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Cours de Pharmacologie
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Pharmacologie générale
Pharmacocinétique Pharmacodynamie
[ ]
Absorption
Elimination
Métabolisme
Distributioneffets
Forme libre
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Conc. (log)
Eff
ect
conc. vs effectPharmacodynamics
Time
Co
nc.
conc. vs timePharmacokinetics
Time
Eff
ect
effect. vs timePK/PD
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Parcours du médicament dans l ’organisme
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Absorption
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Résorption/Absorption
�Le médicament passe dans la circulation générale- IV (voie de référence) : veine périphérique ou centrale
- orale ou per os
- sub-linguale : veines linguales et maxillaires vers la veine cave- rectale : veines hémorroïdaires- sous-cutanée : abdomen, bras- cutanée ou trans-dermique
- intra-musculaire : fessier, deltoïde- nasale ou oculaire
- inhalée
- dans un organe ou in-situ : intra-oculaire…
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L’absorption orale est influencée par:
les caractéristiques du médicament : physico-chimiques (pka), hydro/liposolubilité, taille des molécules, la forme galénique…
les caractéristiques liés à l’individu : pH digestif, la vitesse de vidange gastrique et la mobilité intestinale, l’alimentation, la prise associé de médicament (pansements digestifs), les pathologies associées…
L’absorption se caractérise par la biodisponibilité qui est la fraction de la dose de médicament qui atteint la circulation générale et la vitesse à laquelle elle l’atteint.
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Pharmacocinétiquemouvements entre les compartiments
Ext. SystèmeNerveuxCentral
volumeextra-cellulaire
compartiment central :volume qui est en équilibre d’échange rapide avec le plasma= essentiellement le liquide extracellulaire
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Membrane biologique et distribution des principes actifs dans l’organisme
Poids moléculaire et conformation spatiale
Degré d’ionisation
Hydro vs liposolubilité des formes ionisées et
non ionisées
Liaison aux proteines plasmatiques vs tissulaires vs cible pharmacologique
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Diffusion substances non ionisées
Diffusion à travers les membranes• la vitesse de diffusion dépend
– de la surface d’absorption S– du coefficient de perméabilité (Kp)– du gradient des concentrations de part et d’autre de la
membrane
flux net = Kp.S.(C2-C1)
Kp dépend de la taille de la molécule et de sa liposolubilité
C1 C2
seules les petites molécules non chargées et peu polaires passent facilement à travers les membranes +++
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Un exemple courant de composé polaire est l‘eau (H2O).Les électrons des atomes d'hydrogène de l'eau sont fortementattirés par l'atome d'oxygène et sont en réalité plus prochedu noyau de l'oxygène que de ceux de l'hydrogène. C'estpourquoi l'eau a une charge négative en son centre(teinte rouge) et une charge positive à ses extrémités(teinte bleue).
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Notion de pKa
% Molécules Non chargées
Rowland & Tozer
log = pKa - pH[forme ionisée]
[forme non ionisée]
R-COOH R-COO- + H+
R- NH2 + H+ RNH3+
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Médicaments électrolytes faibles
acides faibles pKa
• pénicillines 2.9• acide salycilique 3.0• tolbutamide 5.5• phénobarbital 7.2• théophylline 9.0
bases faibles pKa
• caféine 0.9• diazépam 3.2• cimétidine 6.5• quinidine 8.2• amphétamine 10
pH des compartiments physiologiques:sang 7.35 - 7.45urine 5.5 - 7.8sécrétion gastrique < 1.4 cytoplasme 7.2 - 7.4vésicules 4 - 6mitochondries ~8
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R-COOH [1]
R-COO- + H+
[0.001]
R-COOH [1]
R-COO- + H+
[1000]
pH = 7,4pH = 1,5
Diffusion passive
Médicament acide faible : pka = 4,5
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Application clinique
Intoxications
Phénobarbital, acide faible, pKa = 7,4
9% non ionisé pH urinaire = 4,4 100% non ionisé
alcalinisation urinaire
0,1% non ionisé pH urinaire = 7,5 50% non ionisé
Acide salicyliqueacide faible, pKa = 3,4
Seule la fraction ionisée est filtrée au niveau rénal
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Mécanismes de diffusion (transports) actives
Transport à l’aide de transporteurs membranaires :
- énergie,
- contre gradient électrochimique
- sélectif,
- saturable,
- inhibition par compétition
