
valores de Potencial Zeta obtidos para as suspensões produzidas se encontram entre esses
valores (Tabela 14), sugerindo que a floculação ocorre, porém não mostra relação com a
concentração de CMC-Na nem com as diferenças na composição dos comprimidos utilizados
no preparo das suspensões.
As suspensões floculadas são fisicamente mais estáveis, pois formam sedimentos
frouxos e de fácil redispersão. (GALLARDO et al., 2005) Nas suspensões produzidas foi
possível visualizar a formação dos flocos, embora, devido a diversidade dos sistemas, isso não
ocorreu com todas as partículas presentes. Durante o teste de sedimentação das suspensões
obtidas dos comprimidos do fabricante FB, foi possível observar, após a sedimentação dos
flocos, partículas pequenas ainda dispersas. Nas suspensões com menor concentração de
CMC-Na a formação desses aglomerados foi mais rápida, proporcionando uma velocidade de
sedimentação maior.
A floculação pode ser alterada através do controle do tamanho de partículas e do
Potencial Zeta, que pode ser alterado pela adição de polímeros capazes de modificar a
superfície das partículas, além de possibilitarem a ocorrência de ligações cruzadas entre elas.
(TAGLIARI, 2008) A CMC-Na é polímero aniônico, que quando adsorvido na superfície da
partícula confere carga a ela e, dependendo do equilíbrio entre forças de atração e repulsão,
pode ocorrer a floculação. (VASCONCELOS et al., 2003) Estudos mostram que CMC-Na,
utilizado como agente suspensor na concentração de 0,6%, em suspensões orais de HCTZ
feitas a partir da matéria-prima, é capaz de promover a formação de uma suspensão floculada
de fácil redispersão. (TAGLIARI et al., 2009)
2.3.6 Comportamento reológico
A avaliação do comportamento reológico se baseia na resistência ao fluxo de um
corpo rotatório quando este é girado imerso em uma amostra. (ALLEN et al., 2007) Este
ensaio foi realizado em um viscosímetro rotatório, e os reogramas dados pela viscosidade em
função da taxa de cisalhamento.
O teste foi realizado em todas as suspensões produzidas a partir dos comprimidos dos
diferentes fabricantes, e no veículo suspensor com CMC-Na nas concentrações de 0,2% -
0,6%. As leituras foram realizadas nas velocidades 1, 2, 4, 8, 16, 32, 64, 128, 256 e 512 rpm,
a temperatura de 25ºC.
A CMC-Na é um derivado da celulose utilizado para uma variedade de aplicações em
várias indústrias, como de alimentos e medicamentos, devido a propriedade de, em baixas
concentrações, aumentar a viscosidade dos produtos. (YANG et al., 2007) Em solução, esses
polímeros atuam englobando as partículas dispersas em uma rede de gel, dificultando sua
sedimentação. (AULTON, 2005)
As propriedades reológicas das suspensões são afetadas pelo grau de floculação, pois a
fase continua livre diminui na medida em que fica retida entre os flocos. Dessa forma, sua
viscosidade aparente é, normalmente maior, do que em sistemas defloculados. As suspensões
floculadas geralmente apresentam comportamento pseudoplástico, onde a viscosidade
decresce com o aumento da taxa de cisalhamento. (WESTRA, 1989; AULTON, 2005) A
viscosidade de soluções de CMC pode ser afetada pela presença de sais metálicos, além disso,
o pH e a temperatura podem alterar este parâmetro. (GHANNAM et al.,1996; HEGEDUSIC
et al., 2000)
Os reogramas das suspensões produzidas a partir dos comprimidos dos diferentes
fabricantes, bem como do veículo suspensor, estão apresentados nas Figuras 12 a 17.
