48 ème Colloque de Médecine Nucléaire
de Langue Française
Nice 2010
Nouveaux Radiopharmaceutiques
en Pathologie Cardiovasculaire
Dominique Le Guludec
Hôpital Bichat, Paris
Nouveaux traceurs en pathologie cardiovasculaire
Ligands de perfusion myocardique
Rubidium
18F-1195
Ligands d’apoptose….et thrombose
Ligands de la plaque d’athérome instable
Ligands TEP d’innervation
Traceurs de perfusion en SPECT dans la maladie coronaire
• Avantages
–Valeur diagnostique et pronostique
–Protocoles bien codifiés
–Tests d’effort et pharmacologiques
–Disponibilité et coût
• Limites
–artéfacts d’atténuation (obèses, femmes)
–réduction de perfusion équilibrée (tri-tronculaires)
– “petits coeurs” (femmes)
–Absence de quantification de la réserve de flux coronaire
Ver. 18Aug 09
Pourquoi des traceurs de perfusion myocardique en PET?
• Performances des détecteurs
–meilleure resolution spatiale, sensibilité de détection accrue
–correction d’atténuation validée, moins d’ artéfacts et faux positifs
• Quantification de la réserve de flux (tri-tronculaires,
• cardiomyopathies, thérapies angiogéniques)
• Dosimétrie patients
Ver. 18Aug 09
Imagerie Hybride PET/CT
Reserve de flux
coronaire
Fonction VG au
repos et à l’effort
Fusion
d’image Score
calcique
PET / CT
Perfusion
Myocardique
TEP-Rubidium
Di Carli et al, J Nuc Med 2007;48:783-793
~30 minutes
Qualité d’image : TEP vs SPECT
Bateman et al, J Nucl Cardiol 2006
62 62
7975
79 7883
78
0
20
40
60
80
100
Stress Repos Stress Repos
SPECT
PET
Perfusion Gating
* *
*p<0.01
% Scans
Graded
Excellent
Quality
Valeur diagnostique: TEP vs SPECT
Bateman et al, J Nucl Cardiol 2006
81
66
76
86
10091
0
20
40
60
80
100
Sensibilité Specificité Valeur
diagnostique
SPECT
PET
* * *p<0.001
%
Valeur diagnostique du TEP pour la détection
de sténoses50%
90 8994
73
0
20
40
60
80
100
Sens Spec VPP VPN
Di Carli et al, Circulation 2007
Per Patient
N=877
9 études
FEVG basale
60%
FEVG Pic stress
49%
Stress
Stress
Rest
Rest
Stress
Stress
Rest
Rest
FEVG basale
54%
FEVG Pic stress
63%
-10
-8
-6
-4
-2
0
2
4
6
8
10
12
∆ E
F (
%)
n=14 n=9
n=18 n=9 n=46
0-vessel
CAD
1-vessel
CAD
2-vessel
CAD
Left main or
3-vessel CAD
Control
Relation
entre étendue angiographique de la maladie coronaire et variation de
FE VG lors d’un pic de stimulation par un vasodilatateur
* *
*
*p< 0.01
Dorbala et al, J Nucl Med 2007;48:349
Perfusion myocardique seule ou perfusion + variations de
fonction VG pour l’évaluation de l’étendue de la maladie
coronaire
0%
20%
40%
60%
80%
100%
1T 2T 3T
Pas de defect MonoT Multi T
0%
20%
40%
60%
80%
100%
1T 2T 3T
Pas de defect Mono T Multi T
Perfusion seule Perfusion + delta FE VG
Etendue anatomique de la maladie coronaire Dorbala et al, J Nucl Med 2007;48:349
Stress Rb-82
Rest Rb-82
Stress
Rest
Reversibility
Territoire coronaire Débit myoc.
repos
(mL/min/g)
Débit myoc.
