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Interacciones Medicamentosas Interacciones Medicamentosas
Newar A. Giraldo A. QF, MSc, Asp. Ph.D Integrante investgador PyP Farmacéutica UdeADirector PAF Humax
Catalina JimenezQF, MSc, Asp. Ph.DIntegrante investigador PyP Farmacéutica UdeADocente u de A
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• Concepto y mecanismo de interacciones medicamentosas .
• Clasificación de la Relevancia Clínica de las interacciones Medicamentosas.
• Conclusiones y herramientas para detección, evaluación de la relevancia Clínica de las Interacciones Medicamentosas
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Que es una Interacción Medicamentosa….
Condiciones fisiopatológicas
del paciente
Administración previa o simultánea de otra sustancia: Medicamentos,
alimentos, fitoterapéuticos
Modificación cuantificable en la duración y magnitud del efecto (no terapéutica)
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Cuales son las Interacciones Medicamentosas….
Modificación cuantificable en la duración y magnitud del efecto (no terapéutica)
3. MEDICAMENTO / ENFERMEDAD
4. MEDICAMENTO / FITOTERAPÉUTICO
1. MEDICAMENTO / MEDICAMENTO
2. MEDICAMENTO / ALIMENTO
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Porque se generan estos cambios…
Modificación cuantificable en la duración y magnitud del efecto (no terapéutica)
ASPECTOS FARMACODINAMICOS
• Acción • Efectos
ASPECTOS FARMACOCINETICOS
* Absorción * Distribución* Metabolismo * Excreción
ASPECTOS BIOFARMACEUTICOS• Desintegración
• Disolución
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Medicamento EFECTO
AdministraciónAdministración Inicio de la absorciónInicio de la absorción
Desintegración y DisoluciónDesintegración y Disolución
Fase Biofarmacéutica:
AbsorciónAbsorciónDistribuciónDistribuciónMetabolismoMetabolismoExcreciónExcreción
¨Lo que el organismo le hace al fármaco¨̈
Fase farmacocinética:
Concentraciones Concentraciones Plasmáticas Plasmáticas
Fase FarmacodinámicaFase Farmacodinámica: :
¨Lo que el fármaco le hace al organismo¨¨Lo que el fármaco le hace al organismo¨ ACCIÓNACCIÓN
Interacciones Medicamentosas…
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Tipos de Interacciones Medicamentosas….
Modificación cuantificable en la duración y magnitud del efecto (no terapéutica)
B. INTERACCIONES FARMACODINAMICASHay modificación Sin
Cambios en la Concentración
Plasmática
A. INTERACCIONES FARMACOCINETICAS
Hay modificación por Cambios en la Concentración
Plasmática
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Interacciones de Relevancia Clínica
Modificación cuantificable en la duración y magnitud del efecto (no terapéutica)
INTERACCIONES FARMACODINAMICAS
15%INTERACCIONES
FARMACOCINETICAS
85%
Fuente: AMARILES P ET AL. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: APROXIMACIÓN PARA ESTABLECER Y EVALUAR SU RELEVANCIA CLÍNICA, med clin (barc). 2007;129(1):27-35
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Modificación cuantificable en la duración y magnitud del efecto (no terapéutica)
INTERACCIONES FARMACOCINETICAS• 80% mediadas por inhibición o inducción enzimática
• 20% cambios en la biodisponibilidad Metabolismo presistémico,
Actividad de la glicoproteína P Cambios en el pH
Interacciones de Relevancia Clínica
Fuente: P. Amariles et al. Farm Hosp 2007; 31:
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Pasos para determinar la relevancia clínica de las Interacciones Medicamentosas…
1. Identificar y establecer si alguno de los medicamentos que utiliza o utilizará el paciente se considera de margen o índice terapéutico estrecho
2. Determinación de la vía principal de eliminación sistémica del medicamento
3. Determinación de la capacidad de inhibir o estimular el metabolismo hepático por el (los) fármaco (s) relacionado (s) con la interacción
4. Evaluación de posibles cambios en la biodisponibilidad de los medicamentos, fundamentalmente los administrados por vía oral