1 10 100 1000
1
10
100
1000
10000
VS2
VS3
VS4
VS5
VS6
Vis
co
sid
ade
(m
Pa
.s)
Taxa de Cisalhamento (s-1)
Figura 12 – Reograma dos veículos suspensores contendo diferentes concentrações de CMC-
Na. (Legenda: VS2 – veículo suspensor a 0,2% de CMC-Na; VS3 - veículo suspensor a 0,3%
de CMC-Na; VS4 - veículo suspensor a 0,4% de CMC-Na; VS5 - veículo suspensor a 0,5%
de CMC-Na; VS6 - veículo suspensor a 0,6% de CMC-Na)
1 10 100 1000
1
10
100
1000
10000
FA1S2
FA1S3
FA1S4
FA1S5
FA1S6
Vis
cosid
ade
(m
Pa.s
)
Taxa de Cisalhamento (s-1)
Figura 13 – Reograma das suspensões produzidas a partir dos comprimidos do fabricante FA1
em veículos suspensores com diferentes concentrações de CMC-Na.
1 10 100 1000
1
10
100
1000
10000
FA2S2
FA2S3
FA2S4
FA2S5
FA2S6
Vis
cosid
ade
(m
Pa.s
)
Taxa de Cisalhamento (s-1)
Figura 14 – Reograma das suspensões produzidas a partir dos comprimidos do fabricante FA2
em veículos suspensores com diferentes concentrações de CMC-Na.
1 10 100 1000
1
10
100
1000
10000
FBS2
FBS3
FBS4
FBS5
FBS6
Vis
cosid
ade
(m
Pa.s
)
Taxa de Cisalhamento (s-1)
Figura 15 – Reograma das suspensões produzidas a partir dos comprimidos do fabricante FB
em veículos suspensores com diferentes concentrações de CMC-Na.
1 10 100 1000
1
10
100
1000
10000
FCS2
FCS3
FCS4
FCS5
FCS6
Vis
co
sid
ad
e (
mP
a.s
)
Taxa de Cisalhamento (s-1)
Figura 16 – Reograma das suspensões produzidas a partir dos comprimidos do fabricante FB
em veículos suspensores com diferentes concentrações de CMC-Na.
1 10 100 1000
1
10
100
1000
10000
FDS2
FDS3
FDS4
FDS5
FDS6
Vis
cosid
ade
(m
Pa.s
)
Taxa de Cisalhamento (s-1)
Figura 17 – Reograma das suspensões produzidas a partir dos comprimidos do fabricante FB
em veículos suspensores com diferentes concentrações de CMC-Na.
De acordo com os resultados obtidos é possível afirmar que todas as suspensões de
HCTZ obtidas por transformação de forma farmacêutica, a partir de comprimidos de
diferentes fabricantes, apresentam comportamento reológico pseudoplástico, uma vez que a
viscosidade diminui com o aumento da taxa de cisalhamento.
Abaixo estão representados gráficos da viscosidade em função da concentração de
CMC-Na (Figuras 18 a 20), para cada formulação produzida a partir dos comprimidos e para
o veículo suspensor, sem a fase dispersa, em três taxas de cisalhamento distintas, baixa, média
e alta, dentro da faixa estudada.
Figura 18 – Viscosidade aparente das formulações produzidas a partir de comprimidos, em
veículos suspensores com diferentes concentrações de CMC-Na, para uma taxa de
cisalhamento de 5,41 s-1
.
Figura 19 – Viscosidade aparente das formulações produzidas a partir de comprimidos, em
veículos suspensores com diferentes concentrações de CMC-Na, para uma taxa de
cisalhamento de 86,56 s-1
.
Figura 20 – Viscosidade aparente das formulações produzidas a partir de comprimidos, em
veículos suspensores com diferentes concentrações de CMC-Na, para uma taxa de
cisalhamento de 1384,96 s-1
.
Com os resultados mostrados nas Figuras 18 a 20, pode-se comparar os valores de
viscosidade dos veículos suspensores e das suspensões produzidas a partir destes. Os valores
de viscosidade das suspensões são pouco maiores que a dos veículos em todas as
concentrações de CMC-Na estudadas. É possível supor que esta diferença seja pequena
devido ao fato de que a quantidade de comprimido triturado utilizado no preparo das
suspensões é pequeno, exercendo pouca influencia na viscosidade dos produtos. Em
suspensões obtidas por TFF, onde a concentração de HCTZ seja maior, e consequentemente a
quantidade de excipientes, a presença destes talvez possa afetar diretamente a viscosidade da
suspensão.