stress
(mL/min/g)
RFC
Débit Stress/repos) Angiographie
IVA 0.83 0.89 1.07 75%
CX 0.86 1.01 1.17 100%
CDte 0.64 0.66 1.03 100%
P < 0.0001 Ad
juste
d C
um
ula
tive
Su
rviv
al
fre
e o
f C
D/M
I
720 600 480 360 240 120 0
1.0
.9
.8
.7
.6
Follow-up in Days
N =1456
Dorbala et al, ACC 2007
Brigham and Women’s Hospital
Stratification du risque avec
le TEP/CT Rb-82
0% anomalie myo
1-10% anomalie myo
11-20% anomalie myo
>20% anomalie myo
Identification du vaisseau responsable
Rubidium
–Production par générateur
–Amélioration des performances cliniques
–Quantification du flux
–Coefficient d’extraction plus faible que celle du 13NH3
–Resolution moindre 13NH3 (parcours du positon)
–exercise non faisable
–coût (sauf débit élevé de patients)
Ver. 18Aug 09
21
Inhibiteur du Complexe Mitochondrial 1 (MC-1)
N
N
O
C l
O
O 1 8
F
Ver. 18Aug 09
Structure Chimique du Flurpiridaz F 18
22
* Indicates p<0.05 Flurpiridaz F 18 (n=4)
201Tl (n=3)
99mTc-sestamibi (n=3)
* *
0
1
2
3
0 1 2 3 4 5 Coronary perfusion flow (ml/min/g)
Up
tak
e
Yu, et al., J Nucl Cardiol. 2007;14(6):789-98
First Pass Uptake in Isolated Rabbit Hearts
Ver. 18Aug 09
21 min. 202 min. 165 min. 35 min.
21 min. 202 min. 165 min. 35 min.
Ad
en
osin
e
Exerc
ise
Flu
rpir
idaz F
18
Mad
dah
i J, et
al. J
NM
2008;
ab
str
act
in p
ress
V
er.
18A
ug 0
9
Pre-Clinical Cardiac PET Imaging with
Flurpiridaz F 18
Normal Rat
Yu, M et al. J Nucl Cardiol 2007, 14(6):789-98
Coronary
ligation in Rat
Normal primate
Ver. 18Aug 09
Study 201, Patient 006-003
25
J. Maddahi, U
CLA
Flu
rpirid
az
F 1
8
SA
Flu
rpirid
az
F 1
8
HLA
Flu
rpirid
az
F 1
8
VLA
Rest
Rest
Rest
Rest
Stress
Stress
Stress
Stress
Ver.18Aug 09
Nouveaux ligands d’ apoptose
et thrombose
Condensation de
chromatine
Oedème et rupture
mitochondries
Lyse des membranes
Libération des
contenus cellulaires
Réponse immunitaire
• Condensation de la chromatine
• Clivage du DNA
• Rétraction du cytoplasme
• Déformation des mb
plasmatiques
• Formation de corps
apoptotiques
• Externalisation d’ epitopes
phagocytiques
• Pas de réponse inflammatoire
Necrose Apoptose
Apoptose
Role de l’apoptose en pathologie cardiovasculaire
Maladie coronaire: ischémie-reperfusion et remodelage post infarctus
Myocardites
Cardiomyopaties: idiopathique, alcoolique, diabetique, autoimmune
Insuffisance cardiaque terminale
Rejet de greffe
Plaque instable
Annexin A5: un biomarqueur du risque cardiovasculaire
LauFer EM et al, Basic Res Cardiol 103:95–104 (2008)
Evolution de la fonction VG à1 an chez des patients avec scan positif ou négatif
pour Annexin A5
Imagerie in vivo de l’apoptose
Modified from: Duiker et al. 2006
Annexin V 99mTc
ApoSense 18F-
ML-10
Isatin 18F-2
In vivo study of apoptosis
99m-Technetium Annexin-V Annexin-V H 22 MIBI 6 weeks
Annexin-V H 17 MIBI 6 weeks
Septal MI
Apical MI
Hofstra L.et al, Lancet 2000;356:209-12
Myocardite
MRI/Annexin-Tc99m
ANX-SPECT
Frontal View
Axial View
IVS
RV IVS
RV
HES
Autoradiography
MRI
t0
t9min
Lateral
wall
Lateral
wall
0
2
4
6
8
10
12
1
RSB
Témoins Tous les maladesMalades sévères Malades modérés
P<0.001
P<0.003
p=0.03
ANX-SPECT
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
1
%Réh
Témoins Tous les malades
Malades sévères Malades modérés
p=0.02
P<0.001
p NS
MRI
→ imagerie de l’ activation plaquettaire avec l’annexin V
ex vivo
Chest scintigraphy in
vivo
Autoradiography
Model of right heart of endocarditis in rabbit: catheter left indwelling through the tricuspid valve followed by bacterial inoculum of staphylocoque HM 1054 (106 CFU/ml); scintigraphy on D11.