5. Clasificar el nivel de relevancia clínica
Fuente: AMARILES P ET AL. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: APROXIMACIÓN PARA ESTABLECER Y EVALUAR SU RELEVANCIA CLÍNICA, med clin (barc). 2007;129(1):27-35
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Paso 1: Índice o margen terapéutico Estrecho…
Cp
tiempo
Concentración mínima tóxica
Concentración mínima efectiva
Cssmáxima
Cssmínima
EstadoEstacionari
o
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Algunos Medicamentos de estrecho margen o índice terapéutico…
MEDICAMENTO F. TERAPÉUTICA MEDICAMENTO F. TERAPÉUTICA AC. VALPROICO 50- 100 Ug/mL IMIPRAMINA 150- 300 ng/mL
AMIKACINA 5- 10/15- 25 Ug/mL LIDOCAINA 2- 5 Ug/mL
AMITRIPTILINA 120- 250 ng/mL LITIO 0.3- 1.3 mEq/mL
CARBAMAZEPINA 5- 10 Ug/mL METOPROLOL 10- 20 ng/mL
CICLOSPORINA 100- 150 ng/mL PRIMIDONA 6- 12 Ug/mL
DIGOXINA 0.5- 2 ng/mL PROPRANOLOL 50- 100 ng/mL
DILTIAZEM 100- 200 ng/mL TEOFILINA 10- 20 Ug/mL
FENOBARBITAL 10- 25 Ug/mL SALES DE ORO 1- 2 Ug/mL
FENITOÍNA 10- 20 Ug/mL VANCOMICINA 5- 10/30- 40 Ug/mL
GENTAMICINA <2/4- 10 Ug/mL VERAPAMILO 50- 200 ng/mL
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Algunos Medicamentos de estrecho margen o índice terapéutico…
Fármaco Margen terapéutico
(ng/mL)Saquinavir
Ritonavir (sólo)
IndinavirNelfinavirAmprenavir
Lopinavir/riton
Atazanavir
Tipranavir
250-600
1500-2100
100-1000800-3000400-2200
1000-9000
150-1000
6500-50000
Nevirapine Cmin 3500
Efavirenz 1000-4000
Delavirdine Información limitada
En general, los medicamentos antirretrovirales se pueden considerar de margen o índice terapéutico estrecho:
necesidad de analizar y valorar interacciones
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Paso 2: Determinación de la vía de eliminación…
Bilis: ciclo
Entero-Hepático
Interacciones clínicamente relevante sí: (1) La eliminación renal contribuye en más
de un 30% de la eliminación sistémica del fármaco y
(2) se produce una inhibición competitiva de la secreción tubular del fármaco
Mayor probabilidad de relevancia clínica: Efecto de inhibición o inducción enzimática
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Paso 3: Presencia de inhibidores o inductores enzimáticos…
Los medicamentos Inhibidores Enzimáticos pueden disminuir el metabolismo de otros fármacos y con ello
aumentar la probabilidad de generar problemas de SEGURIDAD
Los medicamentos Inductores Enzimáticos pueden aumentar el metabolismo de otros fármacos y con ello
aumentar la probabilidad de generar problemas de EFECTIVIDAD
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CYP3ACYP2D6
CYP2C
CYP1A2CYP2E1
Importancia Relativa de CYP450 en el Metabolismo de
Fármacos
Cantidades Relativas de CYP450 en el Hígado
CYP450
CYP3A
CYP2C
CYP1A2
CYP2E1
?
CYP2D6
Flockhart DA. et al. J Arch Intern Med. 2002;162:405-412
Shimada T et al. J Pharmacol Exp Ther 1994;270:414.
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Substrates
1A2 2B6 2C19 2C9 2D6 2E1 3A4,5,7
amitriptylinecaffeineclomipramineclozapinecyclobenzaprineestradiolfluvoxaminehaloperidolimipramine N-DeMemexiletinenaproxen ondansetron phenacetin=>acetaminophen=>NAPQI
propranololriluzoleropivacainetacrinetheophyllineverapamil (R)warfarinzileutonzolmitriptan
bupropioncyclophosphamideefavirenzifosfamidemethadone
Proton Pump Inhibitors:lansoprazoleomeprazolepantoprazoleE-3810
Anti-epileptics: diazepam=>Norphenytoin(O)S-mephenytoinphenobarbitone
amitriptylinecarisoprodol citalopramclomipramine cyclophosphamidehexobarbitalimipramine N-DeME
indomethacinR-mephobarbitalmoclobemidenelfinavirnilutamideprimidoneprogesteroneproguanilpropranolol teniposideR-warfarin=>8-OH
NSAIDs:diclofenacibuprofenmeloxicamS-naproxen=>Nor
piroxicamsuprofen
Oral Hypoglycemic Agents:tolbutamideglipizide
Angiotensin II Blockers:losartanirbesartan
amitriptylinecelecoxibfluoxetinefluvastatin glyburidephenytoin=>4-OH
rosiglitazonetamoxifentorsemideS-warfarin
Beta Blockers:carvedilolS-metoprololpropafenonetimolol
Antidepressants:amitriptyline clomipramine desipramineimipramine paroxetine