Os resultados do volume de sedimentação mostraram que as suspensões apresentam
diferenças em relação a velocidade de sedimentação e ao volume de sedimento formado.
Fazendo uma correlação com a concentração de CMC-Na presente nas preparações, quanto
maior a concentração do polímero , menor é a velocidade de sedimentação, ou seja, a
suspensão permanece homogênea por mais tempo possibilitando a retirada de uma dose
precisa. No entanto, no estudo da redispersibilidade, as suspensões de maior concentração de
CMC-Na não foram capazes de redispersar, mostrando não serem adequadas.
Os resultados do comportamento reológico e do potencial zeta foram utilizados apenas
para caracterizar as suspensões produzidas. O comportamento reológico apresentado pelas
formulações foi condizente com a forma farmacêutica estudada, mostrando que as suspensões
apresentam comportamento pseudoplástico. O Potencial Zeta sugere que todas as suspensões
produzidas apresentam-se floculadas.
De acordo com os resultados dos estudos realizados para caracterização física das
suspensões produzidas a partir da transformação da forma farmacêutica comprimido, foi eleita
para cada fabricante a formulação mais adequada.
Os ensaios de volume de sedimentação e redispersibilidade são os mais importantes na
avaliação da estabilidade física de suspensões, pois eles indicam se no momento da
administração do medicamento, a formulação irá fornecer uma dose precisa ao paciente.
Dessa forma, as formulações eleitas para cada fabricante levou em consideração o volume de
sedimento formado nos primeiros 15 minutos, aliado a facilidade de redispersão desse
sedimento.
A Tabela 15 apresenta as formulações escolhidas para cada fabricante, de acordo com
os resultados obtidos na caracterização das suspensões.
Tabela 15 – Formulações escolhidas para cada fabricante, de acordo com os resultados da
caracterização das suspensões.
Fabricantes Suspensão de escolha
FA1 FA1S4
FA2 FA2S4
FB FBS3
FC FCS4
FD FDS5
2.3.7 Teor de HCTZ nas suspensões
A partir dos resultados obtidos nas características das suspensões preparadas por
transformação de forma farmacêutica, foi eleita a formulação de maior estabilidade física para
cada fabricante.
Os compêndios oficiais não estabelecem metodologias para o doseamento de HCTZ
em suspensões. No intuito de realizar o doseamento de HCTZ através de CLAE, nas
preparações estudadas neste trabalho, procedeu-se a validação do método descrito na
Farmacopéia Brasileira (1996) aplicada a comprimidos, para sua utilização em suspensões
provenientes de transformação de forma farmacêutica, realizando sua consequente validação.
Para a validação da metodologia analítica empregada no doseamento das suspensões
produzidas, a formulação utilizada foi FA2S4, contendo CMC-Na a 0,4% (p/v).
2.3.7.1 Condições Cromatográficas
As condições cromatográficas utilizadas foram as mesmas preconizadas pela
Farmacopéia Brasileira (1996), para o doseamento de HCTZ em comprimidos por CLAE. Os
parâmetros utilizados estão descritos na tabela abaixo.
Tabela 16: Parâmetros cromatográficos utilizados na metodologia analítica para doseamento
de HCTZ em suspensões produzidas por TFF.
