Répercussion rénale, précautions rénales
de l’utilisation des ARV
(1) Service de Néphrologie et Dialyse, CHU Clermont-Ferrand
A.E. HENG (1)
2
Plan
• Evaluation de la fonction rénale
–DFG
–tubulaire
• Impact des ARV / rein
–Tubulopathie
–Sécrétion de créatinine
• Quelle prise en charge
3
Le corpuscule rénal ou glomérule
Art Afférente
Art Efférente
C. Mésangiales
Feuillets viscéral et pariétal de la
capsule de Bowman
Tubule
proximal
Podocytes
C. Epithéliales
Anse capillaire
Chambre urinaire
4
Structure du filtre glomérulaire
Podocytes
Glycocalyx
Endothélium
Mbne basale
Sang
DFG Slit membrane
Electrolytes,
glucose
Créatinine
+ Ptes Protéines
5
Fonction tubulaire
Débit sanguin rénal : 1600 l /24h
Débit filtration glom. : 180 l/24h
Excrétion urine : 1,5 – 2 l /24h
Réabsorption : 178 l /24h
soit 99 % du filtrat
Mais aussi secrétion tubulaire
6
Fonction tubulaire
Réabsorption :
Na, K, Cl, HCO3,
Ca, glucose,
Phosphates,
protéines,
eau
Sécrétion de
créatinine
7
La filtration glomérulaire est
l’étape initiale et déterminante de
la formation des urines.
En conséquence, la mesure du
débit de filtration glomérulaire
(DFG) est le meilleur index global
de la « fonction rénale », chez le
sujet sain ou malade.
Filtration glomérulaire et fonction rénale
90 – 140 ml/min/1,73m²
9
Tubule proximal
Blood
(Basolateral)
Urine
(Apical)
Créatinine H+ MATE1 OCT2 Créatinine
UR
INES
Créatinine
SAN
G
Créatinine
Filtration glomérulaire Créatinine
Traceurs
exogènes
Traceurs
exogènes
DFG mesuré
DFG estimé créat
Mesurer la fonction rénale
10
• Mesure du débit de filtration glomérulaire (DFG)
– Clairance urinaire de l’inuline
– Clairance urinaire du Iothalamate I125
– Clairance plasmatique du Iohexol
– Clairance plasmatique du Cr51 EDTA
Mesure du DFG
11
Estimer la fonction rénale
• Mesure: substance filtrée et non réabsorbée ?
• Estimation en chronique
12
Comparaison des 3 équations d’estimation du GFR
CG MDRD CKD EPI
Année 1973 1999 2009
Référence pour
mGFR
Clairance
urinaire de
créatinine
Clairance urinaire
du Iothalamate I
125
Clairance
urinaire du
Iothalamate I 125
Unités ml/min ml/min/1.73m2 ml/min/1.73m2
Variables incluses
Créatinine
Créatinine IDMS
Age
Sexe
Race
Poids
Oui
Non
Oui
Non au début
Non
Oui
Oui
Oui en 2006
Oui
Oui
Oui
Non
Oui
Oui
Oui
Oui
Oui
Non
Levey AJKD 2010, 55: 622-627
13
Validation et performance Validation CG MDRD CKD EPI
Détection de la
maladie et
prévalence
Plus élevée qu’ avec
MDRD
13% approx aux USA 11% approx
Plus faible chez
les femmes,
blancs et moins
de 70 ans
Performance
Biais Surestimation du
DFG mesuré
Sous estimation du
DFG mesuré pour un
e DFG < 60
ml/min/1.73 m2
(moindre biais que
pour CG)
Sous estimation
du DFG mesuré
pour des valeurs
plus élevées
(moindre biais
que MDRD)
Précision Limitée quelle que
soit la valeur de
eDFG
Plus grande précision
que CG, mais limitée
Plus grande
précision que
MDRD
Expression de eGFR Limitée Commune,
applicable pour
eGFR < 60
ml/min/1.73 m2
Proposée,
applicable quelle
que soit la valeur
du DFG
Levey AJKD 2010, 55: 622-627
14
• http://www.soc-nephrologie.org/eservice/calcul/eDFG.htm
Évaluation de la fonction rénale et de la
protéinurie pour le diagnostic de la maladie rénale
chronique chez l’adulte.
Nephrol Ther 2009; 5: 302-305.
