Da Administração Oral
Ao Efeito Terapêutico
Medicamento
Medicamento
Administração
Desintegração
Desagregação
ETAPA
BIOFARMACÊUTICA
Dissolução
Fármaco em solução
Absorção
Distribuição
FARMACOCINÉTICA
Eliminação
Fármaco na biofase
Interação Fármaco-Receptor
FARMACODINÂMICA
EFEITO TERAPÊUTICO
EFEITO TERAPÊUTICO
I. CONCEITO DE RECEPTOR FARMACOLÓGICO
1.
LA
NG
LE
Y,
J.N
.
1878: primeirasugestãodaexistênciade uma
substância fisiológicacom a qualpilocarpinae
atropina formariam ‘substânciasquímicas”com
componentes teciduais.
1905: “ Receptive substance”para explicar os efeitos
de nicotina e curare sobre o músculo esquelético
2. EHRLICH, P.
“SID
E-C
HA
IN T
HE
OR
Y"
1. F
orm
ação
an
tico
rpo
s (
1900)
Side-chains(depois chamados de
receptores) são parte da maquinaria
fisiológica das células sendo capazes de
fixar toxinas
2. B
ase
teó
rica d
a Q
uim
iote
rap
ia (
1907)
“Corpora non aguntnisi fixata”
Quimioreceptores para fármacos
→Tratamento químico da sífilis
(Salvarsan-1909)
Mag
ic B
ulle
t(“bala mágica”):
1 fármaco –1 alvo molecular
Proc. R.Soc.Lond.66:424-448, 1900
I. CONCEITO DE RECEPTOR
FARMACOLÓGICO
Definição: Componente biológico macromolecular
com que interage especificamenteumfármaco
para desencadear seu efeitofarmacológico
-NATUREZA:proteínas (eg Enzimas)
-TIPO DE INTERAÇÃO QUÍMICA ENTRE FÁRMACOE
RECEPTOR:
II. PROPRIEDADES GERAIS DOS
RECEPTORES
Insuficiência cardíaca
Digoxina
Na,K-ATPase
Úlcera péptica
Omeprazole, Pantoprazole
H,K-ATPase
US
O C
LÍN
ICO
FÁ
RM
AC
OE
NZ
IMA
Hipercolesterolemia
Lovastatina, Pravastatina..
HMG-CoA reductase
Infecção
Ác. clavulânico
β-Lactamase
AIDS
AZT (Zidovudina)
HIV transcriptase
reversa
AIDS
Indinavir, Rotinavir
HIV Protease
Hipertensão
Captopril, Enalapril
ECA
Inflamação
AINES
COX
Parkinson
Carbidopa
DOPA decarboxilase
IC, disfunção erétil
Milrinona, sildenafil
PDE 3, 5
Leucemia
Citarbine
AND polimerase
Câncer
Irinotecan, topotecan
DNA topoisomerase
Câncer
Metotrexato
Dihidrofolate reductase
Enzimas como alvos para Fármacos
FO
RÇ
AS
QU
ÍMIC
AS
E R
EL
AÇ
ÃO
ES
TR
UT
UR
A-A
TIV
IDA
DE
SELASSIE, 2003
FO
RÇ
AS
QU
ÍMIC
AS
E R
EL
AÇ
ÃO
ES
TR
UT
UR
A-A
TIV
IDA
DE
II. PROPRIEDADES GERAIS DOS
RECEPTORES
A. Sensibilidade: afinidade!
B. Especificidade: REA (Estereoseletividade)
C. Saturação→competição
D. Especificidade da resposta celular
NB. Fárm
acosque não atuam através de um receptor
B.E
ST
ER
OIS
OM
ER
ISM
O:isomerismo devido ao arranjo
tridimensionaldos átomos.(moléculas idênticas na sua composição e
ligação atômica)
-E
nan
tiô
mero
s:substânciascom um ou mais centros quirais que são
“Imagensde espelho” e impossíveisde serem sobrepostas
-D
iaest
ero
isô
mero
s:≠imagensde espelho
-Is
ôm
ero
s g
eo
métr
ico
s(cis/ trans)
Bupivacaina (R = cardiotóxico)
Talidomida (S = teratogêno)
Um enantiômeroé ativo,
O outro é tóxico
Verapamil (R>>S)
Propranolol (S>>R)
Losartan (R)
Ibuprofeno (S>>>R)
Um enantiômeroé ativo,
O outroé inativo
Dobutamina, varfarina
Enantiômeros: atividades
semelhantes
EXEMPLOS
SITUAÇÕES
D. ESPECIFICIDADE DA RESPOSTA CELULAR
ISOPRENALINA
Rec. β2
Rec. β2
HEPATÓCITO
glicogenólise
M. LISO BRÔNQUICO
relaxamento
2.