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Facteurs modifiant la résorption digestive des médicaments
� Liés au médicament:- désagrégation stomacale (enrobage gastro-résistant,
forme à libération programmée « retardée »)- dissolution (solutions, sels, taille particules)
� Liés au patient :- vidange gastrique- débit sanguin intestinal (liposolubles)- alimentation- association médicamenteuses
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Quelques notions de
pharmacocinétique
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AUC per osBiodisponibilité =
AUC IVAUC : aire sous la courbe
Biodisponibilité
0
2
4
6
8
10
12
14
0 2 4 6 8 10 12
I..V.per os
conc
entr
atio
n pl
asm
atiq
ue
temps [h]
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Temps (h)
EC50
Crés
Cmax
Cmax/EC50
[C]
Tmax
AUC
T1/2
Durée d’action
Absorption Distribution, Elimination
Cmax, AUC et Tmax
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Voies d’administration parentérales
• i.v., intraveineuse = directement dans le compartiment central
• i.m. intramusculaire , ou s.c. sous-cutanée :
– injection d’un petit volume de solution concentrée
– la vitesse d’absorption dépend de la solubilitéet du débit sanguin dans le tissu concerné
(muscle > tissus sous-cutané)
• voie intra-artérielle : concentration plus élevée dans un territoire pendant la durée de la perfusion
• voie intrarachidienne : directement dans le LCR
• voie intrapéritonéale : absorption par une surface de 1-2 m2
de surface épithéliale (dialyse péritonéale)
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Voies d’administration entéralesvoie orale :
• résorption sublinguale: pour les substances à haut coefficient de perméabilité (ex. : nitroglycérine)
• résorption faible dans l’estomac (env. 1 m2 de surface muqueuse), épithélium « serré ».
• résorption surtout dans le grêle (env. 200 m2), épithélium « lâche ».
• vu le passage obligé par le système porte et le foie, effet de premier passage : métabolisme hépatique avant que la substance parvienne dans le compartiment central.
voie rectale : passage partiel (env. 30 %) par le système porte.
voie nasale : topique pour la muqueuse nasale systémique pour
peptides (mais problème d’immunisation)
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Phénomènes limitant la biodisponibilité pour l’administration par voie orale
MétabolismeIntra-intestinal
Métabolismehépatique
paroi
intestinale
foieveine
porte
non réabsorbé:élimination fécale
parvient dans le compartiment central
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Administration par inhalation
voie bronchique : • aérosols ou micro particules qui se déposent sur les
muqueuses bronchiques• topique pour bronchodilatateurs et vasoconstricteurs• systémique : nicotine !
voie pulmonaire (alvéolaire) :• très grande surface et perfusion sanguine très
importante ==> absorption potentiellement très rapide des gaz ou substances volatiles
• (utilisation clinique : surtout gaz anesthésiques, mais aussi important pour toxiques gazeux !)
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Administration par voie cutanée
• topique : traitements dermatologiques
• ou systémique : quelques substances à haut Kp(petit poids moléculaire, liposoluble) par ex: nitroglycérine, oestrogènes, nicotine et autres toxiques : organophosphorés, DDT, fentanyl, …
• absorption très dépendante de l’état normal ou pathologique de la peau ! (attention par exemple aux effets systémiques des corticostéroïdes topiques par exemple).
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Pharmacologie générale
Pharmacocinétique Pharmacodynamie
[ ]
Absorption
Elimination
Métabolisme
Distributioneffets
Forme libre
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Distribution
Liaison aux protéinesVolume de distribution
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Liaison des médicaments aux protéines plasmatiques
M + P M-P
M = forme active
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Les principaux paramètres cinétiquesde la distribution
• Vd : Volume de distribution• C : concentration dans le compartiment central
• Q : quantité dans l’organisme
C = Q / Vd
Vd = Q / C
Vd
[C]
élimination
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On a Vd = dose / C (concentration initiale). Par exemple,
si l'on injecte par voie intraveineuse 100 mg d'un
médicament et que sa concentration initiale, C, dans le
plasma est de 10 mg/L, le volume de distribution est de
10 L. Pour un médicament donné, la connaissance de
sa concentration souhaitée dans le sang et de son volume
de distribution permet d'évaluer la dose à administrer.