16
Estimer la fonction rénale
• Mesure: substance filtrée et non réabsorbée
• Estimation en chronique: eDFG MDRD ou CKDEPI: à l’état stable
créatinine stable
• Recherche de marqueur de pathologie rénale:
17
Repérer des marqueurs de MRC
• Protéinurie
• Hématurie
• Leucocyturie
• Anomalie morphologique rénale
• Mais aussi marqueurs de dysfonction tubulaire
18
Détection d’une maladie rénale
• Créatininémie, et débit de filtration glomérulaire formule MDRD
DFG (ml/min/1.73 m2) = 186 X (Créat en µmol/l)-1.154 x (âge)-0.203 x (0.742 si femme) http://www.nephron.com/cgi-bin/MDRD_GFR.cgi
ECBU : hématies, leucocytes
Hématurie pathologique : GR > 10/mm3 ou 10 000/ml
Leucocyturie pathologique : GB > 10/mm3 ou 10 000/ml
19
Détection d’une maladie rénale
• Créatininémie, et débit de filtration glomérulaire formule MDRD
DFG (ml/min/1.73 m2) = 186 X (Créat en µmol/l)-1.154 x (âge)-0.203 x (0.742 si femme) http://www.nephron.com/cgi-bin/MDRD_GFR.cgi
ECBU : hématies, leucocytes
Protéinurie (g/l), créatininurie (mmol/l)
- ratio albuminurie/créatininurie > 30 mg/mmol (> 300 mg/g)
- ratio protéinurie/créatininurie > 50 mg/mmol (> 500 mg/g)
- protéinurie des 24 heures > 0,5 g
- 100 mg/mmol = 1 g/24h…
Bandelette
ECBU
Echantillon d’urine
du matin
21
Trace 150 - 300 mg/l
(0,15 – 0,3 g/l)
+ 300 - 1000 mg/l
(0,3 – 1,0 g/l)
++ 1.0 - 3.0 g/l
+++ 3.0 - 10 g/l
++++ >10 g/l
Bandelette urinaire : imprécise mais sensible
22
Stades Description DFG MDRD*
(ml/min/1.73m2 )
1
Présence d’au moins un marqueur d’atteinte rénale :
protéinurie, hématurie, anomalie morphologique rénale
> 90
2 Insuffisance rénale légère 60-90
3 Insuffisance rénale modérée 30-59
4 Insuffisance rénale sévère 15-29
5 Insuffisance rénale terminale
< 15
traitement de
suppléance
* Modification of Diet In Renal Disease (MDRD) (ml/min/1.73 m2) :
186 X (Créat en µmol/l)-1.154 x (âge)-0.203 x (0.742 si femme), x (1.21 si noir américain)
http://www.nephron.com/cgi-bin/MDRD_GFR.cgi
La maladie rénale chronique
K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification and Stratification.
Am J Kidney Dis, 2002; 39:S1-S266
23
Détection d’une maladie rénale
• Créatininémie, et débit de filtration glomérulaire formule MDRD
DFG (ml/min/1.73 m2) = 186 X (Créat en µmol/l)-1.154 x (âge)-0.203 x (0.742 si femme) http://www.nephron.com/cgi-bin/MDRD_GFR.cgi
ECBU : hématies, leucocytes
Protéinurie (g/l), créatininurie (mmol/l)
- ratio albuminurie/créatininurie > 30 mg/mmol (> 300 mg/g) (microalbuminurie entre 30 et 300mg/g)
- ratio protéinurie/créatininurie > 50 mg/mmol (> 500 mg/g)
- protéinurie des 24 heures > 0,5 g
- 100 mg/mmol = 1 g/24h…
Evaluation du débit de filtration glomérulaire et du dosage de la créatininémie dans le diagnostic de la maladie rénale chronique chez l’adulte -
Rapport d'évaluation décembre 2011, HAS Evaluation du rapport albuminurie/créatininurie dans le diagnostic de la maladie rénale
chronique chez l’adulte - Rapport d'évaluation décembre 2011, HAS
DFG > 70ml/min/1.73m²
Hématies < 104/ml
Leucocytes < 104/ml
Prot /Créat < 30 mg/mmol
Absence de maladie
rénale évolutive
70 > DFG > 60 ml/min 1.73m²
Stable >1 an
Surveillance
semestrielle
70 > DFG > 60 ml/min 1.73m²
évolutif < 1an
+/- albuminurie > 30 mg/mmol ou
0.3 g/j
+/- Hématurie > 104/ml
Bilan néphrologique
complémentaire
24
Détection d’une maladie rénale
• Créatininémie, et débit de filtration glomérulaire formule MDRD
DFG (ml/min/1.73 m2) = 186 X (Créat en µmol/l)-1.154 x (âge)-0.203 x (0.742 si femme) http://www.nephron.com/cgi-bin/MDRD_GFR.cgi
ECBU : hématies, leucocytes
Protéinurie (g/l), créatininurie (mmol/l)
- ratio albuminurie/créatininurie > 30 mg/mmol (> 300 mg/g)
- ratio protéinurie/créatininurie > 50 mg/mmol (> 500 mg/g)
Evaluation du débit de filtration glomérulaire et du dosage de la créatininémie dans le diagnostic de la
maladie rénale chronique chez l’adulte - Rapport d'évaluation décembre 2011, HAS
Evaluation du rapport albuminurie/créatininurie dans le diagnostic de la maladie rénale
chronique chez l’adulte - Rapport d'évaluation décembre 2011, HAS
Ionogramme (Na, K, Cl), reserve alcaline, Ca, protide, Ph, acide urique
HTA
25
Bilan néphrologique complémentaire
• Bilan sanguin à jeun
– NFS, plaquettes
– CRP
– Ionogramme sanguin : Na, K, Cl
– HCO3-, calcémie, phosphorémie, uricémie
– Glycémie
– Electrophorèse des protides sanguines
• Urines - échantillon
– Electrophorèse des protides urinaires : % albumine, protéines tubulaires
– Glycosurie
– Na, K, Cl
• Echographie rénale
• Echodoppler des artères rénales si HTA
26
Bilan néphrologique complémentaire
• Protéinurie avec albuminurie > 50 % : néphropathie glomérulaire
Biopsie rénale
• Protéinurie avec albuminurie < 50 % : néphropathie tubulo-interstitielle
