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1. Barbitúricos
As substâncias mais usadas para induzir o sono até o século passado eram: o
etanol, o hidrato de cloral, os brometos e o paraldeído.
O primeiro barbitúrico introduzido no arsenal terapêutico, em 1903, foi o ácido
dietilbarbitúrico (barbital). Poucos anos depois, surgiu o fenobarbital, o qual ainda é
usado como anticonvulsivante.
No início dos anos de 1970, as intoxicações letais por superdose de derivados
barbitúricos chegaram a ser maior causa de morte induzida por fármacos.
O reconhecimento dos problemas de superdose, além do seu potencial de abuso,
fez com que os barbitúricos fossem substituídos pelos benzodiazepínicos, mais
eficientes e seguros.
Na década de 50, começaram a surgir os hipnóticos não barbitúricos, tais como
glutetimida e metaqualona, que não mostraram nenhuma vantagem sobre os
barbitúricos, e apresentavam propriedade de causar dependência.
Relação Estrutura Atividade dos Barbitúricos
A adição do grupo alquil ou aril no carbono na posição 5 confere ao composto
propriedades sedativas.
A substituição de um dos hidrogênios do carbono na posição 5, por um grupo
etil, e outro hidrogênio, por um grupo fenil, confere ao conjunto uma atividade
anticonvulsivante como o fenobarbital.
Os barbitúricos de ação curta, utilizados na anestesia, possuem um enxofre no
lugar do oxigênio na posição 2.
Os barbitúricos são classificados de quatro maneiras:
Ação ultracurta – tiopental, tiamical, metolexital.
Ação curta – hexobarbital, pentobarbital, secobarbital.
Ação intermediária – aprobarbital e butabarbital.
Ação longa – barbital, mefobarbital, fenobarbital, primidona.
2. Toxicocinética
Absorção e distribuição
Os barbitúricos possuem absorção rápida e completa (principalmente pelo
intestino delgado), com início da ação variando de 10 a 60 minutos, dependendo da via
de administração, características físico-químicas do composto, tipo da formulação e da
presença de alimentos no estômago. Quando utilizamos para uso sedativo-hipnótico a
administração é oral, enquanto a via intravenosa é utilizada para a indução ou
manutenção de anestesia, como no caso do tiopental ou para o tratamento de epilepsia,
tratando-se do fenobarbital.
Os barbitúricos são amplamente distribuídos e ultrapassam todas as barreiras do
organismo, inclusive a placentária, podendo se distribuir por todo o organismo.
Os fatores que influenciam a distribuição são: a lipossolubilidade, a ligação com
proteínas e o grau de ionização.
Os derivados barbitúricos de ação ultra-curta são altamente lipossolúveis,
distribuindo-se na massa cinzenta do cérebro em poucos segundos após a sua
administração. Os compostos menos lipossolúveis, como o fenobarbital, acumulam-se
lentamente no cérebro e permanecem no organismo por mais tempo, em decorrência de
sua reduzida metabolização, dependendo da excreção urinária para o término de seus
efeitos.
Os depósitos de gordura podem conter altas concentrações barbitúricas,
principalmente os de ação ultracurta, devido a sua lipossolubilidade. Os barbitúricos
sofrem redistribuição no organismo e, quando ocorre sua saída do sistema nervoso
central para outros tecidos, diminuem ou cessam seus efeitos depressores.
Biotransformação e excreção
O processo de biotransformação da maioria dos barbitúricos de ações
intermediária e curta ocorre principalmente no fígado (cerca de 90 a 99%). Contudo,
existem outros locais de biotransformação como: rim, cérebro, coração, intestino,
músculo e baço. A reação mais importante nesse processo é a oxidação de cadeia lateral,
a qual reduz a atividade farmacológica. Esta é a via mais importante na
biotransformação de barbitúricos. A biotransformação de barbitúricos de ação longa não
é completa quando comparada com outros barbitúricos. A hidroxilação do fenobarbital é
cerca de 60-75% da dose absorvida. A biotransformação do mesmo ocorre no fígado
através do sistema enzimático, principalmente pela CYPP2C9 e uma menor participação
das CYPP2C19 e CYPP2E1. Outros barbitúricos também induzem enzimas hepáticas
como as CYPP1A2 e CYP3A4. A indução dessas enzimas tem como consequência o
aumento da taxa de biotransformação de alguns fármacos, além de substâncias
endógenas como hormônios esteroide e vitaminas como a K e D.
O mefobarbital e o metarbital sofrem desmetilação para produtos ativos,
fenobarbital e barbital, respectivamente. A dessulfuração é a reação de
biotransformação responsável pela formação de oxibarbitúricos, a partir de
tiobarbitúricos, compostos de ação ultracurta.