Volume (apparent) de distribution (Vd)
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Distribution
rappel des volumes liquidiens de l’organisme : (pour
un homme de 70 Kg)
• eau totale 60 % (80 - 50 %) 42 l.
• volume intracellulaire 40 % 28 l.
• volume extracellulaire 20 % 14 l.
• volume plasmatique 5 % 3.5 l.
Volume de distribution apparent (Vd)
Vd = Q / C
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Tissus réservoirs• tissus adipeux : toutes les substances liposolubles
• os : plomb, fluor, aluminium, tétracyclines
• diverses protéines tissulaires : amiodarone, cadmium
• acides nucléiques : chloroquine
Effets des tissus réservoirs sur la cinétique d’élimination :
• pour une clairance constante, l’élimination est d’autant plus lente que le volume de distribution est grand.
Ke = Cl / Vd
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Cinétique de distributionexemple du gaz anesthésique N2O
Goodman & Gilman’s
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La liaison aux protéines (I)
☯ La liaison aux protéines est généralement réversible. La fraction liée doit-être considérée comme une forme de stockage
☯ Seule la fraction libre d ’un médicament est diffusible et active. Sa concentration est déterminante pour l ’activité pharmacologique.
☯ Seule la fraction libre est filtrée au niveau rénal.
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La liaison aux protéines (II)
���� 2ème cible, les tissus et organes :
La fixation se fait en quantité variable selon le principe actif et les organes.
Elle est généralement réversible.
Elle dépend de l ’affinité respective pour les protéines tissulaires et plasmatiques.
Après défixation le médicament quitte le tissu pour rejoindre le sang et y être éliminé.
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Liaison aux protéines plasmatiques
Exemples de protéines plasmatiques qui lient les médicaments:
• albumine 0.5 - 0.7 mM très nombreuses substances
• glycoprotéine acide 10 µM substances Basiques
• transcortine ~1 µM cortisol
liaisons : dépendent du pH sanguin � attention aux modifications de fraction libre en cas d’acidose ou d’alcalose
taux de liaison très variables : la fraction libre peut varier entre
0.1 % et 100 %
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Liaison aux protéines plasmatiques
Attention aux interactions possibles par
compétition entre les substances qui se
lient aux mêmes sites : � déplacement d’une première substance par une autre qui se lie au même site
p. ex. dicoumarol (anticoagulant oral) et plusieurs anti-inflammatoires, anti-diabétiques oraux, etc.
+
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Pharmacologie générale
Pharmacocinétique Pharmacodynamie
[ ]
Absorption
Elimination
Métabolisme
Distributioneffets
Forme libre
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Métabolisme
Induction
Inhibition
Pharmacogénétique
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Constante d’élimination, demi-vie et clairance
• ke [1/s] : constante d’élimination
ke = Cl / Vd
• demi-vie (t1/2) [s] : temps nécessaire à l’élimination de la moitié de la substance
• Clairance (Cl) totale (ou métabolique) [ml/min] = volume épuré par minute
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Métabolisme des médicamentsprincipaux tissus responsables du métabolisme des xénobiotiques : surtout le foiemais aussi le rein, le tube digestif, le poumon, la peau, les enzymes plasmatiques, etc.
Phase IOxydation hépatiqueCytochrome P 450
Introduction ou exposition d’un groupe réactif
Phase II
Réactions de conjugaisonTous les tissus
hydrosolubilité
Résultat du passage par les deux phases : production d’un dérivé conjugué hautement soluble qui rend l’élimination rénale possible (en particulier par sécrétion tubulaire active pour certains conjugués anioniques)
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Sites Importants du
Métabolisme Médicamenteux
• Ensemble du tractus GI
• Foie
• Rein
• Cerveau
• Sang
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Réactions médiées par le Cytochrome P450 -Hydroxylation Aromatique
• 3-hydroxylation de la Lidocaine
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Réactions médiées par le Cytochrome P450 N-déalkylation
• Ex: diazépam Valium™---> Nordaz™
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Réactions médiées par le Cytochrome P450 O-déalkylation
• The O-dealkylation of codeine
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Causes de variation du métabolisme des xénobiotiques
1. Induction(médicaments, composants alimentaires,contaminants de l’environnement)
2. Inhibition
3. Polymorphisme génétique
4. Âge
5. Pathologie
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Induction: exemples• phénobarbital : induction du CYP3A mais aussi nombreux autres enzymes
hépatiques, amplification du RE. Activation peu spécifique du métabolisme hépatique de nombreuses substances.