Anamnèse/ examen clinique +/- biopsie rénale
-Cause infectieuse : infection urinaire, mycobactérie
-Médicaments : AINS, antibiotiques, ténofovir
-DILS, IRIS
• Echographie rénale anormale
Lithiase, anomalies des voies excrétrices, obstacle urologique, tumeur
Avis urologique
Bilan de lithiase
• Protéinurie nulle ou < 1g/j, HTA et doppler rénal normal : néphroangiosclérose
• Protéinurie nulle ou <1g/j, HTA et sténose artérielle rénale au doppler
Discuter une angioplastie de l’artère rénale
27
NÉPHROPATHIE GLOMÉRULAIRE
• HTA (inconstant)
• œdèmes (inconstant)
• DFG : normal ou abaissé
• protéinurie > 0.3g/24h,
et albuminurie > 50 %
• +/- hématurie > 104 /ml
• Protéinurie > 0.3g/24h o petites protéines : RBP, a1MG, b2MG
o albuminurie < 50 %
+/- leucocyturie < 104 /ml
Tubulopathie proximale o glycosurie normoglycémique
o aminoacidurie
NÉPHROPATHIE TUBULO-INTERSTITIELLE
• HTA (stade avancé)
• syndrome polyuro-polydipsique (inconstant)
• DFG : normal ou abaissé
• acidose métabolique
Tubulopathie proximale
• hypophosphatémie
• hypokaliémie
• hypouricémie
• glycosurie normoglycémique
• acidose métabolique
Signes clinico-biologiques des différentes néphropathies
NÉPHROPATHIE VASCULAIRE
• HTA quasi-constant
• +/- facteur de risque CV
• DFG : normal ou abaissé
• protéinurie négative ou < 1g/24h
28
Estimer la fonction rénale
• Mesure: substance filtrée et non réabsorbée
• Estimation en chronique: eDFG MDRD ou CKDEPI: à l’état stable
créatinine stable
• Recherche de marqueur de pathologie rénale
• En cas d’IRA:
– Augmentation de la créatinine
– Critère RIFLE ou AKIN créatinine et diurèse
29
Diagnostic d’IRA par créat: critères RIFLE
Filtration Glomérulaire Rénale Débit urinaire
Risk (AKIN 1) > Créatb x 1,5
> 26µmol/L
< 0,5ml/kg/h sur 6h
Injury (AKIN 2) > Créatb x 2 < 0,5ml/kg/h sur 12h
Failure (AKIN 3) > Créatb x 3
> 350µmol/L avec > 44µmol/L
< 0,3ml/kg/h sur 24h
Anurie sur 12h
Loss EER pendant > 4 semaines
End-stage kidney disease EER pendant > 3 mois
FGR se calcule par le MDRD simplifié: exp(5,228-(1,154x(LN(créat/88,4)))-(0,203x(LN(âge)))-(0,299x(sexe-1))+(0,192x(ethnie-1)))
Si Créatb inconnue : créatb = créat pour un MDRD = 75ml/min
Bellomo, CCM, 02
Metha, Crit Care, 07
30
Plan
• Evaluation de la fonction rénale
–DFG
–tubulaire
• Impact des ARV / rein
–tubulopathie
–Sécrétion de créatinine
• Quelle prise en charge
32
Néphrotoxicité des antirétroviraux
EuroSIDA
• 6 843 patients VIH, suivi médian de 3,7 ans (21 482 patient-années)
• 25 % de femmes, âge médian : 42,8 ans, CD4 médian : 450/mm3
• Définition IRC : DFG, estimé par formule de Cockroft, confirmé ( > 3 mois)
< 60 ml/min/1.73 m2 si > 60 à J0 ou > 25 % si DFG < 60 à J0
170
Mocroft et al. AIDS 2010
33
Progression vers la maladie rénale
chronique
Néphrotoxicité des antirétroviraux
EuroSIDA
Mocroft et al. AIDS 2010
34 Dauchy et al. Kidney Internat 2011
Néphrotoxicité des antirétroviraux
La cohorte aquitaine
N = 399 VIH+
Évènement = 26
dysfonctions
rénales tubulaires
proximales
hypophosphatémie
hypokaliémie
hypouricémie
Glycosurie
normoglycémie
acidose métabolique
35
Chang et al, 2006
Pacanowski et al, 2006
Anderson et al, 2007
Chan-Tack KM, 2007
Couzigou et al, 2007
Moriyama et al, 2008
Néphrotoxicité de l’atazanavir (ATV)
Métabolisme hépatique - 7 % excrétion rénale tubulaire - solubilisation à pH acide
1- Lithiases urinaires
– Prévalence :
• 0.97 % - population de 1134 patients (Cohorte Aquitaine)
• US FDA : 30 cas déclarés entre 2002 et 2007
– Délai moyen d’apparition : 19 mois (5 semaines - 6 ans)
– Antécédents lithiasiques chez 17 à 42 % des patients
– Coinfection VHC/VHB : 17 à 37 %
– Symptômes : douleurs, coliques néphrétiques
– Insuffisance rénale aiguë obstructive : 2 à 17 %
– Traitement urologique (lithotripsie, endoscopie) = 17 % (USA)
– Composition des lithiases :
• atazanavir pur (radiotransparent)
• Mixte : atazanavir + oxalate de calcium
36 Izzedine et al, 2007
Néphrotoxicité de l’atazanavir (ATV)
2- Néphrite interstitielle aiguë
– Rare
– Insuffisance rénale aiguë
– Cristaux intratubulaires / interstitiels
– Néphrite interstitielle granulomateuse
• Infiltrats inflammatoires interstitiels
• Cristaux intratubulaires et interstitiels d’atazanavir
– Taux circulant élevé d’atazanavir
– Insuffisance rénale chronique séquellaire
37
TDF
TDF
TDF
•Elimination rénale : filtration glomérulaire + sécrétion par les cellules tubulaires proximales
• Adaptation posologique si DFG < 50ml/min
• DFG < 30ml/min, dialyse : non recommandée
• RCP : DFG et phosphorémie préthérapeutique,
puis mensuel pendant 1 an, puis trimestriel
• Interactions
• ddI : 40-60 % ASC ddI
• adéfovir : compétition MRP2
• ritonavir : 30 % conc sériqueTDF : impact clinique ?