A excreção é principalmente urinária. Barbitúricos com coeficiente óleo/água
baixo, como fenobarbital, são excretados inalterados pelo rim ou parcialmente
biotransformados com barbital (25-40%), metarbital (60-90%) e aprobarbital (7-18%).
Os de média e curta duração são excretados pela urina parcialmente inalterados e
parcialmente biotransformados. A eliminação é dependente do pH, o que é importante
em casos de intoxicação. A urina alcalina favorece a ionização de vários derivados
barbitúricos e, portanto, dificulta sua reabsorção tubular.
3. Toxicidade
Os barbitúricos são depressores do sistema nervoso central e, primariamente
exercem seus efeitos sedativos e anestésicos por potencialização da ação do GABA
(ácido gama-aminobutílico) no receptor GABAa no que se refere a inibição pré e pós
sinápticas.
A toxicidade depende do tipo de barbitúricos. Para o fenobarbital, a dose letal
mínima estimada é de 1,5g, mas com o desenvolvimento de tolerância há casos de
ingestão de 16g com recuperação. Os barbitúricos de ação curta são mais potentes e,
consequentemente mais tóxicos que os de ação prolongada.
O início dos sintomas, após a ingestão, depende do tipo de barbitúrico. Nos
casos de superdose de barbitúricos de ação longa, os sintomas iniciam-se dentro de duas
horas. A intoxicação leve a moderada lembra muito embriaguez por álcool, ficando o
indivíduo com fala enrolada, ataxia, vertigem e confusão.
Os efeitos tóxicos provocados pelos barbitúricos estão relacionados com a dose.
A relação dose-resposta é muito difícil de ser estabelecida devido ao fenômeno de
tolerância. No aspecto clínico, a intoxicação se manifesta por uma alteração da
consciência e depressão dos centros respiratórios e vasomotores, sendo todas essas
alterações reversíveis.
Apesar do coma ser o principal sinal de intoxicação aguda por barbitúricos, não
é característico, sendo necessário diagnóstico laboratorial.
Toxicidade Neonatal
Alguns autores correlacionam um possível efeito teratogênico dos barbitúricos,
quando usado nos três primeiros meses de gravidez. Essa relação ainda não é
conclusiva, mas quando utilizado no final da gravidez poderá provocar depressão
respiratória, sedação, defeitos de coagulação e síndrome de abstinência no neonatal.
4. Dependência
Uso contínuo de barbitúrico, em curtos intervalos de tempo, acarreta tolerância,
desenvolvendo resistência aos efeitos hipnóticos. No caso destes fármacos, observa-se a
tolerância farmacocinética, também conhecida como tolerância metabólica, e a
tolerância farmacodinâmica.
A tolerância metabólica é explicada em parte pelo aumento da atividade de
algumas isoenzimas do CYP hepático, induzidos pelos derivados de barbitúricos. Como
consequência, o processo de biotransformação do fármaco é acelerado, resultando na
sua eliminação mais rápida, diminuindo o tempo de ação terapêutica e, portanto, sendo
necessário aumentar a dose para manter as concentrações nos tecidos.
Ocorre tolerância cruzada com os depressores, como o álcool etílico e os
anestésicos gerais de inalação.
A dependência física e psicológica com uso a longo prazo de barbitúricos é bem
estabelecido. A retirada abrupta do fármaco pode gerar síndrome de abstinência, na qual
o individuo apresenta debilidade, ansiedade, alucinações, delírios e convulsões.
A síndrome de abstinência pode aparecer também com o uso de analgésicos em
combinação com o barbitúrico, como também em neonatos, cujas mães ingerem
barbitúricos como anticonvulsivantes ou como droga de abuso.
5. Tratamento
A intoxicação barbitúrica pode ocorrer de três maneiras: tentativas de suicídio (a
grande maioria); automatismo (perda de controle sobre a quantidade ingerida após os
primeiros comprimidos) e, por último, a intoxicação acidental principalmente em
crianças.
Terapia de suporte: estabilização e manutenção de sinais vitais (hipotérmica,
hipertermia, letargia, agitação). Sendo a parada respiratória a principal causa
da morte, adequação da ventilação deve ser o primeiro passo. Administrar
intravenosamente solução de Ringer nos pacientes hipertensos e administrar
glicose, naloxona e tiamina a todos os que apresentem depressão do sistema
nervoso central.
Descontaminação do trato gastrintestinal: como os barbitúricos diminuem a
motilidade gastrintestinal e retardam o esvaziamento gástrico, é indicada a
lavagem gástrica e emese para pacientes conscientes. Os barbitúricos são
bem adsorvidos por carvão ativado sendo este administrado na dose de 1g/kg
de peso.
