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Prof.Juan Sabater.Juan Sabater.Juan Sabater.Juan SabaterEuropean SpecialistEuropean SpecialistEuropean SpecialistEuropean Specialistin Clinical Chemistryin Clinical Chemistryin Clinical Chemistryin Clinical Chemistry
and Laboratory Medicine (EC4)and Laboratory Medicine (EC4)and Laboratory Medicine (EC4)and Laboratory Medicine (EC4)
Barcelona
Objetivo de esta conferencia
Exponer que existe unainter-relación entre:
Estrés psicológico-obesidad-inflamacióny en consecuencia con el
proceso de envejecimiento
Que estos procesos se autoalimentan, se superponen y se sinergian,produciendo desequilibrios bioquímicos perjudiciales para la salud y quede no corregirse pueden desencadenar en el “Síndrome Metabólico”
En estos mecanismos se ven involucradas muchas hormonas:Cortisol, Noradrenalina, Adrenalina, el sistema RAS,Interleuquinas inflamatorias tales como Il-6, TNF
y el sistema central ligado al NFkB
Concepto de estrés
Dr. Hans Seyle (1907 – 1982)Coautor de 1700 publicaciones (40 libros)
Thymus and adrenals in the response of the organismto injuries and intoxicationsBritish J of Experimental Psychology (1936) 17: 234-348
Describe la respuesta del timo, bazo, nódulos linfáticos,piel y adrenales, como respuesta a una agresión externaEs la primera descripción científica de la respuesta al estrés
Libro: The stress of life. A new theory of disease (1956)
Definición de ESTRÉS
Es un estado fisiológico de alarma ante un agresor externo (psíquico o físico)
Es un estado de homeostasis amenazada, provocado por un “agente estresante” psicológico,
ambiental o fisiológico
Es la consecuencia de un estímuloexterno y/o interno, que activa el eje HHA y el sistema nerviososimpático del que resulta uncambio fisiológico o un mecanismode adaptación, de forma que elorganismo puede convivir con la amenaza
Tipos de Estrés
Es el que nos lleva a un estado de ansiedad pues tenemos la sensación de que la causa o
causas que nos lo producen no podemoscontrolarlas, y de situación aguda se pasa a
situación crónica.
Estrés MALO
Es el que nos da fuerzas y empuje para la realización de un trabajo positivo:
Preparar las vacacionesInicio de un nuevo trabajoOrganizar una fiesta
Estrés BUENO
Clases de estrés
Asociado a sucesos complejos o problemáticos no habituales y a los que nos vemos expuestos en un determinado período de tiempo.La persona entra en un estado de desequilibrio mental que impide una correcta gestión de sus decisiones
Es la presión o tensión muscular que tiende a aumentar en el cuello y en los hombros. También intervienen los músculos faciales
Se relaciona con el aumento de la producción de ROS, debido al desequilibrio metabólico derivado por las reacciones químicas que origina el estrés
PSICOLÓGICO
FÍSICO
METABÓLICO
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Situaciones que son potentes Stressors
Riesgo de perder el puesto de trabajo
Periodos de exámenes
TRANSITORIOS
Tramitación de un divorcio
Oposiciones o ejercicios para un puesto trabajo
Estar al cuidado de un familiar con minusvalía
Desempleo prolongado
“Burnout” o “moving” en el trabajo
PROLONGADOS
Padecer un desastre natural
Stressors cotidianos a los que estamos habituados