•Autre booster?
Recommandation IDSA 2005
Surveillance biannuelle DFG/Ph/protéinurie si
• Diabète, HTA
• DFG < 90ml/min/1.73m
• Traitement associé à élimination rénale, IP boostés
Association non recommandée
Rein et ténofovir (TDF)
•ddI (didanosine)
38
Néphrotoxicité du ténofovir
• Présentation clinique : – Délai d’apparition habituel : 12-18 mois après introduction du TDF
• Forme aiguë : dans les jours/semaine suivant l’exposition à un facteur favorisant : IRA, néphrotoxique…
– Symptômes cliniques : • Asymptomatiques
• Syndrome polyuro-polydipsique
• Forme sévère = ostéomalacie : asthénie, fatigabilité musculaire, douleurs osseuses, fissures osseuses, fractures pathologiques
• Signes biologiques : – Insuffisance rénale aiguë avec baisse du DFG : inconstant
– Signes de tubulopathie proximale : • Hypophosphorémie < 0,8mmol/l (dosées à jeun)
• Glycosurie normoglycémique
• Protéinurie tubulaire
• Hypouricémie
• Hypokaliémie
• Acidose métabolique
– La présence d’au moins deux de ces anomalies biologiques est nécessaire, la coexistence de l’ensemble de ces anomalies définissant le syndrome de Fanconi
– Une hypophosphorémie isolée peut être secondaire à une carence en vitamine D.
Rodriguez-Nóvoa S, et al. Renal toxicity associated with tenofovir use. Expert Opin Drug Saf. 2010
Hall AM, et al. Tenofovir associated kidney toxicity in HIV-infected patients: a review of evidence, Am J Kidney Dis. 2011
39
Néphrotoxicité du ténofovir
• Facteurs de risque :
– Néphropathie préexistante
– Insuffisance rénale aiguë (surdosage)
– Coprescription de néphrotoxiques :
• AINS +++
• Méthotrexate, Cisplatine
• Aminosides, vancomycine, foscarnet, amphotéricine B
• Produits de contraste iodés
– Age avancé, sexe masculin, petit poids
– Ancienneté de l’infection VIH
– Taux de CD4 bas
– Concentrations plasmatiques augmentées
– Polymorphisme génétique du transporteur cellulaire ABCC2-24
– Coinfection VHC, diabète
Rodriguez-Nóvoa S, et al. Renal toxicity associated with tenofovir use. Expert Opin Drug Saf. 2010
Hall AM, et al. Tenofovir associated kidney toxicity in HIV-infected patients: a review of evidence, Am J Kidney Dis. 2011
40
Conduite à tenir si anomalie du bilan de surveillance du
ténofovir
• Baisse du DFG +/- hypophosphorémie < 0.70ml/l = Refaire le bilan rénal complémentaire sans l’échographie
– Si absence de signe de tubulopathie proximale
• Doser la vitamine D si hypophosphorémie isolée
• Second prélèvement la créatininémie/DFG dans le même laboratoire
• Rechercher une autre cause de baisse isolée du DFG :
– médicament (AINS),
– cause fonctionnelle
– cause obstructive : échographie rénale
– Si présence de signes de tubulopathie proximale (au moins 2)
• Arrêt du ténofovir
• Phosphoneuros 100 à 200 gouttes/j
• En fonction du ionogramme sanguin : compensation K, HCO3-
• Uvedose 1 amp/15 j pendant 2 mois
• Rocatrol : 1 cp/j jusqu’à correction de l’hypophosphorémie
• Objectiver la normalisation des paramètres sanguins (Ph, K, RA, DFG, uricémie) et urinaires (glycosurie, protéinurie) = 2-3 mois
RCP Viread®.
41
MECANISMES
• Précipitation : cristallisation, lithiase
• Toxicité tubulaire cellulaire directe : tubulopathie proximale
• Réaction immunoallergique avec inflammation rénale : néphrite interstitielle aiguë
CONSEQUENCES
• Insuffisance rénale aiguë
• Dysfonction tubulaire : troubles ioniques (K, Ph), acidose
• Colique néphrétique, douleurs lombaires
• Insuffisance rénale chronique lentement évolutive
FACTEURS FAVORISANTS / AGGRAVANTS
• Déshydratation, infection
• Néphropathie préexistante
• Surdosage
• Coprescription de toxiques tubulaires • Produit de contrastes radiologiques
• Anti-infectieux : aminosides, vancomycine, Amphotéricine B, foscarnet
• AINS
• Chimiothérapie : méthotrexate, cisplatine
Néphrotoxicité des ARV
42
Plan
• Evaluation de la fonction rénale
–DFG
–tubulaire
• Impact des ARV / rein
–tubulopathie
–Sécrétion de créatinine: cobicistat...