Aumento da eliminação: doses repetidas de carvão ativado reduzem a meia
vida sérica de fenobarbital administrado por via intravenosa ou oral. A
alcalinização urinária aumenta de cinco a dez vezes a velocidade da excreção
do fenobarbital e do metarbital. Quando se eleva o pH urinário, com a
administração de solução de bicabornato de sódio, o fenobarbital fica na
forma ionizada numa proporção de 85% e, portanto sua excreção é acelerada.
A hemodiálise é mais eficaz para os derivados barbitúricos de ação longa.
1. Benzodiazepínicos
Os benzodiazepínicos estão entre os fármacos mais prescritos e utilizados em
todo o mundo. São utilizados como ansiolíticos, anticonvulsivantes, relaxantes
musculares e hipnóticos. Todos os benzodiazepínicos induzem esses efeitos em maior
ou menor grau, sendo as diferenças fundamentalmente quantitativas.
Relação Estrutura Atividade dos Benzodiazepínicos
O termo benzodiazepínico se refere a uma classe de compostos cuja estrutura
possui um anel benzênico acoplado a um anel diazepínico e grupamento aril substituinte
na posição 5, compondo um terceiro anel, com a estrutura 5 –aril -1,4 benzodiazepínico.
Várias modificações foram realizados nessa estrutura produzindo fármacos com
atividades similares como os benzodiazepínicos- 1,5 e triazolobenzodiazepínicos. Os
maiores representantes são: clonazepam, diazepam, flunitrazepam, flurazepam,
lorazepam, nitrazepam e oxazepam.
2. Toxicocinética
Absorção e Distribuição
Após a administração oral, os benzodiazepínicos são geralmente bem absorvidos
pelo trato gastrintestinal. Absorção pode ser influenciada por alimentos, terapia
associada e formulação. Fármacos que alteram o pH gástrico podem influenciar a
absorção por via oral.
Outras vias podem ser utilizadas: intramusculares, de absorção lenta, exceto para
o lorazepam; intravenosa, não inteiramente desprovida de riscos, já que a introdução
muito rápida pode levar a um período de apneia; a via retal é o ultimo quando se quer
obter um efeito rápido em circunstancias em que a administração intravenosa é
impraticável ou indesejável.
Após a administração de dose oral única (ou intravenosa), a duração de ação
normalmente depende da taxa e extensão da distribuição. Com a administrações
repetidas, outros fatores, particularmente a biotransformação, assumem importância
maior.
Os benzodiazepínicos são bem distribuídos pelos tecidos orgânicos e possuem
suficiente lipossolubilidade para atingir o cérebro. A maioria deles é altamente ligada a
proteína plasmática.
Biostransformação e Excreção
Os benzodiazepínicos são biotransformadores pelas enzimas hepáticas,
envolvendo as vias oxidativas (N-desmetilação, hidroxilação ou amabas) e não
oxidativas (nitro-redução, conjugação glicurônica e etc.).
Os benzodiazepínicos sofrem extenso metabolismo de 1ª passagem; através da
circulação porta, chegam ao fígado, onde são biotransformados.
A duração da ação depende em parte da meia vida de eliminação e da presença
ou ausência de metabólitos ativos.
Os benzodiazepínicos de longa ação e a maioria dos de ação ultracurta estão
sujeitos à biotransformação oxidativa com frequente variações individuais nos
parâmetros farmacocinéticos, atribuídos a fatores como idade, dano hepático e uso
concomitante de indutores, inibidores enzimáticos. Os fármacos de ação
intermediaria/curta são biotransformados preferencialmente pelas vias não oxidativas,
com pequenas variações atribuídas aos fatores acimas citados.
3. Toxicodinâmica
Os benzodiazepínicos interagem com receptores específicos nos SNC
localizados paralelamente ao receptores de GABA e amplamente distribuídos no córtex,
cerebelo e estruturas límbicas, áreas envolvidas em processos emocional e cognitivo e
também na produção de convulsão.
Os benzodiazepínicos exercem ação potencializando atividade do GABA.
O mecanismo molecular da transmissão GABA-érgica envolve a formação de
um complexo entre o receptor de GABA e o canal de cloreto, o qual, na ausência de
GABA de encontra na conformação fechada, isto é, impermeável a íons. Quando o
GABA se liga ao receptor, a estrutura tridimensional do complexo é alterada resultando
na conformação aberta do canal de cloreto, permitindo o fluxo de ânions.
A falta de ação direta dos benzodiazepínicos sobre o fluxo de cloreto explica
porque esses fármacos são mais seguros do que os barbitúricos que ativam diretamente
o canal de cloreto e causam depressão respiratória. Eles são os hipnóticos de escolha em
função de sua eficácia e segurança.