Hay muchas situaciones cotidianas que sin producir per se estrés, la suma de algunas y su permanencia en el tiempo pueden producir estrés, cuya “causa” es difícil de diagnosticar pues son múltiples y
habituales
Hay muchas situaciones cotidianas que sin producir per se estrés, la suma de algunas y su permanencia en el tiempo pueden producir estrés, cuya “causa” es difícil de diagnosticar pues son múltiples y
habituales
El ambiente de ciudadesmuy grandes
”La presión del trabajo,
incluso en condiciones “normales”Problemas familiares ,
aunque sean los “normales”
Conducir con tráfico denso
Espíritu de superación y de éxito
Ruido ambiental
Algunos indicadores de Estrés
Sudoración ante situaciones tensas
Diarrea o estreñimiento
Más frecuencia cardíaca de la habitual
Calambres musculares. Tensión muscular
Problemas de peso (en más o en menos)
Dificultades para conciliar el sueño
Debilidad o ligeros temblores entre comidas
Fumar , o fumar más de lo habitual
Depresión - Ansiedad
Disfunción sexual
Ser muy sensible a los ruidos
Efectos muy generales del estrés
Engorda : Por aumentar resistencia a la insulina ( TNF-a)
Limita mentalmente: muerte de células neuronales
Hace más enfermizo: Inhibición sistema inmune
Por el aumento de la IL-6:Inflamación – DolorObesidad Diabetes tipo IIEnfermedad cardiovascular
1/3 de la IL-6 se sintetiza en adipocitos
Fases del estrés
•Estimulo al SNS y liberación de A y NA por la Médula adrenal•Eje corticotropo: El Cortisol tarda unos 30 minutos en aumentarEs para una fase más sostenida del estrés.
El organismo, a través de vías metabólicas múltiples trata de compensar su homeostasis, si el stressor se mantiene. Esto requiere un gran esfuerzo metabólico.
Si el stressor se cronifica puede haber agotamiento de la capacidad de mantener la homeostasis y el “derrumbre” del organismo.
Fase de ALARMA
Fase de ADAPTACIÓN
Fase de DESCOMPEN
SACION
Estrés: Esquema básico
Emocional, trauma, infecciónEstrés
Sensores corticales
SNS
Hipófisis
Cortex Adrenal
Catecolaminas Glucocorticoides
Efectos catabólicos Efectos anabólicos
DHEA
Medula Adrenal
+ +-
Hipotálamo (PVN)
CRF
ACTH
Subs.P
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El punto clave de la respuesta al estrés es una activación de las adrenales tanto la
corteza como la médula
El punto clave de la respuesta al estrés es una activación de las adrenales tanto la
corteza como la médula
Secreción de corticosterona o cortisol desde el
córtex
Secreción de adrenalina por la
médula
Estrés y adrenales Efectos del Cortisol alto : Estrés compensado
AUMENTO DEL TEJIDO ADIPOSO
AUMENTO DE LA GLUCEMIA
INHIBE LA OVULACIÓN (INFERTILIDAD) CON
DESCENSO DE LA PRODUCCIÓN DE ESTRADIOL Y PROGESTERONA
Pérdida de masa muscular
PÉRDIDA DE MEMORIA
DEPLECIÓN DEL SISTEMA INMUNE
PÉRDIDA DE MASA ÓSEA (ACTIVA LOS OSTEOCLASTOS)
LOS NIVELES ALTOS PERMANENTES (CON RITMO ALTO Y PLANO)PRODUCEN:
DISMINUCIÓN DE LEUCOCITOS
Inhibe actividad Vit D
Efectos del cortisol bajo : Estrés crónico avanzado
DOLOR ABDOMINAL /Diarrea
HIPOGLUCEMIAANOREXIA
TAQUICARDIA
HIPOTENSIÓN ORTOSTÁTICA
FATIGA , principalmente por la noche
PALIDEZ, SENSACIÓN DE FRÍOPIEL HÚMEDA
CARÁCTER IRRITABBLESENSACIÓN DE MAREO
(Con déficit de ALDOSTERONA)
CARÁCTER DISTRAÍDO
Acciones de la DHEA
Es una hormona producida en la cápsula de las suprarrenales.
Actúa en cierta forma contrarrestando los efectos
adversos del cortisol.