• benzopyrène : stimulation très rapide et très importante du
CYP1A2 (epoxydation du benozpyrène et d’autres
hydrocarbures aromatiques polycycliques).
• PCB (polychlorinated biphenyl) : induction du métabolisme
des stéroïdes
Conséquences de l’induction :
Accélération considérable de la vitesse d’élimination de toutes les substances
métabolisées par le système induit (demi-vie diminuée), médicaments mais aussi
hormones endogènes
mais aussi formation accélérée de métabolites toxiques ou carcinogènes
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Variabilité de la réponse pharmacologique(efficacité, toxicité)
Réponse au médicament
NeutropénieInsuffisances hépatique,
rénale, cardiaque, respiratoire...
AgeRéanimation, Etat
de choc
Maladies du tractus GIou métaboliques
Génétique
Adhésion au traitement
Interactionsmédicamenteuses
Sexe
Etat nutritionel
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DéfinitionsPharmacogénétique: étude de l'influence du
polymorphisme génétique au niveau d'un gène
spécifique sur la réponse au traitement. C'est
un élément important de la variabilité
interindividuelle de cette réponse.
Les gènes qui codent pour les protéines
impliquées dans la pharmacocinétique des mdc
peuvent présenter des anomalies de séquence
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Polymorphisme génétique de la N-Acétylation NAT-2
• Années1940 : Neuropathie Périphérique notée chez les patients traités pour la tuberculose.
• 1959 : Facteurs Génétiques influençant les taux sanguins d’INH chez l’homme.
Trans Conf Chemother Tuberc 1959: 8, 52–56.
• Molécule mère : active, neurotoxique
• métabolites acétylés non actifs, hépatotoxiques
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Pharmacologie générale
Pharmacocinétique Pharmacodynamie
[ ]
Absorption
Elimination
Métabolisme
Distributioneffets
Forme libre
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EliminationPrincipaux organes d’élimination
• Reins : élimination urinaires des substances hydrosolubles (ou rendues hydrosolubles par le métabolisme hépatique)
• Foie : élimination biliaire, puis fécale d’autres substances
• Poumon : élimination de substances gazeuses ou volatiles
• Peau, phanères…
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Elimination rénale
Principe :
• Filtration glomérulaire• Sécrétion tubulaire• Réabsorption tubulaire
Globalement l’élimination estproportionnelle à la filtrationglomérulaire, même pour lessubstances qui sont nonseulement filtrées mais aussisécrétées et/ou réabsorbées
Schéma rein
Rowland & Tozer
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Filtration glomérulaire
• Filtration glomérulaire mesurée par la clairance à la créatinine
• Pour une substance seulement filtrée (ni sécrétée, ni réabsorbée) :
clairance = environ 100 ml/min (adulte de 70 kg)
Ce qui correspond, pour une volume de distribution de 20 Lpar exemple, à une demi-vie de 200 minutes
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Sécrétion tubulaire
sécrétion tubulaire active, surtoutdans le tube proximal, pour denombreuses substances.
La substance est d’abord accumuléedans la cellule tubulaire par unsystème de transport baso latéral (1)puis sécrétée dans la lumièretubulaire par un autre transporteurapical (2)• Systèmes de transport
(échangeurs, co-transporteurs, protéines ABC) saturables
• Possibilités d’inhibition ou de compétition = interactions !