4. Doses Usadas e o Fenômeno da Tolerância
O primeiro fenômeno que se observa com o uso crônico dos benzodiazepínicos é
o desenvolvimento da tolerância cuja velocidade de instalação varia para diferentes
efeitos. Os efeitos de sedação/ataxia são os primeiros a serem atenuados; efeitos
anticonvulsivantes são reduzidos mais vagarosamente e efeitos ansiolíticos demoram
mais para desaparecer.
A tolerância observada com os benzodiazepínicos é diferente daquela observada
com os barbitúricos. Ela não depende de indução enzimática. Ocorre uma tolerância do
tipo funcional, cujos mecanismos envolvem alterações de numero ou sensibilidade de
receptores de benzodiazepínicos, modificações no acoplamento de GABA ao seu
receptor, ou mudanças na neurotransmissão noradrenérgica ou serotonérgica em sistema
em que o GABA interage.
5. Dependência e a Síndrome da Abstinência
O segundo fenômeno observado com o uso crônico dos benzodiazepínicos é a
dependência manifestada por sintomas de abstinência.
A dependência física é maior com benzodiazepínicos com meia vida de
eliminação curta, desenvolvendo-se mais rapidamente, os sintomas de abstinência são
mais intensos e, em geral, mais graves após a interrupção abrupta do que gradual do
fármaco.
A dependência psíquica também ocorre com o uso prolongado de
benzodiazepínico, embora eles tenham baixo potencial de abuso quando comparados
outros, como os barbitúricos, opiáceos e álcool etílico.
Os sintomas de abstinência decorrentes da interrupção do uso desses fármacos
incluem: disforia, ansiedade (maior do que na condição pré-existente), agitação, insônia,
vertigens, anorexia, náuseas ou vômitos, hiper-reflexia, convulsões etc.
Uma das características dos receptores dos benzodiazepínicos é que eles
permitem a fixação de diferentes ligantes, entre eles substâncias que apresentam efeitos
opostos àqueles apresentados pelos benzodiazepínicos.
6. Consequências Toxicológicas do Uso e do Abuso
Os benzodiazepínicos são fármacos relativamente seguros. Depressão
respiratória e cardiovascular ocorre somente em circunstâncias especiais, como injeção
intravenosa muito rápida ou diante de uma disfunção hepática. Administração
intravenosa de fármaco de ação ultracurta (como triazolam) pode resultar em apneia e
óbito.
Intoxicações graves e letais causadas pelo uso isolada de benzodiazepínicos são
raras; normalmente essas intoxicações envolvem o uso concomitante de outros
depressores do SNC como etanol e barbitúricos.
Os benzodiazepínicos são frequentemente usados em associação com
antidepressivos.
Os principais efeitos colaterais observados como uso desses fármacos são
sedação e letargia, interferência com o tempo de reação e coordenação motora, podendo
resultar em risco para indivíduos que exercem atividades envolvendo precisão ou
rapidez de reflexos.
A interrupção do uso após terapia prolongada pode levar a 3 tipos de síndromes:
recorrência em que os sintomas da doença voltam a se manifestar; rebote que se
caracteriza pelo retorno dos sintomas originais para os quais foram prescritos, numa
intensidade maior; e síndrome de abstinência que é o aparecimento de novos sintomas
após a descontinuação ou redução das doses.
7. Antidoto da Intoxicação Aguda
Para tratamento da intoxicação aguda o flumazenil, antagonista seletivo do
receptor GABA, é antídoto específico disponível atualmente. Ele bloqueia
especificamente, por inibição competitiva os efeitos dos benzodiazepínicos mas deve
ser usado com cautela. O flumazenil somente deve ser usado quando, sabidamente, a
overdose é devida unicamente a benzodiazepínicos.
1. Etanol
O álcool é uma das substâncias psicoativas mais consumidas pela sociedade,
sendo seu uso estimulado em algumas situações, como em festas e comemorações.
Acreditava-se que o álcool era um elixir da vida, um remédio para quase todas as
doenças, como pode ser percebido pela origem galênica do termo “whisky”.
Mesmo sendo aceito socialmente, o consumo de álcool sofreu restrições que
tentavam controlar ou prevenir o uso indevido: limitar o uso a ocasiões festivas, impor
restrições a sua produção ou comercialização, tornar o seu ilegal, colocar limite mínimo
de idade para seu consumo, entre outros.
2. Fontes e Usos
No Brasil, antes da chegada dos portugueses os índios produziam o cauim (do
tupi “ka wi”), uma bebida fermentada preparada a partir da mandioca cozida ou de suco
de frutos como caju ou milho, que eram mastigados e depois misturados e fervidos em
um vasilhame especial de cerâmica.