Importancia del ratio cortisol/DHEA Eje HPA en el estrés agudo: feed-back normal
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Eje HPA en el estrés crónico: feed-back alterado
El acumulo de impulsos de uno o más stressors de formapermanente, rompe el feed-back negativo normal,
y por el contrario se sensibiliza el eje HHA
El número de neuronas CRF en la amígdalaaumentan en el estrés crónico
Para que esto ocurra los valores de cortisolhan de superar los valores medios circadianos normales
Dallman M.F (2003)Physiol.Behav 79: 3-12
(y otros trabajos)
Relación del estrés con el aumento de Prolactina
Hay un efecto antagónico entre la Dopamina y la Prolactina
En el estrés suele haber un descenso de la Dopamina, lo que conlleva un aumento de la secreción de ProlactinaSe ha demostrado la relación estrés/ hiperprolactinemia
La hiperprolactinemia clásicamente se ha asociado soloa la lactaciónSe sabe que el aumento de prolactina produce:• dolor de cabeza, ansiedad, hostilidad.• pérdida de líbido en ambos sexos.• trastornos del ciclo e infertilidad en mujeres.• disfunción eréctil.
Estrés y Sistema inmune
Hay una reacción bifásica estrés agudo – estrés crónico
En la fase aguda hay un estímulo de la respuesta inmune, que se traduce con una secreción de interleuquinas anti-inflamatorias, una movilización de leucocitos, y una estimulación en general del
sistema inmune
Si el estrés se cronifica, el sistema inmune se deprime, en el sentido de proteger al organismo del riesgo de procesos
autoinmunes ante un estímulo permanente.Síntesis de IL pro-inflamatorias
Hay una inhibición del timo con descenso de la síntesis de los linfocitos T, hay interferencias en la reacción Ag-Ac
Fase Aguda
Fase Crónica
Estrés agudo versus estrés crónico
Todo el “quid” de la cuestión está en el diferente efecto:
•Estrés AGUDO que es INMUNOESTIMULANTE, del•Estrés CRÓNICO que es INMUNOSUPRESOR
En consecuencia el estrés AGUDO, protege de Infecciones y cáncer y predispone a enfermedades
autoinmunes, pero es una situación fugaz
Por el contrario el estrés CRÓNICO, con el aumento persistente de los GC puede mejorar procesos
autoinmunes, aunque la depresión del sistema inmune favorece las enfermedades infecciosas y el cáncer
CONCLUSIÓN: ESTRÉS-INMUNOSUPRESIÓN:FAVORECEN EL ENVEJECIMIENTO
Estrés y enfermedad vascular
y un etc de procesos que conducen a la formación de placas de ateromaBlack P.H.&Garbutt LD. J Psychomatir Res (2002) 52: 1 – 23
(revisión)
Estas con el cortisol y catecolaminas inducen la síntesis de proteínas de fase aguda en el hígado
El estrés induce la síntesis de citoquinas
Posteriormente se acumulan los monocitos y linfocitos
Los efectos son daño endotelial y adhesión de plaquetas
Activación de macrófagos. Producción de ROS, oxidación de lípidos. Formación de foam cells
También se induce el aumento de la homocisteina que aumenta la agregación plaquetaria
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Marcadores bioquímicos del estrés
•Catecolaminas séricas o urinarias–Citoquinas: IL-6 (TNF-alfa, IL-1)–Substancia P–Diversos análisis según cada caso
–Los anteriores–Hemograma (leucocitos)–Biorritmo de Cortisol /DHEA–Prolactina–DHEA en plasma–T4, T3, TSH–Serotonina (depresión)
Fase Aguda
Fase Crónica
Prueba del biorritmo de cortisol y ratio con DHEA
Determinación biorritmo de cortisol y su ratio con valores de DHEA
