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Concepto de medicamento
&preformulación Ramirez Otero Miguel Angel
Reyes Camargo Erick
Concepto del medicamento
Régimen de dosificación
Empaque y precio
Enfermedad
Vía de administración
Legislación
Forma de dosificación
Características físicas,
químicas y biológicas
Estándares de calidad
Caducidad
Mercado
Enfermo
Exigencias de los
compradores
Régimen de dosificación
• El régimen de dosificación nos ayuda a seleccionar la forma farmacéutica adecuada, ya sea una de liberación inmediata o una de liberación prolongada.
Enfermedad
• Características de la misma
• Tipo de pacientes
• Duración del tratamiento
Características Físicas, químicas y biológicas
• Conocer las características del fármaco o fármacos involucrados en el medicamento, se debe hacer énfasis en:
Características biofarmacéuticas
Características tecnológicas farmacéuticas
Vía de administración
• Seleccionar vía de administración de acuerdo a las necesidades del paciente.
Forma de dosificación
• Seleccionar la forma más adecuada de acuerdo a las características de la enfermedad
Empaque
• Empaque que mantenga la estabilidad del medicamento
Caducidad
• Determinar la estabilidad física, química y microbiológica del medicamento para poder establecer cuanto tiempo éste puede estar en el mercado
Precio
• Realizar balance de los costos de los componentes, materiales y procesos para poder establecer el precio del medicamento
Realizar estudio de mercado
• Se buscan las exigencias legales para la forma farmacéutica seleccionada mediante:
• Farmacopeas
• Libros oficiales
• Normas
Legislación
Exigencias de los compradores
• Asignar al producto características que sean indispensables y del agrado del comprador
Estándares de calidad
Legislación vigente
Características de los productos de la
competencia
Calidad del producto a fabricar
Exigencias de los compradores
Forma farmacéutica
• Combinación de fármacos y excipientes que facilitan la dosificación, la administración y el suministro del agente terapéutico al paciente.
Forma farmacéutica
Diseño de la Forma
Farmacéutica
Pruebas a las formas
farmacéuticas
Calidad del medicamento
Forma farmacéutica
Protocolo de ensayo
Físicas
QuímicasBiológicas
Vía de administración
Régimen de dosificación
Factores a considerar en una forma farmacéutica
Naturaleza del mal o la enfermedad
• Tratamiento local o sistémico• Situación de uso
Naturaleza del mal o la enfermedad
• Si la enfermedad debe tratarse rápidamente o de manera lenta
• Acción del fármaco debe ser corta o prolongada
Naturaleza del mal o la enfermedad
• Determinar si la enfermedad puede tratarse conautoadministración o de forma especializada
Edad del paciente
• Para niños se prefieren formas farmacéuticas líquidas debido a que la dosis se puede ajustar con el volumen cuando son de diferente edad
Edad del paciente
• Para adultos las formas farmacéuticas pueden tener más variedad
*Se opta por las formas farmacéuticas sólidas por su
facilidad de transporte.
Preservación contra el crecimiento microbiano
• En formas farmacéuticas Líquidas y semisólidases necesario el uso de sustancias con efectoantimicrobiano
*El agente antimicrobiano debe estar disuelto en forma
no disociada.
Base Psicológica de la quimioterapia
Color
Olor
Sabor
Aceptación de los médicos y
pacientes hacia el producto
Tareas que desempeña la forma farmacéutica
Capacitación de una vía de administración
• La forma farmacéutica le brinda un medio de transporte para el fármaco para que así éste pueda ser administrado por distintas vías.