A instalação dos primeiros engenhos para a produção de açúcar de cama e
aguardente tornou os destilados nacionais, obtidos da fermentação e destilação da borra
do melaço, mais acessíveis para a população de menor poder aquisitivo. Os senhores de
engenho e fazendeiros ofereciam a aguardente, também conhecido como cachaça, aos
escravos como fins medicinais e também para alegrá-los por ocasião de festas religiosas
gradativamente, a cachaça foi se tornando mais popular e sua oferta aumentando e
passando a ser consumida também pelos portugueses. Com a popularidade alcançada
em todo o país e pelo preço acessível, a cachaça, bebida de alto teor alcoólico,
contribuiu muito para o agravamento do consumo de álcool pela população brasileira.
As bebidas fermentadas são obtidas pela produção do etanol resultante da quebra
de açúcares feita por alguns microrganismo, as leveduras.
3. Absorção de Droga
O etanol (CH3 CH2 OH) é uma substância de baixo peso molecular
hidrossolúvel, sendo rapidamente absorvida no estômago (20%) e intestino delgado
(80%). A concentração plasmática máxima é atingida entre 30 a 90 minutos após a
ingestão. O álcool também pode ser absorvido pela aspiração de seu vapor.
A absorção de álcool é rápida no início do uso e declina posteriormente, mesmo
que a concentração no estômago ainda esteja alta. Vários fatores podem influenciar a
absorção, sendo que o tempo de esvaziamento gástrico e o início da absorção intestinal
podem ser considerados os principais fatores determinantes das taxas variáveis de
absorção de álcool encontradas em diferentes indivíduos ou circunstância. Uma vez no
intestino delgado, os etanos e absorvido rápida e completamente independente de
presença de alimentos no intestino ou no estômago.
Por ser hidrossolúvel, o etanol distribui-se por praticamente todos os tecidos,
intra ou extracelularmente, variando de acordo com a composição hídrica dos tecidos. A
maior concentração ocorre, em ordem decrescente, no sangue, cérebro, rins, pulmões,
coração, paredes intestinais, músculos estriados e fígado, com níveis bastante baixos nos
ossos e tecido adiposo.
O etanol se difunde rapidamente através da barreira hematoencefálica, atingindo
o sistema nervoso central.
4. Biotransformação e Excreção
A principal via de biotransformação do álcool envolve a enzima álcool
desidrogenase (AD), uma enzima que contem zinco e que catalisa a conversão do etanol
para acetaldeído (CH3 CHO).
O hidrogênio é transferido do álcool para o cofator dinucleotideo adenina
nicotinamida (NAD), formando NADH. Existem polimorfismos do álcool
desidrogenase e do aldeído desidrogenase (AID) que e a enzima responsável pela
oxidação do aldeído.
O álcool também pode ser biotransformado através do sistema de oxidação
microssômico (SQM) que utiliza o NADPH ao invés do NAD como cofator.
O consumo crônico de álcool também promove um aumento significativo da
atividade do SQM, devido a indução enzimática. Outros fármacos também provocam a
indução enzimática deste sistema como, por exemplo, os barbitúricos.
Uma terceira via de biotransformação do etanol é a catalase, que participa com
no máximo 10% da biotransformação. No interior dos peroxissomas, o etanol é oxidado
com formação de aldeído, sendo necessário o consumo de peroxido de hidrogênio que é
transformado em água. A produção de peroxido de hidrogênio pelo hepatócito é muito
lenta, o que limita a atividade da catalase.
O aldeído resultante das três vias de biotransformação do etanol é oxidado a
acetato por uma reação catalisada pela aldeído desidrogenase (AID), que é encontrada
na matriz e membrana externa, microssomas e citosol do hepatócito. Sua atividade é
maior no citosol do que nos microssomas. O acetado resultante desta reação é
posteriormente convertido em acetilcoenzima A, com desdobramento de trifosfato de
adenosina (ATP) em monofosfato de adenosina (AMP).
5. Mecanismo de ação do etanol no SNC
Um dos principais locais de ação do etanol é a membrana celular. Por muito
tempo achou-se que o álcool, assim como os barbitúricos e anestésicos voláteis, exercia
sua ação depressora do sistema nervoso central, dissolvendo o componente lipídico,
reduzindo assim a viscosidade da membrana celular.
O álcool aumenta a inibição sináptica mediada pelo GABA e pelo fluxo de
cloreto, sendo esta a ação também estudada como mecanismo de ação. Esse efeito de
álcool e outras ações sedativas e motoras são inibidas pela bicuculina, um antagonista
especifico dos GABAergicos.