Se realiza la determinación de Cortisol a las 8 de la mañana, 12 del mediodía, 6 de la tarde y 12 de la noche
A las 6 de la tarde y 12 de la noche también se determina la DHEA
Se hace la gráfica para evaluar el perfil y el ratio entre Cortisol/DHEA en la zona más plana de la curva
Para facilitar la prueba las determinaciones se realizan en SALIVA
COMO RESUMEN…..De todo lo expuesto se concluye
que el estrés CRÓNICO per sees un importante factor de
envejecimiento.Pero además es origen de
otras patologías que tambiénson factores de envejecimiento
Obesidad: riesgos para la salud Capacidad de la mitocondria para metabolizar glucosa
Normal:3 – 5 mg/kg/min
Niveles máximos:7 mg/kg/min
No rebasar nunca:12 mg/kg/min
Si se rebasa la capacidad se producen radicales libres
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Estrés y obesidad: Vías de correlación
Kral J.G. (2005) Surgery of Obesity and Related Diseases 1: 25 - 34
El cortisol activa la lipoprotein-lipasa,
Al liberar lípidos de las lipoproteinas circulantes éstosson captados por los adipocitos, se aumenta la grasa
Si además hay aumento de la insulina, se inhibe la lipolisisy se consolida la acumulación de grasa
La grasa intra-abbdominal y visceral es muy ricaen receptores de Cortisol, por lo que la acumulación
de grasa es importante en esta zona
……Cortisol y lipoprotein lipasa
Ejemplo extremo: Síndrome de Cushing
El cortisol estimula la adipogénesisy hemos visto que aumenta con el estrés….
Niveles altos de cortisol e ingesta de dulces
Hay muchos trabajos en animales de experimentaciónque establecen que
la ingesta de alimentos de sabor dulceinhiben la respuesta del eje HPA a los stressors
Animales estresados, prefieren alimentos con sacarina y sincalorías que alimentos no dulces con calorías
En humanos, se ha evidenciado algo similar, hay unatendencia a ingerir alimentos dulces en personas estresadas
lo que ayuda a incrementar la obesidad
Pecoraro, N. et al (2004)Endocrinology 145: 3754 – 3762
La Fleur,S.E. et al (2005) Endocrinology 146: 2193 - 2199
Night Eating Syndrome
Este síndrome que consiste en levantarsede noche para comer. Fue descrito en 1955
Stunkard, AJ (1955) Am J Med 19: 78 – 86
Más recientemente se ha visto que es debidoa que el aumento permanente del cortisolrompe el ritmo nictimeral de la melatonina,
y ante los trastornos del sueño,el paciente tiene hambre y tiende a comer
Birketvedt G et al (1999) J Am Med Ass 282: 657 - 663
Es un dato más a tener en cuenta en la relaciónentre estrés y obesidad
Estrés – obesidad- osteoporosis
El tejido adiposo no es, como hasta poco se creía,un reservorio de energía, sino que es unTejido muy
activo que segrega péptidos bioactivosadipoquinas
qua actúan a nivel local o a distancia con efectosautocrinos, paracrinos y endocrinos
Concepto básico: Adipocito es un órgano endocrino
La obesidad, por lo tanto, no solo influye enpatologías mecánicas debidas al sobrepeso,sino que es una gravepatología metabólicacuyo mejor ejemplo es el Síndrome Metabólico
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El adipocito como órgano endocrino
El adipocito es un eje del modelo de integración de señales endocrinas y metabólicas de laregulación del metabolismo energético
Conexión obesidad - hipertensión
Conexión Estrés e hipertensión
Estrés www.merck.com
The institute says the trio was awarded"for the discovery of how chromosomes are protected by telomeres and the enzyme telomerase."