TE
OR
IA D
A O
CU
PA
ÇÃ
O:
CL
AR
K(1930)
“The mode of action of drugs on cells”(Livro)
R + F
RF E
Afinid
ade
Efe
ito
Binding
Farmacologia clássica
1.
LE
I DE
AÇ
ÃO
DA
S M
AS
SA
S:
LA
NG
LE
Y(1878)
Modelo: “O efeito do fárm
acoédiretamente proporcional à
fração de receptores ocupados”
III. DESCRIÇÃO QUANTITATIVA DO EFEITO
DE UMFÁRMACO
[R] tot.[F] E
max
.[F]
[RF] = E=
Kd+ [F] C
E50+ [F]
Kd= k-1 / k +1
EQUAÇÕES E PARÂMETROS
R + F
RF E
Afinid
ade
Efe
ito
Binding
Farmacologia clássica
k +1
k -1
FA
RM
AC
OL
OG
IA C
LÁ
SS
ICA
:
Estudos comportamentais
FA
RM
AC
OL
OG
IA C
LÁ
SS
ICA:
medidain vivo: pressãoarterial
FA
RM
AC
OL
OG
IA C
LÁ
SS
ICA:
Medidain vitro: órgão isolado
FA
RM
AC
OL
OG
IA C
LÁ
SS
ICA
“m
od
ern
a”:
Medidain vitro: célula/ Patch Clamp
EN
SA
IO D
E BINDING
:ASPECTO PRÁTICO
FIL
TR
O
* L
R*
LR
+
* L R
* L
R
* L
R
* L
Ve
loc
ida
devs
Co
nc
en
tra
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o [S]
V
020
40
60
80
100
05
10
15
20
Vmax/ 2
Vmax
KM
Ve
loc
ida
devs
Lo
gC
on
ce
ntr
aç
ão
[S]
V
110
100
1000
05
10
15
20
Vmax
Controle
+ Inibidor
KM
Grá
fic
o d
e L
ine
we
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er-
Bu
rk(d
os
inv
ers
os
)
1 /
[S]
-0.2
0.0
0.2
0.4
0.6
0.1
0.2
0.3
0.4
1 /V
1/Vmax
-1/KM
Controle
+ Inibidor
1/Vmax
Grá
fic
o d
e S
ca
tch
ard
V
V / [S]
05
10
15
20
25
012
Vmax
-1/KM
REPRESENTAÇÕES GRÁFICAS
BINDING e representações gráficas
Figure 2-2 Measurement of receptor
binding (βadrenoceptorsin cardiac cell
membranes).
The ligandwas [3H]-cyanopindolol, a
derivative of pindolol. Measurements of
total and non-specific binding at
equilibrium.
Non-specific binding is measured in the
presence of a saturating concentration of
a
non-radioactive
β-adrenoceptor
agonist, which prevents the radioactive
ligandfrom binding to β-adrenoceptors.
The difference between the two lines
represents specific binding.
Specific
binding
plotted
against
concentration (rectangular hyperbola)
and against log concentration (sigmoid
curve).
Scatchardplot gives a straight line
B
-1/Kd
Bmax
LIG
AD
O(B
)
LIGADO/LIVRE(B/F)
A
C
SCATCHARD
BINDING
: E
NS
AIO
DE
CO
MP
ET
IÇÃ
O
*L
*L
R
+
R
C
C
R10
0 50
0IC
50IC
50
LogCOMPETIDOR(M)
LIGADO(%)
Chen
g-P
ruso
ff
IC50
= K
i. (
1 + K
d/[D
])
nM
%
B O U N D
0.1
1.0
10.0
100.
1000.