Technetium 99m-labeled annexin V scintigraphy of platelet
activation in vegetations of experimental endocarditis.
Rouzet F et al, . Circulation. 2008 12;117:781-9
Membrane alterations are a major hallmark of
apoptosis
Control Apoptosis (Triggered by dopamine)
HO
O
OH
O
H3C
F
MW 206 D, vs 36 KD for annexin V
18F-ML-10: un petit peptide pour l’imagerie de
l’apoptose
Gla domain:
A structural domain in clotting factors, rich
in the unusual amino acid -carboxy-
glutamate (Gla), and which is responsible
for binding to negatively-charged
phospholipid membranes
Thrombin, Gla domain
18F-ML-10; mode d’action
Annexin V Fluorescent –labeled
ML-10
B16 apoptotic cell
Fixation sélective à l’interface membranaire des cellules
apoptotiques dès les premieres étapes de la mort cellulaire
Transport selectif trans-membranaire
Accumulation selective dans le cytoplasme de la cellule
apoptotique
Patient 107; 6 jours
après AVC
Patient 108; 3.5
jours après AVC
CT PET
Imagerie de l’ apoptose neurovasculaire :
AVC ischémique
Imagerie de l’ apoptose sur coeur battant
Effet d’un inhibiteur des caspases
I/R, without inhibitor Inhibition de l’apoptose
Caspase inhibitor Courtesy of Aposense Ltd
courtesy of Dr. Leo Hofstra
ApoSense pour l’imagerie des plaques d’atherome :
arche aortique; APOE-deficient mouse
H & E Lipid Core staining
X10
ApoSense
Confidential
T S N
IN
FC
LC
L
IN-intima
LC-lipid core
FC-fibrous cap
L-lumen
Imagerie de la plaque vulnérable
Histologie des plaques coronaires rompues
Rupture de Plaque : mécanisme
Cœur lipidique
Chape Fibreuse
Fine
Cellules Inflammatoires :
macrophages, lymphocytes
Rupture de la
chape fibreuse
Secretion de MMPs et
de cytokines
Thrombus
Inflammation Diffuse au sein des plaques
durant les SCA
LAD
CD
Mauriello A, et al. JACC 2005: 45
18F-FDG Accumulation in Atherosclerotic Plaques
Immunohistochemical and PET Imaging Study
Ogawa M et al, J Nucl Med 2004,45, 1245-1250
FDG is correlated with the number of macrophages
in the intima, but not with its thickness
Watanabe hyperlipidemic rabbits and controls
In Vivo 18F-FDG PET Imaging Provides a Noninvasive Measure of Carotid Plaque
Inflammation in Patients
Tawakol A et al, J Am Coll Cardiol 2006;48:1818 –24
(A) low FDG uptake. The trichrome-stained histologic specimen demonstrates a collagen-rich plaque with low lipid
content, and CD68 staining limited macrophage infiltration,. consistent with a metabolically and clinically stable
plaque
(B) high FDG uptake. The trichrome-stained histologic specimen demonstrates a complex plaque with a necrotic core,
and CD68 staining intense macrophage infiltration. These histologic features are consistent with a metabolically
unstable plaque which is vulnerable to rupture.