1X
X
Na+
Na+
X
Cell. tubulaireproximale
22
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Réabsorption tubulaire active
• système de transport actif à la membrane apicale (1, surtout co-transport avec le sodium)
• accumulation dans la cellule tubulaire
• Élimination baso latérale par un deuxième système de transport (2)
• Système saturable, sujet à compétition ou inhibition
XX
Na+
X
Cell. tubulaireproximale
2Na+ 1
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Réabsorption tubulaire passive
Diffusion due à la haute concentration tubulaire suite à la réabsorption d’eaule long du tubule. • dépend de la perméabilité membranaire de la substance • réabsorption passive très importante pour les substances liposolubles de
faible poids moléculaire• Dépend du débit urinaire (réabsorption d’eau plus ou moins importante)
Pour les acides et les bases faibles la réabsorption dépend de la fraction non-ionique
• acide faible fortement ionisé (= peu réabsorbé) dans une urine alcaline alcalinisation des urines ==> élimination plus rapide
• L’inverse pour une base faible : acidification ==> élimination plus rapide
d’où modification du pH urinaire pour élimination plus rapide d’un toxiqueex : acidification urinaire lors d’une intoxication aux amphétamines
G
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Adaptation des doses en cas de capacité d’élimination diminuée
Insuffisance hépatique : adaptation difficile (pas de mesures faciles de la
capacité métabolique hépatique) :
• en cas d’insuffisance hépatique, on cherche à limiter l’utilisation de médicaments éliminés totalement ou principalement par le foie.
Insuffisance rénale : adaptation possible et nécessaire, grâce à la
Disponibilité d’une bonne mesure de la fonction rénale par la clairance à la
créatinine.
Adaptation nécessaire si
• Clcréat < 60 ml/min et
• élimination principalement par voir rénale
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Elimination hépatique et digestive
élimination par sécrétion biliaire de substances plus ou moins
lipophiles
• ex : stéroïdes, divers produits du métabolisme hépatique
• calcul de la clairance hépatique :
Clhep = débit sanguin hep X fraction d’excrétion
fraction d’excrétion : (Cart-Cvein)/Cart
• réabsorption intestinale possible : cycle entéro-hépatique
ce qui ralentit considérablement l’élimination de la substance ou de ses métabolites
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Elimination hépatique et digestive
élimination par sécrétion biliaire
• Accumulation dans la cellules hépatique (souvent par un système de cotransport avec le Na+ ou une protéine ABC)
• Éventuellement métabolisme
• Puis élimination par sécrétion dans le canalicule biliaire (souvent par une protéine ABC)
• Cycle entérohépatique: fentanyl
X
X
Na+
Na+
hépatocyte
canalicule biliaire
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E < 0.3
Cl dépend surtout du métabolisme hépatique
E > 0.7
Cl dépend essentiellement du débit hépatique
Clairance hépatique
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Adaptation des doses à une
fonction rénale diminuée
![Page 63: Cours de Pharmacologie - Extranets du CHU de Nice · Pharmacologie générale Pharmacocinétique Pharmacodynamie [ ] Absorption Elimination Métabolisme Distribution effets Forme](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022021719/5b9b409309d3f21b2f8ce59b/html5/thumbnails/63.jpg)
Nomogramme pour adaptation des doses à une fonction rénale diminuée en cas d’élimination rénale partielle
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
0 20 40 60 80 100
Q
Cl créat [ml/min]
Q = 0.57
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Modèles pharmacocinétiques
![Page 65: Cours de Pharmacologie - Extranets du CHU de Nice · Pharmacologie générale Pharmacocinétique Pharmacodynamie [ ] Absorption Elimination Métabolisme Distribution effets Forme](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022021719/5b9b409309d3f21b2f8ce59b/html5/thumbnails/65.jpg)
Analyse compartimentale
![Page 66: Cours de Pharmacologie - Extranets du CHU de Nice · Pharmacologie générale Pharmacocinétique Pharmacodynamie [ ] Absorption Elimination Métabolisme Distribution effets Forme](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022021719/5b9b409309d3f21b2f8ce59b/html5/thumbnails/66.jpg)
Analyse compartimentale
![Page 67: Cours de Pharmacologie - Extranets du CHU de Nice · Pharmacologie générale Pharmacocinétique Pharmacodynamie [ ] Absorption Elimination Métabolisme Distribution effets Forme](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022021719/5b9b409309d3f21b2f8ce59b/html5/thumbnails/67.jpg)
Mesure du volume de distribution (Vd) et de la constante d’élimination (ke)
cinétique de la concentration plasmatique après une injection IV de 1 g de procaïnamide
Ci
Vd = Q / Ci
ke = pente de la droite
ke = Cl/Vd
Rowland & Tozer
![Page 68: Cours de Pharmacologie - Extranets du CHU de Nice · Pharmacologie générale Pharmacocinétique Pharmacodynamie [ ] Absorption Elimination Métabolisme Distribution effets Forme](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022021719/5b9b409309d3f21b2f8ce59b/html5/thumbnails/68.jpg)
Administrations multiples répétées à intervalle régulier
oscillations de la concentration plasmatique (l'amplitude desoscillations dépends de la dose unitaire et du volume dedistribution).