Parâmetro Condição adotada
Detecção UV (λ = 254 nm)
Fluxo 1,0 mL min-1
Fase Móvel Tampão fosfato 0,1M : Acetonitrila pH
3,0 (90:10 v/v)
Volume de Injeção 25 µL
Temperatura Ambiente (± 25ºC)
Coluna C18 Spherisorb (5µm) (Waters)
2.3.7.2 Validação da Metodologia
2.3.7.2.1 Linearidade, e Limites de Detecção e Quantificação
A linearidade do método foi calculada mediante análise de várias soluções do padrão
em concentrações na faixa de 10 – 40 µg mL-1
. De acordo com ANVISA (2003), o critério
mínimo aceitável do coeficiente de correlação (R2) é 0,99. Analisando a equação da reta y =
123599x + 37755 obtida (Figura 21) pode-se afirmar que o método é linear, apresentando
coeficiente de correlação de 0,9993. Este valor expressa a relação entre a área do pico e a
concentração de HCTZ.
Figura 21 – Curva analítica média da HCTZ padrão obtida por CLAE e sua respectiva
equação da reta.
Os limites de detecção e quantificação calculados foram LD = 2,062 µg/mL e LQ =
6,247 µg/mL.
2.3.7.2.2 Precisão
A precisão intra-dia, ou repetibilidade, foi determinada através da análise de 6
amostras de HCTZ padrão de concentração 30µg/mL, com injeções em triplicata. A avaliação
da precisão intermediária, ou inter-dia, foi realizada através da análise dessas amostras em
dias diferentes e com analistas diferentes. Os resultados obtidos estão apresentados na Tabela
17, e são expressos em % recuperada e DPR.
Tabela 17: Avaliação da repetitividade e da precisão intermediária do método analítico
expressos em valores de DPR%.
Análise % Recuperada DPR%
Repetibilidade (intra-dia) 99,42 0,82
Precisão Intermediária (inter-dia) 99,21 0,62
*n = 6 amostras e injeções em triplicata.
De acordo com os resultados obtidos, o método provou ser preciso, apresentando
recuperação de 99,42% e DPR de 0,82, no ensaio de repetibilidade, e 99,21% e DPR de 0,62
para a precisão intermediária. O DPR aceito pela legislação é até 5%. (ANVISA, 2003)
2.3.7.2.3 Exatidão
A exatidão foi determinada pela análise em triplicata, de 3 soluções amostra
fortificadas com diferentes concentrações de HCTZ padrão. Os resultados são expressos em
termos de porcentagem da quantidade medida em relação à quantidade adicionada na matriz.
Os resultados estão apresentados na Tabela 18.
Tabela 18: Resultados do teste de recuperação com de HCTZ em suspensões. Concentrações
em µg/mL.
C1 C2 C3 % Recuperação
10,08 15,68 5,56 100,7 ± 1,0%
10,08 30,15 20,18 99,5 ± 0,76%
10,08 46,48 36,23 100,5 ± 1,81%
C1 = concentração do analito na amostra não fortificada, C2 = concentração do analito na
amostra fortificada e C3 = concentração do analito adicionada à amostra fortificada
2.3.7.2.4 Especificidade
A especificidade foi avaliada através da comparação entre os resultados obtidos
amostras de HCTZ 30µg mL-1
contaminadas com CTZ padrão e amostras não contaminadas,
uma vez que não foi possível analisar soluções placebo das suspensões a partir de
comprimidos.
A porcentagem de recuperação obtida neste ensaio foi de 99,47% ± 0,38, mostrando
que a adição da CTZ não interfere na análise da HCTZ em suspensões produzidas a partir de
comprimidos. A Figura 22 mostra os cromatogramas provenientes das análises dos padrões de
HCTZ e CTZ, da amostra não contaminada e da amostra contaminada. De acordo com os
resultados, é possível observar que a metodologia empregada é capaz de separar a HCTZ e a
CTZ, seu principal produto de degradação.
Figura 22 – Cromatogramas obtidos para o ensaio de especificidade. A- HCTZ padrão (30µg
mL-1
); B- CTZ padrão (30µg mL-1
); C- Amostra não contaminada; e D- Amostra
Contaminada com padrão de CTZ (20µg mL-1
).
2.3.7.2.5 Robustez
A robustez mede a capacidade do método em resistir a pequenas variações. Para tanto,
foram realizadas análises de amostras de HCTZ 30µg mL-1
sob diferentes condições de pH
(2,5 – 3,5), fluxo (0,8 – 1,2 mL min-1
) e proporção da fase móvel. Os resultados encontram-se
descritos na Tabela 19.