O álcool atua em diversos sistemas de neurotransmissores e neurorreceptores:
Sistema adrenérgico. O uso crônico de álcool aumenta a síntese e liberação de
noradrenalina.
Acido Gama-Aminobutirico-GABA elevação, diminuição e ausência de
alterações no sistema GABA já foram relatadas após ingestão aguda de álcool.
Sistema opióide. Em geral, o uso ogudo de álcool diminui a ligação das encefalinas aos
receptores.
Serotonina Alterações no sistema serotonérgico afetam o consumo de álcool em
animais e em seres humanos. Elevação dos níveis de serotonina pelo uso de inibidores
seletivos da recaptura da serotonina diminui a preferencia e o consumo de álcool nos
animais, possivelmente por sua ação no sistema dopaminérgico na região mesolimbica.
Dopamina. há evidências de que os sistemas opioide e serotoninérgico influam
no consumo de álcool através da modulação sobre a liberação de dopamina no núcleo
acumbens, área relacionada com o prazer e a necessidade de repetir o uso de diversas
substancias e comportamentos, como sexo, alimentação e uso de drogas.
Acetilcolina. O álcool agudamente diminui a atividade colinérgica, quando que
em uso crônico, produz tolerância.
Glutamato. Em ratos, uso agudo de álcool reduz os níveis de glutamato no córtex
e no cerebelo, enquanto no uso crônico, os níveis encontram- se elevados no córtex,
hipocampo e substancia nigra.
Cálcio. O cálcio tem uma importante participação na função de
neurotransmissão e pode ter um papel no efeito hipnótico do álcool.
6. Toxicidade Aguda
O sistema nervoso central (SNC) é o órgão mais rapidamente afetado pelo álcool
quando comparado a qualquer outro órgão ou sistema. O álcool causa sedação,
diminuição da ansiedade, fala pastosa, ataxia, prejuízo da capacidade de julgamento e
desinibição do comportamento. Muitas pessoas pensam que o álcool é um estimulante,
entretanto, como outros anestésicos gerais, o álcool é um depressor do SNC.
As alterações no comportamento, funções cognitivas e motoras dependem de
vários fatores, como a dose ingerida, velocidade de absorção, peso e sensibilidade do
individuo, assim como o desenvolvimento da tolerância.
O álcool pode causar perda do autocontrole, liberando impulsos agressivos, o
que em alguns casos, pode trazer risco para integridade física do paciente e pessoas
próximas.
Dependendo da dose ingerida e do individuo, o álcool pode produzir amnesia
(blackouts). A memória remota e imediata permanece preservada, porem há um déficit
especifico da memória de curta duração, ou seja, o individuo não se recorda do que
ocorreu há 5 ou 10 minutos.
Os sinais e sintomas da intoxicação pelo álcool são bastante conhecidos, porém
podem ser confundidos com sintomas de outras patologias, levando a um diagnóstico
errôneo de intoxicação. Por exemplo, o coma diabético, intoxicação por outras drogas e
acidentes cardiovasculares podem ser diagnosticados erroneamente como intoxicação
pelo álcool.
Uma vez que o álcool é solúvel em agua, ele deve ser removido por hemodiálise
nos casos de intoxicação grave.
7. Toxicidade Crônica
Praticamente nenhum sistema do organismo é poupado dos efeitos deletérios do
álcool. Em indivíduos saudáveis que consomem álcool com moderação, a maioria das
alterações patológicas que ocorrem no organismo é reversível.
7.1 Sistema Hematológico
Ocorre elevação do volume corpuscular médio (VCM), devido á deficiência do
ácido fólico, levando em muitos casos é anemia megaloblástica, plaquetopenia e
leucopenia.
7.2. Sistema gastrintestinal
O álcool esta associada á maior incidência de câncer em todos os níveis do trato
digestivo, principalmente de esôfago e estomago. No fígado, as consequências mais
comuns são: esteatose hepática, hepatite alcoolica e cirrose, sendo que esta ultima tem
caráter irreversível. As alterações hepáticas, em geral, progridem da esteatose para a
hepatite e posteriormente para a cirrose, que se inicia pela deposição de fibras ao redor
das veias centrais (esclerose hialina central).
7.3. Sistema neurológico
O uso crônico do álcool provoca, em aproximadamente 5 a 15% dos alcoolistas,
um quadro de neuropatia periférica, resultante da deterioração dos nervos periféricos
dos membros superiores e inferiores (neuropatia em “nota e luva”). O álcool esta
associado ás alterações cognitivas (memoria, concentração, atenção etc). Outra alteração
potencialmente irreversível é a degeneração cerebelar, levando a um quadro de
incoordenação motora.