Premio Nobel de Medicina 2009 Telómeros
Después de un ciclo de 50-60 divisiones la célula no puede dividirse más, por falta de DNA telomérico. La telomerasa
actúa reparando parte de los telómeros y alargando la vida celular
En la división celular la DNA-polimerasa no puede replicar las 50 – 200 últimas bases del cromosoma por lo que se pierde material
Como todo DNA forma una doble hélice
Repetición de miles de bases de la secuencia TTAGGG
Porciones terminales de los cromosomas
Los telómeros actuan como “reloj biológico”
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La telomerasa tiene como funciónreponer la secuencia de DNA
de los telómeros, que se acortadespués de cada replicación
celularPara ello emplea una plantilla deRNA de una parte de su molécula
La pérdida de actividad de la Telomerasa, tiene comoconsecuencia el acortamiento de los telómeros y por tanto
a un acortamiento de la vida celular, es decir, tieneuna relación directa con el envejecimiento
Telomerasa: Transcriptasa reversa Mutaciones de la telomerasa y enfermedad
Mutaciones que afecten a la telomerasa pueden condicionar una pérdida total o parcial de actividad
Su efecto será un acortamiento acelerado de los telómerosy la consecuencia un acortamiento de la vida
La efermedad “tipo” es la PROGERIAPacientes que a los 25-30 años son “viejos”
Recientemente se han encontrado mutaciones en TERT o TERCen la Disqueratosis Congénita y algunos tipos de
Anemia aplásica
Telómeros y estrés
19 madres con hijos normales39 madres con hijos con
deficiencias
Se midió la longitud de los telómerosy la actividad telomerasa
Globalmente entre grupos no seencontraron diferencias
significativas
Si se encontraron en función de losaños en los que se vivía con el estrés
Epel ES et al (2004)PNAS 101: 17312-15
Telómeros y estrés
Entre el grupo con estrésse hizo un estudio del
estrés percibido por el test deSocial Psychology of Health CA
Longitud telómeros
Actividad telomerasa
Se encontrarondiferencias significativas
entre ambos grupos
El estrés afecta a lalongitud de los telómeros
ya la actividad telomerasa,es decir al envejecimiento
Telomerasa y cáncer
En algunas células cancerosas se encuentra “in vitro”
una sobreexpresión de la unidad TERT, que puededar una capacidad de proliferación infinita de las células
Asumiendo que también pueda suceder “in vivo”
se están ensayando inhibidores de la telomerasacomo tratamiento del cáncer
Se estudian inhibidores “diana” para determinadostipos celulares de cánceres
Divisioncelulas
cáncer próstata
Conclusiones / 1
Hay una evidente y demostrable secuenciade alteraciones metabólicas desencadenadas porel estrés crónico, que alteran la homeostasis
situando al organismo en un estado de inflamación
Esta situación de inflamación origina unadisfunción del sistema inmune
Por lo tanto mayor predisposición a patologíasinfecciosas, autoinmunes y cáncer
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La acción del estrés sobre el aumento de la reninafavorece la hipertensión arterial a través
del sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona, que junto con lo anterior
aumenta el riesgo cardiovascular
Los valores altos de cortisol en mesetafavorecen el proceso de la osteoporosis
El aumento de interleuquinas inflamatorias, asociadoal aumento de ROS (aumento de ingesta calórica)
favorece el proceso ateromatoso
Conclusiones / 2 Conclusiones / 3
A través de diversos mecanismos,hormonales y psiconeurólgicosel estrés crónico engorda.
El aumento de la masa grasa, aumenta lasecreción por los adipocitos de interleuquinasinflamatorias que agravan el proceso, siendoel punto de partida para la instauración del
síndrome metabólico
El estrés crónico disminuye la actividad de la telomerasa
Por lo tanto limita la regeneración de los telómerosEllo conlleva a un envejecimiento más acelerado
Conclusiones / 4
El diagnosticar una situaciónde estrés crónico y evitar la obesidady su correcto tratamiento, psicológico,
conductual, de hábitos de viday complementos farmacológicos,
han de ser objetivos prioritarios enMedicina Antiaging
Muchas gracias por su atenciónMuchas gracias por su atenciónMuchas gracias por su atenciónMuchas gracias por su atención