Increased 18-FDG uptake within carotid plaques
of symptomatic patients
Sym
pto
mat
ic
Car
oti
d S
tenosi
s
Asy
mpto
mat
ic
Car
oti
d S
tenosi
s
PET CT Co-Registered Image
Rudd JH, et al. Circulation 2002
Simvastatin Attenuates Plaque
Inflammation
3 months therapy with statines before therapy
Tahara N et al, J Am Coll Cardiol 2006;48:1825–31
43 consecutive patients receiving simvastatin (n=21) or dietary (n=22)
Simvastatin Attenuates Plaque Inflammation
Evaluation by Fluorodeoxyglucose Positron
Emission Tomography
Tahara N et al, J Am Coll Cardiol 2006;48:1825–31
changes in SUV after therapy
18F-FDG-PET Imaging of Atherosclerotic Plaque Inflammation Is Highly Reproducible.
Implications for Atherosclerosis Therapy Trials
Carotid and Aortic PET/CT Images Over 2 Weeks
Rudd JHF et al, J Am Coll Cardiol 2007;50:892–6
Carotid artery aorta
N=11 patients with 2 scans over 2 weeks
Rudd JHF et al, J Am Coll Cardiol 2007;50:892–6
Mean TBR Values at First and Second Scan
Little spontaneous change in tissue-tobackground ratio (TBR) values between the two scans is noted.
18F-FDG-PET Imaging of Atherosclerotic Plaque Inflammation
Is Highly Reproducible. Implications for Atherosclerosis Therapy Trials
Simultaneous Evaluation of 18-FDG uptake in
carotids and aorta
Nanoparticle PET-CT Imaging of Macrophages in Inflammatory
Atherosclerosis
Nahrendorf M et al, Circulation 2008, 117(3) 379-387
64CU-TNP
En résumé…
Evaluation globale de la maladie athéromateuse
Detection des plaques vulnérables et évaluation de
nouveaux traitements
“Marge de progression” avant de pouvoir imager
plaques vulnérables des coronaires …
Ligands de l’innervation
Mortalité et fixation de la MIBG
Patients NYHA II-III, LVEF ≤ 35% (n=182)
MIBG MIBG
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
<1.4 1.4-1.79 1.8-2.19 ≥ 2.2
All Cardiac Deaths(n=21)
MCE Deaths (n=14)
Etude MADIT II
IC avec FE<30% (1232 pts)
Moss et al. N Engl J Med 2002;346(12):877-83
P=0.007
Le patient bénéficiera-t-il de la mise en place d’un
défibrillateur interne ?
Simões, 2004
Les arythmies ventriculaires
sévères sont plus fréquentes
chez les patients présentant de
larges plages de dénervation
sympathique autour de zones
nécrosées.
Peut-on mieux sélectionner les patients insuffisants cardiaques
ayant une indication à un défibrillateur automatique
implantable (DAI) en prévention primaire ?
Evaluation de l’apport de la scintigraphie à la MIBG
PHRC 2009
Investigateur coordonnateur : D Le Guludec, Hôpital Bichat, Paris Participants: 15 centres Méthodologie : Unité de Recherche Clinique Paris-Nord Promoteur : AP-HP représentée par la DRRC
LMI1195: un nouvel analogue de la 18F Benzylguanidine
pour l’imagerie PET cardiaque de l’innervation Sympathique
Cardiac imaging in nonhuman primate
YU M. et al, JACC 2010,55, 10A
YU M. et al, JACC 2010,55, 10A
YU M. et al, JACC 2010,55, 10A
YU M. et al, JACC 2010,55, 10A
Merci à toute l’équipe !
Laure Sarda
Rachida Lebtahi
François Rouzet
Alain Meulemans
Samuel Burg
Fabien Hyafil
Sabrina Hassoun
Thomas Poisson
Kadidja Ben Ali
Hakim Hassani
Et toute l’équipe…