Adaptación biológica del fármaco
Excipientes
Procesos de manufactura
Vía de administración
Establecer límites dentro de los cuales ejercerá la
actividad farmacológica el principio activo
Adaptación biológica del fármaco
• La forma farmacéutica:
a) Controla el inicio de la acción farmacológica
b) Controla la duración de la acción farmacológica
c) Controla el lugar y ciclo temporal de la acción farmacológica
d) Controla la intensidad de la acción farmacológica
Protección del fármaco contra influencias dañinas
• Los fármacos pueden ser sensibles a distintos factores como:
a) Oxígeno
b) Humedad
c) Luz
d) Otras sustancias
e) Transformación por microorganismos
Las formas farmacéuticas deben brindar protección ante
tales influencias
Seguridad y confianza en el uso de los fármacos
• La forma farmacéutica garantiza labiodisponibilidad y la estabilidad del fármaco
• No alteraciones o contaminaciones durante elproceso de fabricación
• Garantiza la cantidad del fármaco en el productofinal
Organismo
VehículoFármaco
Efecto terapéutico
Interacciones entre la forma farmacéutica (vehículo) el fármaco y el
organismo
Efectividad óptima del fármaco
Máxima seguridad
Sistema de liberación
de fármacos
Máxima confiabilidad
Rasgos o características de un producto farmacéutico optimizado
Diseño de medicamentos
Seguridad
Protección
Modulación
Vía de administración
Fármaco Forma farmacéutica
Preformulación
Estudios de preformulación
Recopilación, determinación y presentación
Características físicas, químicas, biológicas y tecnológicas de fármacos y excipientes
fórmula
procedimiento de fabricación
estándares de calidad
Tecnología
de
Partículas
tamaño
Densidad
Superficie
forma
Distribución de tamaño
Área superficial
Adhesión
Porosidad
Densidad
Densidad verdadera
Densidad aparente
•Dpv
•Dps
•Dg
Porosidad
• Picnómetro de líquidos• Picnómetro de aire• Flotación• Gradiente de densidad
Comparación de la densidad verdadera con la densidad aparente
Material D aparente
(g/cm3)
D verdadera
(g/cm3)
Subcarbonato de bismuto pesado 1.01 6.9
Subcarbonato de bismuto ligero 0.22 6.9
Carbonato de magnesio pesado 0.39 3.0
Carbonato de magnesio ligero 0.07 3.0
Fenobarbital 0.34 1.3
Sulfatiazol 0.33 1.5
Talco 0.48 2.7
Coeficiente de partición y pKa
solubilidad Permeabilidad Unión a proteínas Depuración renal
Esquema de ionización de un fármaco
La ionización depende del
pH
Humedad
De constitución
De hidratación
adsorbida
De hinchamiento
capilar
Adherida
Fuerzas de unión
Libertad de movimiento
Partícula
sólida
Agua
adsorbida
Agua
absorbida
(hinchamiento)
Agua
condensada
Humedad
mg de agua adsorbida/gramo de polvo
Hu
med
ad r
elat
iva
Isoterma de adsorción de fenobarbital sódico a 25°C
higroscopicidad
Capacidad de reducir la presión de vapor del agua contenida, con respecto a la presión de vapor del agua
pura
Estructura del cristal
Compactación Lubricidad Permeabilidad a
través de polímeros
equilibrio
Estado de agregación
Fármaco puro
cristalino amorfo
Fármaco con solventes
Solvatos Inclusiones
Estado cristalino de los fármacos
Distancias bien definidas Sistema ordenado en 3
dimensiones
Estado de mínima energía
45
Periocidad
Grado de orden
Conocimiento de los defectos de la estructuras cristalinas Grado de orden
Prediccion del comportamiento
Establecer especificaciones
Establecer tolerancias
Grado de orden
Estado cristalino
Semicristalino Amorfo
Cristalinidad
Activación
Trasmisión de energía
• Medios mecánicos
Cambios en la
estructura
• Mas energía interna
• Menos estable
deterioro del orden
Polimorfismo
Propiedad de un elemento o molécula de cristalizar en mas de una estructura
Velocidad de flujo
Densidad aparente
Desintegración Velocidad de
sedimentación Comportamiento en la compresión
Cambios en la resonancia
Rotación de las partes de la
molécula
Distorsión en la distancias
Habito: forma externa de los cristales
Aplicaciones tecnológicas
cristalonidad
• SolubilidadForma amorfa
Aumenta solubilidad
higroscopicidad
Mayor cristalinidad
Menor capacidad de absorción de
agua
azúcar
Cristalina
No toma humedad
Amorfa
300 mg/cm2
Numero de Eslin
vitamina B12
anhidra hidrato
estabilidad
Grado de orden
Mayor activación
Menos cristalinidad
Mejora de la capacidad
de mezclado
Efectividad de los procesos de unión dependen de deterioro de la red cristalina
Aglomeración
Formulacion
cristalino
Dificultad
tiempo
costo
amorfo
polimorfismo
solubilidadVelocidad
de disolución
cloranfenicol
Polimorfo A Polimorfo B
Concentración plasmática
Hidratos
ampicilina
anhidra hidratada
Concentraciones plasmática
Medios analíticos para determinar cambios en la cristalinidad
• Determinación de la densidad absoluta.
• Difracción de rayos X
• Espectroscopia infraroja
• Microscopio electrónico
• Análisis térmico diferencial
• Métodos fisicoquímicos: absorción de agua, velocidad dehidrólisis.
Microscopio electrónico
Difracción por rayos X
Ángulo 2ϴ
Inte
nsi
dad
rel
ativ
a
Representación esquemática de la difracción de rayos X de carbamazepina agujas (A) y prismas (B).
Espectroscopia de infrarojo
Longitud de onda (cm-1)
Tra
nsm
itan
cia
Bandas características del espectro infrarrojo (KBr) para carbamazepina prismas (A) y agujas (B).