• Quelle prise en charge
43
La sécrétion tubulaire de la créatinine
• La créatinine n’est pas seulement filtrée passivement par le glomérule
• Elle est également sécrétée de façon active par le tubule proximal
rénal via 2 transporteurs :
• OCT2 côté basal (sanguin)
• MATE1 côté apical (urinaire)
– Cette sécrétion tubulaire représente 10 à 20% de son élimination chez
le sujet à fonction rénale normale
– Ce % va en croissant lorsque la fonction rénale se dégrade, pour
compenser la filtration glomérulaire insuffisante
En conséquence, la créatinine et sa clairance sont des
marqueurs imparfaits de la filtration glomérulaire rénale
(DFG) : on parle de DFG estimé (eGFR = estimated
glomerular filtration rate) Brater DC. Br J Clin Pharmacol 2002;54:87-95. Lepist EI et Ray AS. Exp Opin Drug Metab Toxicol 2012;8:433-48.
Lepist E-I, et al. ICAAC 2011. Chicago. # A1-1724. German P et al. JAIDS 2012;61:32-40.
44
Tubule proximal
Urine
(Apical)
Créatinine H+ MATE1 OCT2
cellule tubulaire
Créatinine
UR
INES
Créatinine
SAN
G
Créatinine
Filtration glomérulaire Créatinine
DFG estimé créat
45
Tubule proximal
Urine
(Apical)
Créatinine H+ MATE1 OCT2
Interaction– cellule tubulaire
Créatinine
UR
INES
Créatinine
SAN
G
Créatinine
Filtration glomérulaire Créatinine
Cimetidine
Trimethoprim
Ritonavir
Cobicistat
Rilpivirine
Dolutegravir
DFG estimé créat
46
Le cobicistat est un inhibiteur de la
sécrétion tubulaire de la créatinine
• COBI inhibe la sécrétion tubulaire rénale de créatinine
– En inhibant le transporteur MATE1
• Ce phénomène est déjà connu avec d’autres médicaments
– Cimétidine (Tagamet®, anti-H2)
– Triméthoprime (Bactrim®)
– Ritonavir (Norvir®)
• D’autres antirétroviraux inhibent également la sécrétion tubulaire de la
créatinine via une inhibition du transporteur OCT2
– Rilpivirine (INNTI)
– Dolutégravir (INSTI)
• COBI entraîne de facto une élévation modérée de la créatinine et en miroir
une faible diminution de sa clairance
• Mais cet effet est indépendant de la fonction de filtration (absence
d’altération de la filtration glomérulaire rénale)
Shah BM et al. Pharmacotherapy 2013. German P et al. JAIDS 2012;61:32-40. RCP Stribild. Curtis LD et al. IAS 2013. Kuala Lumpur.
#TUPE282. Mills et al. BHIVA 2012. Birmingham. #P186
47
Tubule proximal
Blood
(Basolateral)
Urine
(Apical)
Créatinine H+ MATE1 OCT2
Interaction– cellule tubulaire
Créatinine
UR
INES
Créatinine
SAN
G
Créatinine
Filtration glomérulaire Créatinine
Traceurs
exogènes
Traceurs
exogènes
DFG mesuré
DFG estimé créat
48
SCr ≈ 1.0 mg/dL
Cr
Cr Cr
1 Lepist EI, et al. ICAAC 2011; abstract A1-1724; 2 German P, et al. J Acquir Immune Defic Syndr.
2012;61:32-40; 3 Lepist EI, Ray AS. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2012;8:433-448; 4 Andreev E,
et al. J Intern Med. 1999;246:247-252.