0
50
100
Clonazepam
Zolpidem
Bromazepam
Midazolam
Diazepam
BINDING
E SCREENING
FA
RM
AC
OL
ÓG
ICA
Binding de 3H-flunitrazepam: curva de competição
-Modelo estático: Modelo da “
chav
e e
fech
adu
ra”
-Modelos dinâmicos: modificaçãoconformacionaldo receptor /
Efetor/ segundo mensageiro
-Modelo do “
aju
ste
ind
uzi
do”(Koshland)
-Modelo dos“d
ois
est
ado
s”(Changeux;Colquhoun)
IV.
AC
OP
LA
ME
NT
O R
EC
EP
TO
R-E
FE
TO
Re
TR
AN
SD
UÇ
ÃO
DO
SIN
AL
MO
DE
LO
“C
HA
VE
E F
EC
HA
DU
RA
” (F
ISC
HE
R -
189
4)
�Inicialmente desenvolvido para enzimas(substratos)
Cada fechadura tem suaprópria chave
�Depoisaplicadoà interação fármaco-receptor: o
fármaco é a chave que tem que se ajustar,
especificamentee “produtivamente”, à fechadura
MODELO ESTÁTICO:
Não expliqueporquecertas
“chaves” nãoabrema
fechadura(antagonistas) ou
abremsomenteparcialmente
(agonistas parciais)
MO
DE
LO
“C
HA
VE
E F
EC
HA
DU
RA
”: l
imit
aç
ão
CO
NC
EIT
O D
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IDA
DE
IN
TR
ÍNS
EC
A E
AN
TA
GO
NIS
MO
ST
EP
HE
NS
ON
e A
RIË
NS:
primeirosa descrevera
existência de a
go
nis
tas
par
ciai
s
Ari
ëns(1954)α ααα
: Atividade intrínseca
(efeito máximo doagonista-
IUPHAR 1995)
Emaxfármaco
α ααα= 1 →
agonistatotal
α ααα=
--------------------
com
α ααα= 0 →
antagonista
Emax agonistatotal
0 <α ααα<1 →agonistaparcial
Ste
ph
enso
n(1956) e: Eficácia
E = f (S)
com S = e
.ocupaçãofracional
CurvasCc –efeito
para uma serie de
alquil trimetilammonio
no íleode cobaia
Stephenson
(Br. J. Pharm
acol. 11:
379-393, 1956)
STEPHENSON, R.
Efi
cáci
a:característica do fármaco que descreve sua
capacidadede ativaro receptor
→Distingue duaspropriedadesdos fármacos: sua
capacidadede se ligaraoreceptor (afinidade) e de
ativar( eficácia) o mesmoumavezligado.
Consequência:Um Emax não corresponde necessariamente a
100% ocupação dos receptores mas pode ocorrerapós
ocupação de uma pequena fração dos mesmos
→R
ecep
tore
sd
e re
serv
a
RE
CE
PT
OR
ES
DE
RE
SE
RV
A
Conceito:em alguns tecidos,agonistascom grande eficácia
podem produzir Efeito máximo mesmo que somente uma
pequena fração dos receptores sejam ocupados.
A capacidade de Reserva depende do tecido e da droga
Consequência:Não-linearidade entre ocupação dos receptores
e Efeito
CE
50
< < < <
Kd
k1
ε εεεD + R
DR E
k2
[R] to
t. [D]
E=
fε εεε
Kd+ [D]
Características do tecido
Característicasdo fármaco
Eficácia intrínseca(ε εεε
-Furchgott, 1966;Kenakin, 1987)
= estímulo, produzido por umagonista, ao ocupar um
único receptor
O que éEFICÁCIA ?
Explicação mecanística ?….modelos?
I. ATIVAÇÃO GRADUAL(A
just
e in
du
zid
o-Koshland)
Diferentes agonistas podem induzir diferentes graus de
modificação conformacional
II.A. MODELO DE DOIS ESTADOS, SIMPLES
(modelooriginal de D
el C
asti
lo&
Kat
z, 1957)
II.B. MODELO DE DOIS ESTADOS, REVERSÍVEL
(Atual)
Consequências:
Ati
vid
ade
con
stit
uti
va(Costa & Herz, 1989)
Ag
on
ista
s in
vers
os(Braestrupet al., 1982: DMCM)
AGONISTAS INVERSOS NA
CLÍNICA
Mol. Pharmacol. 64: 1271, 2003
V.