I.V. per os
hh
Rowland & Tozer
Etat stableEtat stable
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Cinétique lors d’une administration unique per os
Q = Vd . [C] éliminationA
0
10
20
0 4 8 12 16temps [h]
lC]
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Administration continue
Équilibre lorsque
apports = élimination
0
20
40
60
80
0 2 4 6 8 10 12
C[µM]
temps [h]
C eq
Dose de charge : quantité suffisante pour « remplir » le volume de distribution à la concentration voulue
Début de la perfusion continue
![Page 71: Cours de Pharmacologie - Extranets du CHU de Nice · Pharmacologie générale Pharmacocinétique Pharmacodynamie [ ] Absorption Elimination Métabolisme Distribution effets Forme](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022021719/5b9b409309d3f21b2f8ce59b/html5/thumbnails/71.jpg)
Index thérapeutique
0
25
50
75
100
1 1000 1000000 1000000000 1E+12
concentration (log)
Eff
et
(%) Courbe toxicité
Courbe “effet”
EC 50 EC 50
Index
Thérapeutique
Aspects pharmacodynamiques
![Page 72: Cours de Pharmacologie - Extranets du CHU de Nice · Pharmacologie générale Pharmacocinétique Pharmacodynamie [ ] Absorption Elimination Métabolisme Distribution effets Forme](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022021719/5b9b409309d3f21b2f8ce59b/html5/thumbnails/72.jpg)
Index Thérapeutique (II)
Aspects pharmacocinétiques
![Page 73: Cours de Pharmacologie - Extranets du CHU de Nice · Pharmacologie générale Pharmacocinétique Pharmacodynamie [ ] Absorption Elimination Métabolisme Distribution effets Forme](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022021719/5b9b409309d3f21b2f8ce59b/html5/thumbnails/73.jpg)
Médicaments à faible index thérapeutique
☯ Immunosuppresseurs
☯ Anti-épileptiques
☯ Antirétroviraux
☯ Certains antibiotiques
☯ Digitaliques
☯ Anti-cancéreux
☯ Anti-coagulants
☯ Certains psychotropes
![Page 74: Cours de Pharmacologie - Extranets du CHU de Nice · Pharmacologie générale Pharmacocinétique Pharmacodynamie [ ] Absorption Elimination Métabolisme Distribution effets Forme](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022021719/5b9b409309d3f21b2f8ce59b/html5/thumbnails/74.jpg)
Cinétique d’élimination: cinétique d’ordre 0élimination d’une quantité constante de la quantité contenue dans l’organisme, par exemple 1.2 mg sont éliminés chaque heure (quelle que soit la concentration)
Q = Vd . [C]
élimination
0
5
10
0 2 4 6 8 10
Q [mg]
(ou [C])
temps [h]
situation plutôt rare, rencontrée lorsqu’un système d’élimination travaille en condition de saturation
c(t) = c0 – k.te = k.t
![Page 75: Cours de Pharmacologie - Extranets du CHU de Nice · Pharmacologie générale Pharmacocinétique Pharmacodynamie [ ] Absorption Elimination Métabolisme Distribution effets Forme](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022021719/5b9b409309d3f21b2f8ce59b/html5/thumbnails/75.jpg)
Cinétique d’élimination : cinétique d’ordre 1
élimination d’une fraction constante de la quantité contenue dans l’organisme,par exemple 1% est éliminé chaque minute = élimination proportionnelle à laconcentration
0
2
4
6
8
10
0 2 4 6 8
C = 16 * e^(-0.34.t)
temps [h]
[C](ou [Q])
1
10
0 2 4 6 8
C = 16 * e^(-0.34.t)
temps [h]
log [C](ou
log[Q])
règle des 7 demi-vies : il reste env. 1 % après 7 t1/2
c(t) = c0 .e – k.t