COBI inhibe la sécrétion tubulaire active de créatinine,
entraînant une élévation de la créatininémie1,2
• Preclinical studies indicate that COBI blocks a transport pathway used for creatinine secretion from the proximal tubule by inhibiting a transport protein called MATE1 that is responsible for transporting creatinine into the proximal tubule1-3
• Other drugs have been reported to block tubular secretion of creatinine, such as ritonavir, cimetidine, and trimethoprim1,4
Proximal Tubule Cell
Urinary Space
OCT2
Ritonavir
Cimetidine
Trimethoprim
MATE1 Cr
Cr
COBI
Blood Vessel
Creatinine
filtered from the
glomerulus
Cr
Cr Cr
Cr
Cr
Cr
Cr
Cr
Cr Cr
49
49
Study 102 and 103 (STB vs. ATR and ATV+RTV+TVD) – Week 144
Change from Baseline in Serum CR through W144
0 24 48 72 96 120 144-0.2
-0.1
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
-10
0
10
20
30
Week
μm
ol/L
Change from BL in Serum Cr (Median [IQR])
mg
/dL
0 24 48 72 96 120 144-0.2
-0.1
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
-10
0
10
20
30
Week
Change from BL in Serum Cr (Median [IQR])
mg
/dL
μm
ol/L
STB
ATR
ATV+RTV+TVD
GS-1021 GS-1032
12,4 11,5 12,4
0.9 0.9 0.9
10,6 10,6 10,6
7 7 7
1. Cohen C, et al. EACS 2013. Brussels, Belgium. #PE7/13
2. Clumeck N, et al. EACS 2013. Brussels, Belgium. #LBPS7/2
Consistent with inhibition of serum creatinine secretion by cobicistat,
small increases in serum creatinine occurred early and stabilized
50
50
Study 102 and 103 (STB vs. ATR and ATV+RTV+TVD) – Week 144
Change from Baseline in eGFR through W144
0 24 48 72 96 120 144-40
-30
-20
-10
0
10
20
Week
Change from BL in eGFR (Median [IQR])
mL
/min
0 24 48 72 96 120 144-40
-30
-20
-10
0
10
20
Week
Change from BL in eGFR (Median [IQR])
mL
/min
STB
ATR
ATV+RTV+TVD
-3.0 -0.8 -2.0
-14.3 -13.8 -15.7
-9.5 -9.5 -10.0
-12.7 -12.3 -13.0
GS-1021 GS-1032
1. Cohen C, et al. EACS 2013. Brussels, Belgium. #PE7/13
2. Clumeck N, et al. EACS 2013. Brussels, Belgium. #LBPS7/2
51
Elévation de la créatinine sous COBI
Dans toutes les études cliniques :
• Très précoce : dès les 1ers jours de traitement
• Modérée : de l’ordre de 10-13 µmol/L (mais fction DFG)
• Se stabilise rapidement : après environ 4 semaines
• Puis reste constante dans le temps – Nouvelle valeur de référence de la créatinine pour le suivi ultérieur
– Recul de 144 semaines dans les essais 102 et 103
• Très rapidement réversible à l’arrêt du COBI
• Très comparable dans toutes les populations étudiées – Volontaires sains ou insuffisants rénaux 50 OU 70 ML:MIN
– Patients VIH traités par Stribild (études 104, 102, 103)
– Patients VIH traités par COBI + ATV + TVD (étude 114)
Cohen C, et al. CROI 2010; San Francisco. Oral #58LB German P et al. JAIDS 2012;61:32-40. Shah BM et al. Pharmacotherapy 2013.
Sax P, et al. IAC 2012; Washington, DC. TUPE028. DeJesus E, et al. IAC 2012; Washington, DC. TUPE043. Zolopa A, et al. HIV-11 2012;
Glasgow. O424. Rockstroh JK, et al. HIV-11 2012; Glasgow. O424. Gallant J, et al. IAC 2012; Washington, DC. Oral TUAB0103.
52
Diminution de la clairance de la créatinine
sous COBI
Dans toutes les études cliniques :
• L’élévation de créatinine entraîne en miroir une faible diminution de la
clairance de la créatinine, de l’ordre de 12-14 mL/min, quelle que soit la
formule utilisée (Cockroft-Gault ou MDRD)
• Avec les mêmes caractéristiques
– Très précoce
– Modérée
– Se stabilise rapidement
– Puis reste stable dans le temps
– Très rapidement réversible à l’arrêt du COBI
• Sans impact sur le vrai débit de filtration glomérulaire
– Mesuré par iohexol
Cohen C, et al. CROI 2010; San Francisco. Oral #58LB. German P et al. JAIDS 2012;61:32-40. Sax P, et al. IAC 2012; Washington, DC.
TUPE028. DeJesus E, et al. IAC 2012; Washington, DC. TUPE043. . Zolopa A, et al. HIV-11 2012; Glasgow. O424.
Rockstroh JK, et al. HIV-11 2012; Glasgow. O424. Gallant J, et al. IAC 2012; Washington, DC. Oral TUAB0103.
56
Plan
• Evaluation de la fonction rénale
–DFG
–tubulaire
• Impact des ARV / rein
–tubulopathie
–Sécrétion de créatinine: cobicistat...
• Quelle prise en charge
57
Les voies de sécrétion tubulaire de la
créatinine et du TDF sont bien distinctes
• Le TDF est également éliminé par sécrétion tubulaire active
• Via 2 transporteurs différents de ceux de la créatinine
–OAT1/3 côté basal (sanguin)
–MRP4 côté apical (urinaire)
• Il n’y a pas de compétition entre TDF et créatinine en termes de
transport tubulaire rénal
• Ni COBI ni EVG n’ont d’impact sur ces transporteurs du TDF
Absence d’impact de COBI sur le TDF au niveau
tubulaire
Lepist EI et Ray AS. Exp Opin Drug Metab Toxicol 2012;8:433-48. Lepist E-I, et al. ICAAC 2011. Chicago. # A1-1724.
Stray KM, et al. ICAAC 2012; San Francisco, CA. #H-892. EPAR Stribild.
58 58
MRP4
OAT3
Blood
(Basolateral) Urine
(Apical)
OAT1 N
NN
N
NH2
OPO
O--O
Tenofovir
Active Tubular Secretion
(A) The active tubular secretion of tenofovir is mediated by organic anion pathway (OATs and MRP4).