TIP
OS
DE
RE
CE
PT
OR
ES
: 4
SU
PE
RF
AM
ÍLIA
SEstrutura molecular e mecanismo de transduçãode sinal
4 S
UP
ER
FA
MÍL
IAS
:
Estrutura molecular
Figure 3-3 General structure of four receptor
families. The rectangular segments represent
hydrophobic α-helical regions of the
protein comprising approximately 20 amino
acids, which form the membrane-spanning
domains of the receptors. Type 1: ligand-gated
ion channels. Many ligand-gated ion channels
comprise four or five subunits of the type
shown, the whole complex containing 16-20
membrane-spanning segments surrounding a
central ion channel. Other structural types are
shown in Fig. 3.16.Type 2: G-protein-coupled
receptors. Type 3: kinase-linked receptors.
Most growth factor receptors incorporate the
ligand-binding and enzymatic (kinase) domains
in the same molecule, as shown, whereas
cytokine receptors lack an intracellular kinase
domain but link to cytosolic kinasemolecules.
Other structural variants also exist.Type 4:
nuclear
receptors that
control
gene
transcription.
O C
OM
PL
EX
O R
EC
EP
TO
R G
AB
AA
β βββ?
Cl-
Figure 3-8 The function of the G-protein.
The G-protein consists of three subunits which are anchored to the membrane through attached
lipid residues. Coupling of the α-subunit to an agonist-occupied receptor causes the bound GDP to
exchange with intracellular GTP; the α-GTP complex then dissociates from the receptor and from
the βγ-complex, and interacts with a target protein. The βγ-complex may also activate a target
protein. The GTPaseactivity of the α-subunit is increased when the target protein is bound, leading
to hydrolysis of the bound GTP to GDP, where α-upon the subunit reunites with βγ.
Figure 3-9 Bidirectionalcontrol of a target enzyme, such as adenylated cyclaseby Gs and Gi.
Heterogeneity of G-proteins allows different receptors to exert opposite effects ona target enzyme.
Figure 3-13 G-protein and second messenger control of cellular effectorsystems. AA, arachidonic
acid; DAG, diacylglycerol; IP3, inositol trisphosphate.
Re
gu
laç
ão
de
cá
lcio
in
tra
ce
lula
r
Figure 3-15 Transductionmechanisms
of kinase-linked receptors. The first
step following
agonist binding is
dimerisation,
which
leads
to
autophosphorylationof the intracellular
domain of each receptor. SH2 domain
proteins
then
bind
to
the
phosphorylated
receptor and are
themselves phosphorylated. Two well-
characterisedpathways are shown:
The growth factor (Ras/Raf/mitogen-
activated protein [MAP]
kinase)
pathway (see also Ch. 5); the cytokine
(Jak/Stat) pathway (see also Ch. 13).
Several other pathways exist, and
these
phosphorylation
cascades
interact with components of G-protein
systems.
VI.
TIP
OS
DE
AN
TA
GO
NIS
MO
CONCEITO: O efeito de umfármacoédiminuidoou abolido pela presença
de um outro.
CLASSIFICAÇÃO: Gaddum
(1955): antagonismo superável e não
superável.
I.A
nta
go
nis
mo
su
per
áve
l: A inibição exercida pelo antagonista é
vencida quando se aumenta suficientemente a concentração do
agonista.
Representação gráfica: CE
50 : ↑ ↑↑↑e
Em
ax: : → →→→
Mecanismo molecular :
-I.1. A
nta
go
nis
mo
co
mp
etit
ivo
reve
rsív
el:
-I.2. A
nta
go
nis
mo
alo
stér
ico
:
Figure 2-8 Competitive antagonism of isoprenalineby propranololmeasured on isolated guinea pig
atria.
A.Concentration-effect curves at various propranololconcentrations. Note the progressive shift
to the right without a change of slope or maximum.
B.Schildplot. The equilibrium constant (KB) for propranololis given by the abscissalintercept
10-8M
10-7M
10-6M
Antagonismo competitivo: gráficode Schilde PA2
-II.
An
tag
on
ism
o n
ão
su
perá
vel:A inibição exercida pelo antagonista
não é
vencida mesmo quando se aumenta suficientemente a
concentração doagonista.