Longitud de onda (cm-1)
Tra
nsm
itan
cia
(A)
(B)
Bandas características del espectro infrarrojo (KBr) para carbamazepina agujas, producto hidratado (A) y Producto anhidro (B
(A)
(B)
Análisis térmico diferencial
Temperatura (°C)
Ex
oté
rmic
a
Comportamiento térmico de una muestra de carbamazepina(A) punto de fusión, (B) recristalización y fusión definitiva.
Características Físicas“Identificación del material”(Partícula y conjunto de partículas-Solubilidad, disolución y factores que le afectan)
• De acuerdo al sistema de clasificaciónbiofarmacéutica (BCS), los fármacos se clasificande la siguiente manera:
• Clase I: Alta permeabilidad, alta solubilidad
• Case II: Alta permeabilidad, baja solubilidad
• Clase III: Baja permeabilidad, alta solubilidad
• Clase IV: Baja permeabilidad, baja solubilidad
Características Físicas“Identificación del material”(Partícula y conjunto de partículas-Solubilidad, disolución y factores que le afectan)
• Un fármaco es considerado altamente soluble cuando la dosis más alta es soluble en menos de 250 mL de agua en un intervalo de pH de 1-7.5
Características Físicas“Identificación del material”(Partícula y conjunto de partículas-Solubilidad, disolución y factores que le afectan)
• Un fármaco es considerado altamente permeablecuando en seres humanos se absorbe más del90% de la dosis administrada.
Características Físicas“Identificación del material”(Partícula y conjunto de partículas-Solubilidad, disolución y factores que le afectan)
• Un fármaco se considera de rápida disolucióncuando más del 85% de la cantidad de fármacoreportada se disuelve dentro de 30 minutosusando el aparato I o II que se reporta en la USPcon menos de 900 mL de solución reguladora
Características Físicas“Identificación del material”(Partícula y conjunto de partículas-Solubilidad, disolución y factores que le afectan)
Solubilidad en función del volumen de cosolvente adicionado para un compuesto desarrollado
Características Físicas“Identificación del material”(Partícula y conjunto de partículas-Solubilidad, disolución y factores que le afectan)
Se muestra en la atabla 14 los datos de la solubilidad delclorhidrato de sibenadit, el cual es un fármaco para inhalacióny debe ser administrado como una solución para nebulizarmediante inhalador dosificador presurizado.
Efecto del ión común Temperatura
Características Físicas“Identificación del material”(Partícula y conjunto de partículas-Solubilidad, disolución y factores que le afectan)
• Durante la etapa de preformulación, es necesarioun saber la velocidad de disolución del fármaco,ya que esta propiedad del compuesto es un factorimportante implicado en la biodisponibilidaddel fármaco.
Solvatación Transporte
Estado cristalino
pH Viscosidad
Humectabilidad
Características Físicas“Identificación del material”(Partícula y conjunto de partículas-Solubilidad, disolución y factores que le afectan)
• La velocidad de disolución intrínseca es lavelocidad de disolución del compuesto bajo lacondición de área superficial constante.
Aparato de Wood para medir velocidad intrínseca
Características Físicas“Identificación del material”(Partícula y conjunto de partículas-Solubilidad, disolución y factores que le afectan)
Aumento de la absorbancia frente al tiempo para una sal desodio y sal de calcio de nedocromil sometidos a disoluciónintrínseca en agua.
Características Físicas“Identificación del material”(Partícula y conjunto de partículas-Solubilidad, disolución y factores que le afectan)
• Lo ideal sería que la disolución debe llevarse acabo en un gran volumen de medio dedisolución, o debe haber algún mecanismomediante el cual el medio de disolución se reponeconstantemente para imitar la dinámica en estadoin vivo.