(B) Cobicistat interacts with organic cation pathway involved in the active secretion of creatinine (MATE1)
A B Cation Transport Pathway
Blood
(Basolateral) Urine
(Apical)
OCT2 H+ MATE1
N
N
NH2O
Creatinine
Active Tubular Secretion
Anion Transport Pathway
NH
HN
ONH
N
O O
O
N
SS N
N
O
Cobicistat
Stray KM, et al. ICAAC 2012; San Francisco, CA. #H-892
Absence d’interaction entre ténofovir et cobicistat :
Voies de transport tubulaires rénales différentes
59
Cr
Cr Cr
1 German P, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2012;61:32-40. 2 Lepist EI, Ray AS. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2012;8:433-448. 3 Lepist EI, et al. ICAAC 2011; abstract A1-1724.
Ténofovir et créatinine utilisent des voies de transport rénal
différentes; COBI inhibe uniquement le transport de
créatinine
• TDF undergoes active tubular secretion with uptake via OAT1/OAT3 and
secretion by MRP4. COBI does not inhibit these transporters1-3
OCT2
MATE1
Cr
COBI
Proximal Tubule Cell
Blood Vessel
TDF
TDF
TDF
OAT3
OAT1
MRP4
Urinary Space
Creatinine
filtered from the
glomerulus
Cr
Cr Cr
Cr
Cr
Cr
Cr
Cr
Cr Cr
60
Study Design
Study 102 and 103 (Pooled Renal Analysis Through 144 Weeks)
Randomized, double-blind, double dummy, active-controlled study
STB QD
ATV + RTV + FTC/TDF placebos QD
ATV + RTV + TVD QD
STB placebo QD
GS-102
GS-103
n=353
n=355
STB QD
ATR placebo QHS
ATR QHS
STB placebo QD
n=348
n=352
Stratification by
HIV RNA (> or ≤100,000 c/mL)
ART-naïve subjects
HIV RNA ≥5,000 c/mL
No CD4 restrictions
eGFR ≥70mL/min
STB = Stribild® = EVG/COBI/FTC/TDF
ATR = Atripla® = EFV/FTC/TDF
TVD = Truvada® = FTC/TDF
Primary Endpoint: Non-inferiority (12% margin) of STB to comparator arm by FDA
snapshot analysis HIV-1 RNA <50 copies/mL at 48 weeks
Secondary Endpoints: Efficacy, safety, and tolerability observed through Week 96 and 144
Cohen C, et al. IAC 2014. Melbourne, Australia. #WEPE063 60
61
AEs Leading to Study Drug Discontinuation
STB
(n=701)
ATR
(n=352)
ATV/r + TVD
(n=355)
Adverse Event* W96 W144 (Δ) W96 W144 (Δ) W96 W144 (Δ)
Renal events^ 1.4% +0.4% 0 0 0.6% +1.7%
Fatigue 0.3% 0 0.6% 0 0.6% 0
Nausea 0.3% 0 0 0 1.1% 0
Hepatitis C 0.3% +0.3% 0.3% 0 0.3% 0
Pyrexia 0.3% 0 0.3% 0 0 +0.3%
Burkitt’s lymphoma 0.3% 0 0 0 0 0
Diarrhea 0.3% 0 0 0 0.3% 0
* >1 patients in the STB group
6
1
Cohen C, et al. IAC 2014. Melbourne, Australia. #WEPE063
Study 102 and 103 (Pooled Renal Analysis Through 144 Weeks)
STB = Stribild® = EVG/COBI/FTC/TDF
ATR = Atripla® = EFV/FTC/TDF
TVD = Truvada® = FTC/TDF
62
0 2 4 4 8 7 2 9 6 1 2 0 1 4 4
-4 0
-3 0
-2 0
-1 0
0
1 0
2 0
W e e k
Changes in eGFR from Baseline and from Week 4
Combined Study 102 and 103
Change from BL in eGFR (mL/min) (Median [IQR])
Change from Wk 4 in eGFR (mL/min) (Median [IQR])
0 2 4 4 8 7 2 9 6 1 2 0 1 4 4
-4 0
-3 0
-2 0
-1 0
0
1 0
2 0
W e e k
-9.8
-0.8
-9.5
-3.0
-10.0
-2.0
-13.4 -12.8 -13.9
-2.0
-4.2
-3.1
-4.4 -5.6
-2.0 -3.4
-1.0 -2.3
STB ATV+RTV+TVD ATR
6
2
Cohen C, et al. IAC 2014. Melbourne, Australia. #WEPE063
63
Renal Safety Parameters (Creatinine, eGFR and Tubular
Abnormalities) by Baseline Renal Function
Study 102 and 103 (Pooled Renal Analysis Through 144 Weeks)
STB
(n=701)
ATR
(n=352)
ATV+RTV+TVD
(n=355)
BL eGFR (mL/min) 70 to <90
(n=95)
≥ 90
(n=606)
70 to <90
(n=52)
≥ 90
(n=300)
70 to <90
(n=50)
≥ 90
(n=305)
Changes in eGFR,
Median [IQR]
-7.7
[-14.9 to 0.6]
-15.2
[-25.4 to -4.1]
-0.5
[-7.7 to 4.7]
-2.3
[-11.2 to 8.4]
-6.6
[-12.7 to -0.4]
-11.0
[-20.1 to - 0.1]
Hypophosphatemia* 1.1% 1.8% 1.9% 0.3% 4.2% 1.0%
Normoglycemic glycosuria* 2.1% 0.5% 0 0 0 0.7%
Proteinuria* 14.9% 15.6% 17.3% 8.6% 20.8% 12.0%
*Confirmed ≥ 1-grade increase
Changes in serum Cr occurred mostly within the first 4 weeks, then stabilized