Representação gráfica: CE
50 : → →→→(ou ↑) e
Em
ax: :
↓ ↓↓↓
Mecanismo molecular:
-II.1. A
nta
go
nis
mo
co
mp
eti
tivo
irre
vers
ível
-II.2
. A
nta
go
nis
mo
não
co
mp
eti
tivo(bloqueio da cadeia deeventos entre
ocupação dos receptores e produção do efeito)
-NB: Antagonismo químico; Antagonismo fisiológico
Figure
2-9
Hypothetical
agonist
concentration-
occupancy curves
in the
presence of reversible and
irreversible
competitive
antagonists.
The
concentrations
are
normalisedwith respect to the
equilibrium constants, K, (i.e.
1.0
corresponds
to
a
concentration equal to K and
results in 50% occupancy).
VII.
IN VIVO
: R
EL
AÇ
ÃO
E
NT
RE
D
OS
E
DO
F
ÁR
MA
CO
E
R
ES
PO
ST
A D
O P
AC
IEN
TE
Curva Dose-Resposta
gra
du
al
Potência ( →
CE
50 )
Eficácia( →
Em
ax:)
Curva Dose-Resposta
qu
an
tal
J. A
VA
LIA
ÇÃ
O D
A S
EG
UR
AN
ÇA
DE
UM
FÁ
RM
AC
O
-Medida da toxicidade: DL 50
-Ín
dic
e t
erap
êu
tico: DL50/ DE50
Limitações: Avalia exclusivamente a letalidade
Testede toxicidade animal e não humana
Não avalia o risco de reações tóxicasidiosincráticas
Marg
em
de s
eg
ura
nça
(MS
)M
S =
DL
1 / D
E99
Faix
a t
erap
êuti
ca
(avalia mais adequadamente a segurança no uso clínico)
Faix
a t
erap
êuti
ca
=C
Tm
in/C
Em
in
-Qu
an
do
d
evem
os
co
nsid
era
r q
ue
um
ín
dic
e te
rap
êu
tico
é
bai
xo
(estreita faixa terapêutica
) ?
1. existe uma diferença menor que duas vezes entre os valores de dose
letal mediana (DL50) e dose efetiva mediana (DE50), ou existe uma diferença
menor que 2 vezes entre as concentrações tóxicas mínimas e as
concentrações efetivas mínimas no sangue
e2: o uso seguro e efetivo desses medicamentos requermonitorizaçãodo
paciente.
Código de regulamentos federais nos Estado Unidos (21 CFR 320.33(C), 1997
FÁRMACOS COM BAIXO ÍNDICE TERAPÊUTICO
Fármaco
Conc. efetiva
Conc. tóxica
Índice
Terapêutico
Ácidovalpróico
30-100ug/ml
>150ug/ml
5
Carbamazepina
6,5ug/ml
9ug/ml
1,4
Ciclosporina
100-400ng/ml
>400ng/ml
4
Clindamicina
Digoxina
>0,8ng/ml
>2ng/ml
2,5
Fenitoína
>10ug/ml
>20ug/ml
2
Fenobarbital
10-25ug/ml
>30ug/ml
3
Lítio
0,5-1,25meq/l
>2meq/l
4
Primidona
8-12ug/ml
>12ug/ml
>1
Quinidina
2-6ug/ml
>8 ug/ml
2
Teofilina
10-20 ug/ml
>20 ug/ml
2
Warfarina
2,2 ug/ml
VIII
. T
ER
MIN
OL
OG
IA
-A
dd
itiv
idad
e: E
AB=EA+ EB
-A
nta
go
nis
mo: EAB< <<<EA+ EB(=0)
-S
inerg
ism
o: E
AB> >>>EA+ EB
-P
ote
ncia
lizaç
ão: E
AB> EA + EB (=0)
-H
iperr
eat
ivid
ad
e:Hipersensibilidade/ Supersensibilidade
-H
ipo
reat
ivid
ad
e:O efeito dofármaco diminuequando éadministrada de
maneira contínua ou repetitiva.
-T
ole
rân
cia:Diminuição gradual da resposta (dias, semanas)
-T
aq
uif
ilaxia: Diminuição rápida da resposta (minutos)
Mecanismo de ação:
Modificação do receptor (desensibilização)
Perda do receptor (desensibilização)
Exaustão de mediadores
Aumento de metabolismo
Adaptação fisiológica
DESENSIBILIZAÇÃO