7.4. Sistema cardiovascular
O álcool, em altas doses, provoca inflamação no musculo cardíaco
(miocardiopatia), hipertensão e elevação do colesterol sérico.
7.5. Sistema endócrino-reprodutivo
O uso crônico de álcool pode provocar diminuição da libido, impotência,
esterilidade e hipogonadismo. O consumo crônico de álcool tem efeito negativo em
hormônios masculinos reprodutivos e na qualidade do sêmen.
A síndrome fetal é caracterizada pela combinação de vários componentes,
incluindo múltiplos abortos instantâneos, recém-nascidos de baixo peso para a idade
gestacional, malformações faciais, entre as quais ausência de filtro (sulco entre o nariz e
o lábio superior), fissuras palpebrais diminuídas e lábio leporino, defeitos do septo
ventricular, malformações de pés e mãos, e retardo mental de gravidade variável. Dois
fatores corroboram a participação do álcool na gênese das alterações a) a capacidade do
álcool de provocar lesão em praticamente todos os sistemas do organismo; b) a
passagem livre do álcool pela barreira placentária.
8. Tolerância e dependência
Os diagnósticos em psiquiatria, entre os quais o abuso e a dependência de
substâncias psicoativas, foram sempre muito influenciados pela subjetividade do
entrevistador. Esse fato acabava gerando uma baixa confiabilidade dos diagnósticos,
tanto na prática clínica como em pesquisas. Visando atenuar este problema, diversos
autores elaboraram critérios diagnósticos das patologias psiquiátricas.
Critérios para o diagnóstico de dependência de álcool, segundo o DSM-IV.
Tolerância caracterizada por uma das seguintes situações:
Necessidade de aumentar a quantidade da substância usada para obter o mesmo
efeito.
Diminuição do efeito com o uso contínuo da mesma quantidade da substância.
Abstinência: Síndrome de abstinência.
Substância é utilizada para aliviar ou evitar sintomas de abstinência.
A substância é usada frequentemente em quantidades maiores ou por períodos
maiores do que o individuo deseja.
Desejo persistente ou tentativas malsucedidas para diminuir ou controlar o uso.
O individuo despende grande parte do tempo em atividades para obter a
substância, usá-la ou recuperar-se de seus efeitos.
Atividades sociais, profissionais ou recreativas anteriormente importantes são
abandonadas ou reduzidas devido ao uso de drogas.
O uso da substância é mantido apesar de problemas físicos e psicológicos
recorrentes, sabidamente causados ou exacerbados pela droga.
Em seu mecanismo de ação, o álcool fluidifica as membranas, dissolvendo o
componente lipídico e diminuindo a viscosidade.
8.1. Síndrome de abstinência
A interrupção abrupta da ingestão crônica do álcool pode resultar em síndrome
de abstinência, que se inicia algumas horas após a última ingestão e dura de 5 a 7 dias.
De inicio, o paciente sente-se ansioso, trêmulo, com dificuldades para dormir e
desconforto gastrintestinal. Em sua evolução, o paciente pode tornar-se confuso,
desorientado, delirante e com alucinações, caracterizando o quadro de delirium tremens.
Genética e dependência do álcool
Diversos genes estão relacionados e contribuem para o desenvolvimento da
dependência em um individuo.
Hoje, sabe-se que os genes não determinam a presença de dependência, mas
influenciam a predisposição ou risco para esse transtorno. Quando este se desenvolve, a
carga genética modula a gravidade da doença.
Estudos em gêmeos sugerem que influências ambientais podem proteger ou
exacerbar a vulnerabilidade genética ao desenvolvimento do álcool.
Farmacologia do tratamento da dependência
O uso de fármacos para tratamento do alcoolismo vem sendo estudado como
tentativa de aumentar a eficácia terapêutica.
As drogas mais comuns são:
Dissulfiram: Esse medicamento inibe a ação da enzima aldeído desidrogenase
que metaboliza o acetaldeído, promovendo o acúmulo dessa substância, levando ao
aparecimento de efeitos tóxicos: mal estar, náuseas, vômitos, alterações hemodinâmicas,
“flushing”. O paciente deve estar ciente do uso da medicação, se possível
supervisionado, por um familiar.
Naltrexona: É um antagonista opióide com maior seletividade para o receptor U.
Atualmente a eficácia e a segurança da medicação estão bem documentadas. Parece ser
mais eficaz em pacientes em que o desejo de beber é intenso. Evidências iniciais
sugerem que a naltrexona atua bloqueando os efeitos euforizantes do álcool, e estudos
em laboratórios demonstram que a medicação diminui o “high” (efeito prazeroso)
produzido pela administração do etanol principalmente em sujeitos com história familiar
positiva para consumo de álcool.