Overall renal safety with STB similar regardless of baseline eGFR
Cohen C, et al. IAC 2014. Melbourne, Australia. #WEPE063 63
0 2 4 4 8 7 2 9 6 1 2 0 1 4 4
-0 .2
-0 .1
0 .0
0 .1
0 .2
0 .3
0 .4
-1 0
0
1 0
2 0
3 0
W e e k
(m
ol/L
)
Change from BL in Serum Cr (µmol/L) (Median [IQR])
STB ≥90mL/min
STB <90mL/min
11,49 12,38 11,49
8,84 10,60 9,72
(mg/d
L)
64
Renal Discontinuation and Proximal Renal Tubulopathy
(PRT)
• Renal discontinuations in STB low and similar to ATV+RTV+TVD and
consistent with historical rates
• No STB patient developed PRT after Week 24
• After discontinuation, all PRT laboratory findings resolved/improved in
patients in STB or ATV+RTV+TVD group
Study 102 and 103 (Pooled Renal Analysis Through 144 Weeks)
STB
(n=701)
ATR
(n=352)
ATV+RTV+TVD
(n=355)
Renal Discontinuation 1.9% (13) 0 2.3% (8)
PRT* 0.6% (4) 0 0.8% (3)
Non-PRT 1.3% (9)‡ 0 1.4% (5)§
No Renal Discontinuation 98.1% (688) 100% (352) 97.7% (347)
Subclinical PRT† 0 0 0
* Identified using clinical assessment of the following 4 renal abnormalities with emphasis on concurrent and confirmed abnormalities: increased
creatinine, proteinuria, hypophosphatemia, and normoglycemic glycosuria. † Definition: confirmed increase in serum Cr (≥ 0.4 mg/dL for STB and ATV/r+TVD; ≥ 0.24 mg/dL for ATR) and ≥ 2 of 3 confirmed renal abnormalities,
which include ≥ 2 grade increase in proteinuria, and ≥ 1 grade increase normoglycemic glycosuria, or hypophosphatemia
‡STB: renal failure (5), blood creatinine increased (3), worsening CrCl (or GFR) (1) §ATV+RTV+TVD: toxic nephropathy (2), worsening CrCl (or GFR) (2), blood creatinine increased (1)
Cohen C, et al. IAC 2014. Melbourne, Australia. #WEPE063 64
65
Plan
• Evaluation de la fonction rénale
–DFG
–tubulaire
• Impact des ARV / rein
–tubulopathie
–Sécrétion de créatinine: cobicistat
• Quelle prise en charge
66
Modification du RCP des médicaments contenant du
TDF (sauf Stribild) concernant la fréquence de
surveillance de la fonction rénale
6
6
Viread, Truvada, Atripla, Eviplera Stribild
avant désormais inchangé
Fréquence de
surveillance
Toutes les 4
semaines la 1ère
année de ttt
Tous les 3 mois
par la suite
Après 2 à 4
semaines de ttt
Après 3 mois de
ttt
Tous les 3 à 6
mois par la suite
Toutes les 4
semaines la 1ère
année de ttt
Tous les 3 mois
par la suite
Paramètres à
surveiller
Clairance de la créatinine
Phosphorémie
Clairance de la
créatinine
Phosphorémie
Glycosurie
Protéinurie
RCP Viread, Truvada, Atripla, Eviplera, Stribild
67
Surveillance rénale sous STRIBILD
Situation attendue = effet COBI
+ 26,5 µmol/L
temps
Δ Créatinine
sérique
+ 13 µmol/L
M1 M2 M3
Nouveau point de référence pour la surveillance ultérieure
68
Surveillance rénale sous STRIBILD
Elévation précoce > 26,5 µmol/L de la créatinine sérique
+ 26,5 µmol/L
Nouveau point de référence à 1 mois
temps
+ 13 µmol/L
Avis néphrologue
et examens
complémentaires
M1 M2 M3
Δ Créatinine
sérique
69
Surveillance rénale sous STRIBILD
Poursuite de l’élévation de la créatinine sérique au-delà de M1
+ 26,5 µmol/L
Nouveau point de référence à 1 mois
temps
Surveillance étroite de la
fonction rénale
+ avis néphrologue
M1 M2 M3
Δ Créatinine
sérique
+ 13 µmol/L
70
Surveillance rénale sous STRIBILD
Elévation tardive de la créatinine sérique
+ 26,5 µmol/L
Point de référence à 1 mois
temps
+ 13 µmol/L
Atteinte rénale indépendante
du COBI (liée ou non au VIH,
liée ou non aux ARV)
Bilan étiologique complet
M1 M2 M3
Δ Créatinine
sérique
71
Repérer des marqueurs de MRC
• HTA
• Protéinurie
• Hématurie
• Leucocyturie
• Anomalie morphologique rénale
• Mais aussi marqueurs de dysfonction tubulaire:
– Glucosurie normoglycémique
– Diabète phosphoré
– Acidose tubulaire
– Protéinurie tubulaire, aminoacidurie
– Hématurie, protéinurie
– Leucocyturie