O resultados mostram que a variação no pH da fase móvel não altera muito o
tempo de retenção, porém a porcentagem de recuperação é significativamente alterada. As
variações no fluxo e na composição da fase móvel, no entanto, apresentam alterações tanto no
tempo de retenção quanto na recuperação.
Tabela 19: Condições cromatográficas e as variações estudadas no teste de robustez.
Parâmetro Tempo de retenção % Recuperação
pH da fase móvel
2,5 10,764 95,77
3 10,584 100,37
3,5 10,637 98,12
Fluxo
0,8 mL/min 13,751 122,85
1,0 mL/min 10,584 100,37
1,2 mL/min 8,527 79,27
% de Acetonitrila
5 18,583 89,45
10 10,584 100,37
15 7,760 97,40
A metodologia descrita na Farmacopéia Brasileira (1996) para análise do teor de
comprimidos de HCTZ por CLAE mostrou-se capaz de separar HCTZ da CTZ, seu principal
produto de degradação, em suspensões orais provenientes de transformação da forma
farmacêutica comprimido, podendo ser utilizado na análise quantitativa de HCTZ nessas
formulações.
2.3.7.3 Doseamento de HCTZ nas suspensões preparadas através de transformação de
forma farmacêutica por CLAE
A metodologia empregada no doseamento de HCTZ em comprimidos utilizando-se a
técnica de CLAE mostrou-se eficaz para ser utilizada em suspensões produzidas a partir
destes comprimidos. Diante disso, esta metodologia foi aplicada para analisar o teor de HCTZ
nas formulações escolhidas para cada fabricante, a partir dos resultados da caracterização
dessas suspensões. Os resultados obtidos estão apresentados na Tabela 20.
A Farmacopéia Brasileira (1996) estabelece um teor de HCTZ entre 93 e 107% da
quantidade declarada para os comprimidos, e este foi o critério de aceitação para este estudo.
Tabela 20 – Doseamento de HCTZ em suspensões orais provenientes da transformação de
forma farmacêutica comprimido.
Fabricante Teor DPR%*
FA1 100,80% 1,65
FA2 101,38% 2,77
FB 96,30% 0,52
FC 101,14% 2,80
FD 96,13% 1,02
*Desvio Padrão Relativo da analise realizada em triplicata
A análise quantitativa das formulações de escolha resultou em teores dentro dos
critérios adotados para aceitação do teste.
CONCLUSÕES
O presente trabalho avaliou a aplicabilidade de uma formulação de suspensão oral de
HCTZ, desenvolvida para uso em pediatria a partir do insumo farmacêutico ativo, no preparo
de suspensões decorrentes de transformação da forma farmacêutica comprimido. Os
resultados mostraram que essa formulação não se adéqua às preparações obtidas por esta
técnica. As suspensões obtidas a partir dos comprimidos de diferentes origens não
apresentaram estabilidade física na formulação proposta.
O teste de redispersibilidade mostrou que elas não foram capazes de fornecer um
sistema homogêneo quando submetidas a uma agitação moderada. Além disso, praticamente
todas as suspensões apresentaram partículas sobrenadantes, formando halos, indicando a
necessidade de realizar adaptações na formulação.
Foram realizados novos estudos, com veículos suspensores contendo diferentes
concentrações de CMC-Na, a fim de desenvolver uma formulação na qual preparações
provenientes de transformação de forma farmacêutica tenham estabilidade física adequada. As
suspensões foram caracterizadas quanto ao volume de sedimentação, redispersibilidade,
potencial zeta e comportamento reológico. Uma metodologia para doseamento de HCTZ por
CLAE, nessas formulações foi validada. De acordo com os resultados obtidos, mesmo em
concentrações diferentes de CMC-Na, as formulações apresentaram problemas em relação à
molhabilidade das partículas, indicando a necessidade do uso de agentes molhantes.