Acamprosato: Droga com estrutura semelhante a de neurotransmissores
aminoácidos tais como a taurina ou o ácido gama-amino-butírico (GABA), incluindo
uma acetilação que permite a passagem pela barreira hemato-encefálica. Estudos
revelaram que o acamprosato é um agonista que estimula a atividade do
neurotransmissor inibidor GABA e antagoniza os aminoácidos excitatórios, em
particular o glutamato. Esta substância diminui o desejo de beber e suprime a
hiperatividade que ocorre durante a fase de abstinência.
9. Efeitos tóxicos decorrentes da interação com outras substâncias
O etanol pode interagir com fármacos, do ponto de vista farmacocinético, pela
competição perante as enzimas responsáveis pela metabolização, e sob o ponto de visto
farmacodinâmico, pode potencializar ou diminuir a ação de fármacos nos órgãos-alvo.
A interação entre o álcool e outras drogas também se dá em quatro situações
diferentes: (1) uso agudo de ambos; (2) uso crônico do álcool e agudo de drogas; (3) uso
agudo do álcool e crônico da droga; (4) uso crônico de ambos. São vários os fatores que
interferem nessas interações, como os tipos de substâncias ingeridas, as doses de cada
uma delas, as vias de administração e a presença de patologias orgânicas e/ou
psiquiátricas. Em geral, o uso crônico de álcool induz o metabolismo hepático,
aumentando o efeito de primeira passagem e diminuindo a concentração de
xenobióticos na circulação.
O álcool interage não apenas com os fármacos psicotrópicos, mas também com
uma ampla variedade de medicamentos.
Efeitos da interação do etanol com outras drogas
Drogas Efeitos da interação
Ácido ascórbico O ácido ascórbico aumenta a depuração do etanol e os níveis séricos de triglicérides; melhora a coordenação motora e a discriminação de cores após o consumo de álcool.
Analgésicos/narcóticos Volume de distribuição da meperidina intravenosa aumenta com o consumo excessivo de álcool (o significado clínico desta interação é desconhecido).
Antidepressivos Aumento dos efeitos sedativos do etanol e do comprometimento psicomotor.
Antipirina Consumo crônico de álcool (mais que 1 ml/kg/dia): aumento do metabolismo da antipirina.
Barbitúricos Intoxicação aguda pelo álcool: inibe o metabolismo do pentobarbital. O fenobarbital diminui a concentração sanguínea de etanol.
Consumo crônico de álcool: aumenta o metabolismo hepático do pentobarbital.
Ocorre depressão cumulativa do SNC.
Benzodiazepínicos Aumento do comprometimento psicomotor. Depressão respiratória.
Cafeína Não apresenta efeitos sobre os prejuízos psicomotores causados pelo etanol.
Cimetidina Potencializa os efeitos do álcool. Aumenta as concentrações plasmáticas máximas do álcool e a área sob a curva concentração/tempo. Produz efeitos tóxicos no SNC pelo aumento da concentração sérica de cimetidina.
Salicilatos O etanol pode aumentar as chances de hemorragia gastrintestinais e aumenta o sangramento gástrico causado pelo ácido acetilsalicílico.
Conclusão
Os depressores são medicamentos de grande importância em diversas terapêuticas (barbitúricos e benzodiazepínicos), porém seu uso deve ser realizado após consultas médicas para que haja o uso racional e correto dos medicamentos. O etanol também participante dessa classe, depressores, precisa ser consumo do mesmo modo de forma racional, mesmo que não seja um medicamento seu uso ‘indiscriminado’ leva a várias consequências, inclusive a morte de muitas pessoas no trânsito, entre outras formas. Seja medicamento, ou não, tudo deve ser administrado com zelo.
Bibliografia
Oga, Seizi, 1937 – Fundamentos de toxicologia / Seizi Oga, Márcia Maria de Almeida
Camargo, José Antonio de Oliveira Batistuzzo, -- 3.ed. – São Paulo: Atheneu Editora,
2008.
KOROLKOVAS, A.; BURCKHALTER, J. H. Química Farmacêutica. Rio de Janeiro:
Guanabara Koogan, 1988.783 p.
UNIC AEROPORTO
Daniela Lopes, David Krueger, Jaqueline Goralski, Renata
Amorim, Tiago Evangelista e Wallace Miranda
Depressores
28/10/2015
Sinop – MT
Acadêmicos:
Daniela Lopes, David Krueger, Jaqueline Goralski, Renata
Amorim, Tiago Evangelista e Wallace Miranda
Depressores
Prof. : Fabrício Costa
Toxicologia
UNIC AEROPORTO
Farmácia 6º Semestre – Noturno
Sinop – MT