Características Físicas“Comportamiento tecnológico”(Conjunto de partículas)
•Velocidad de flujo del polvo•Curvas de presión de expulsión•Curvas de tiempo dedesintegración•Curvas de velocidad de disolución
Características Físicas“Comportamiento tecnológico-funcionalidad”(conjunto de partículas – flujo del polvo)
• La fluidez de un polvo puede definirse como lafacilidad desplazarse y se relaciona con elcambio de la posición mutua de las partículasindividuales que forman la capa de polvo
*La fluidez de un polvo esimportante para asegurar unaalimentación uniforme asícomo un llenadoreproducible
Flujo no adecuado
Variaciones importantes de peso
Características Físicas“Comportamiento tecnológico-funcionalidad”(conjunto de partículas – flujo del polvo)
Las propiedades que caracterizan a un materialque fluye libremente son:
• Tamaño grande de sus partículas
• Forma más o menos esférica, uniforme y lisa
• Partículas que no se deformen con facilidad
• Mínima capacidad para formar cargaselectrostáticas inducidas
• Partículas no higroscópicas
• Densidad verdadera elevada
Características Físicas“Comportamiento tecnológico-funcionalidad”(conjunto de partículas – flujo del polvo)
La medición de las características de flujode los materiales se puede realizar con lossiguientes métodos:
• Ángulo de reposo
• Compresibilidad
• Resistencia al flujo
• Velocidad de flujo
Características Físicas“Comportamiento tecnológico-funcionalidad”(conjunto de partículas – flujo del polvo)
Flujo a través de un orificio circular de 19 mm y ángulode reposo de gránulos de lactosa, en función deltamaño de sus partículas
Características Físicas“Comportamiento tecnológico-funcionalidad”(conjunto de partículas – flujo del polvo)
• Flujo de polvo de trihidrato de amoxicilina con diferentes excipientes a través de un embudo con una abertura de 15 mm
Características Físicas“Comportamiento tecnológico-funcionalidad”(conjunto de partículas – compactabilidad)
• Una tableta farmacéutica se ha definido en términos físicos como un colectivo de partículas que se mantienen juntas por enlaces activos entre las superficies externas de las partículas.
Características Físicas“Comportamiento tecnológico-funcionalidad”(conjunto de partículas – compactabilidad)
• Compactabilidad: capacidad de un material para formar un aglomerado después de su compresión.
Se ha analizado laevolución de laresistencia a la tensión delas tabletas conformeaumenta la presión decompactación
La resistencia mecánica deuna tableta nos provee deuna medida del potencialde enlazamiento de uncierto material
Las tabletas deben tener suficiente resistenciamecánica para resistir el desgaste o ruptura
Características Físicas“Comportamiento tecnológico-funcionalidad”(conjunto de partículas – compactabilidad)
• Perfiles de compactibilidad de dos tipos de excipientes obtenidas de tabletas de 8 mm de diámetro con un peso de 150 mg.
0
100
200
300
0 150 300 450
Ta
ble
t C
rushin
g S
trength
(N
)
Compaction pressure (MPa)
Helmcel 200
Easytab -4295301TX
Características Físicas“Comportamiento tecnológico-funcionalidad”(conjunto de partículas – compactabilidad)
• Efecto de la proporción excipiente en la compactibilidad (Dmax) de mezclas de metronidazol-EasyTab. Los comprimidos tienen un diámetro de 8 mm y un peso de 150 mg.
0
100
200
300
0 30 60 90 120
Dm
ax (
N)
Easytab (%)
Características Físicas“Comportamiento tecnológico-funcionalidad”(conjunto de partículas – presión de expulsión)
• La lubricidad de un material se puede definir como él estar libre de fricción o la propiedad que disminuye la fricción.
La lubricidad es una medida de la reducción
de la fricción.
La lubricidad se mide indirectamente mediante la presión de expulsión
Entre mayor sea la presión de expulsión menor es la
lubricidad
Cuando las propiedades de fricción son elevadas pueden causar problemas de tableteo como la laminación desgaste sobre la superficie de las tabletas o
imposibilidad de liberar la tableta de la matriz.
La presión de expulsión puede considerarse como un parámetro de funcionalidad de losexcipientes y fármacos que se procesan por compresión directa .
Características Físicas“Comportamiento tecnológico-funcionalidad”(conjunto de partículas – presión de expulsión)
• Efecto de la presión de compactación sobre la presión de expulsión de los comprimidos de Helmcel 200 y tabletas de 5 diferentes tipos de EasyTab. Las tabletas tienen 8 mm de diámetro y un peso de 150 mg
0
10
20
30
0 100 200
Eje
ctio
n p
ressu
re (M
Pa
)
Compaction pressure (MPa)
Easytab-301TX 302X 1303 1304 6001 Helmcel 200
Características Físicas“Comportamiento tecnológico-funcionalidad”(conjunto de partículas – presión de expulsión)
• Presión de expulsión de tabletas hechas de mezclas de trihidrato de amoxicilina con diferentes proporciones de distintos excipientes.
Pc = 40 MPa.
Características Físicas“Comportamiento tecnológico-funcionalidad”(Desintegración)
Para que un fármaco sea absorbido desde una forma de dosificación, después de una administración oral, primero debe encontrarse en solución
El primer paso para que esto ocurra es la ruptura de la tableta
Desintegración.
Características Físicas“Comportamiento tecnológico-funcionalidad”(Desintegración)
Para las formas farmacéuticas de liberación inmediata
un excipiente que contribuye para reducir el tiempo de desintegración puede ser considerado un
excipientes más funcional.