Além disso, os resultados mostraram que, dependendo dos excipientes presentes na
composição dos comprimidos utilizados, a estabilidade física das preparações é alterada, não
sendo possível estabelecer uma formulação que possa ser utilizada de maneira geral para este
tipo de preparação no ambiente hospitalar.
Atualmente, a forma pela qual é realizado o preparo destas formulações não leva em
consideração a influencia dos excipientes presentes nos comprimidos utilizados. Uma
formulação descrita na literatura é empregada sem que sua estabilidade seja previamente
confirmada. Numa farmácia hospitalar, onde não existe uma unanimidade em relação aos
fabricantes durante a aquisição dos medicamentos, seria necessário estabelecer uma
formulação para cada comprimido a ser utilizado.
Uma possibilidade para contornar este problema é que seja desenvolvida uma
formulação a partir da transformação da forma farmacêutica comprimido de um fabricante,
que possua estabilidade física e química comprovadas, e a partir de então, seja adquirido uma
quantidade dessa determinada marca apenas com esta finalidade, garantindo dessa maneira,
que as preparações terão mesma estabilidade.
Apesar dos estudos de estabilidade poderem assegurar a qualidade, eficácia e a
segurança dos medicamentos, eles não são garantia absoluta destes parâmetros. A aplicação
das boas práticas de manipulação de medicamentos, aliada à monitorização clinica dos
pacientes, a fim de avaliar a biodisponibilidade desses fármacos, constituem uma forma de se
atestar a qualidade dessas formulações.
As transformações de formas farmacêuticas realizadas nas enfermarias pelos
profissionais de enfermagem, muitas vezes sem levar em consideração o tipo de comprimido
ou cápsula que está sendo modificado, pode levar sérios riscos à saúde dos pacientes. O
farmacêutico é o profissional capacitado para fornecer informações acerca dos medicamentos
que serão utilizados, podendo contribuir nestas situações com a educação de médicos e
enfermeiros e no preparo adequado de formulações extemporâneas
A realidade é que se está longe de uma situação ideal em relação à disponibilidade de
medicamentos seguros para pacientes que necessitam de formulações orais líquidas. É
necessário um esforço conjunto entre os profissionais de saúde, a indústria farmacêutica e os
órgãos regulamentadores, para que esses pacientes tenham acesso à medicamentos com
qualidade, que sejam seguros e eficazes.
PERSPECTIVAS FUTURAS
No presente estudo, foram avaliadas as características físico-químicas de suspensões
orais de HCTZ a 2,5 mg/mL obtidas por transformação de forma farmacêutica. Os resultados
obtidos apontaram diferenças quanto a estabilidade física dessas formulações, dependendo
dos excipientes presentes na formulação do comprimido utilizado nestas preparações.
Diante disso, se faz necessário averiguar se essas formulações apresentam
biodisponibilidade, sendo a dissolução de medicamentos um dos fatores que interfere neste
parâmetro. Para tanto, a realização de estudos de dissolução comparativos das formulações
produzidas a partir dos comprimidos frente à dissolução dos próprios comprimidos, para
avaliar se os componentes das suspensões interferem na dissolução, são válidos.
A realização de estudos de estabilidade das formulações produzidas a partir de
comprimidos, a fim de verificar se a composição dos excipientes desses comprimidos
interferem na estabilidade química e física, também se faz necessário, uma vez que no
presente estudo as preparações foram analisadas como extemporâneas e por isso, o prazo de
validade considerado foi de apenas 48 horas.
A aceitação da forma farmacêutica pelo paciente é um ponto essencial quando se fala
em adesão ao tratamento. Para o tratamento de doenças crônicas, onde o paciente fará uso do
medicamento por muito tempo, é necessário que essa formulação tenha boa aceitabilidade.
Quando se trata de crianças, o medicamento com gosto amargo não será bem aceito levando,
muitas vezes ao abandono do tratamento. Para tanto, estudar a adequação destas formulações
ao uso de edulcorantes é necessário.
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