Antipsychotics:haloperidolperphenazinerisperidone=>9OHthioridazine
alprenololamphetaminebufuralolchlorpheniraminechlorpromazinecodeine (=>O-desMe)
debrisoquinedexfenfluraminedextromethorphanencainideflecainidefluoxetinefluvoxaminelidocaine metoclopramidemethoxyamphetamine
mexiletinenortriptylineminaprineondansetronperhexilinephenacetinphenforminpropranolol quanoxansparteinetamoxifentramadolvenlafaxine
Anesthetics:enfluranehalothaneisofluranemethoxyfluranesevoflurane
acetaminophen =>NAPQI
anilinebenzenechlorzoxazoneethanolN,N-dimethyl formamide
theophylline=>8-OH
Macrolide antibiotics:clarithromycinerythromycin (not 3A5)NOT azithromycin
Anti-arrhythmics:quinidine=>3-OH (not 3A5)
Benzodiazepines:alprazolamdiazepam=>3OHmidazolamtriazolam
Immune Modulators:cyclosporinetacrolimus (FK506)
HIV Antivirals:indinavirnelfinavirritonavirsaquinavir
Prokinetic:cisapride
Antihistamines:astemizolechlorpheniramineterfenidine
Calcium Channel Blockers:amlodipinediltiazemfelodipinelercanidipinenifedipinenisoldipinenitrendipineverapamil
HMG CoA Reductase Inhibitors: atorvastatincerivastatinlovastatinNOT pravastatinsimvastatin
Steroid 6beta-OH:estradiolhydrocortisoneprogesteronetestosterone
Miscellaneous:alfentanylbuspironecafergotcaffeine=>TMU cocainedapsonecodeine- N-demethylation
dextromethorphaneplerenonefentanyl finasteridegleevechaloperidol irinotecanLAAMlidocainemethadoneodanestron pimozidepropranololquininesalmeterolsildenafilsirolimustamoxifentaxolterfenadinetrazodonevincristinezaleplonzolpidem
http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinicalTable.asp (Accesado 16 Noviembre 2010)
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http://www.drug-interactions.com (19 Febrero 2007)
Inhibitors
2C9 2D6 2E1 3A4,5,7
amiodaronefluconazolefluvastatinfluvoxamineisoniazid lovastatinparoxetinephenylbutazoneprobenicidsertralinesulfamethoxazolesulfaphenazole teniposidetrimethoprimzafirlukast
amiodaronebuproprioncelecoxibchlorpromazinechlorpheniraminecimetidineclomipraminecocainedoxorubicinfluoxetinehalofantrinered-haloperidollevomepromazinemetoclopramidemethadonemibefradilmoclobemideparoxetine quinidineranitidineritonavirsertralineterbinafine
dithiocarbamate
disulfiram
HIV Antivirals:delaviridineindinavirnelfinavirritonavirsaquinavir
amiodarone
cimetidine
ciprofloxacinnorfloxacin
erythromycin clarithromycin
diethyl- dithiocarbamate
diltiazemverapamil
ketoconazole itraconazolefluconazole
fluvoxamine
gestodene
grapefruit juice
mifepristonenefazodone
norfluoxetinemibefradil
NOT azithromycin
Inducers
1A2 2B6 2C19 2C9 2D6 2E1 3A4,5,7
broccolibrussel sproutschar-grilled meatinsulinmethyl cholanthrenemodafinil nafcillinbeta- naphthoflavoneomeprazoletobacco
phenobarbital rifampin
carbamazepine
norethindrone
NOT pentobarbital
prednisonerifampin
rifampinsecobarbital
dexamethasonerifampin
ethanolisoniazid
barbituratescarbamazepineglucocorticoidsmodafinilphenobarbitalphenytoinrifampinSt. John's worttroglitazonepioglitazonerifabutin
HIV Antivirals:efavirenznevirapine
1A2 2B6 2C19
amiodaronecimetidinefluoroquinolonesfluvoxamine furafyllineinterferon?methoxsalenmibefradilticlopidine
thiotepaticlopidine
cimetidinefelbamatefluoxetinefluvoxamineindomethacinketoconazolelansoprazolemodafinil omeprazoleparoxetineprobenicidticlopidinetopiramate
http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinicalTable.asp (Accesado 16 Noviembre 2010)
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• ANTIFÚNGICOS: ketoconazol >> itraconazol > fluconazol ≈ voriconazol (CYP3A4 >>
CYP2C9)
• CALCIOANTAGONISTAS: Verapamilo>> diltiazem > nifedipina (otras DHP)
• ANTIBIÓTICOS
–MACRÓLIDOS: Eritromicina-claritromicina (CYP3A4)
–QUINOLONAS: ciprofloxacina, (CYP1A2, en menor proporción CYP3A4)
![Page 23: clase interacciones.ppt](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042513/545dfc2fb1af9f0e598b45d0/html5/thumbnails/23.jpg)
• ISRS: Sertralina, fluoxetina, paroxetina (CYP2D6)
• Antihistamínicos H2 (cimetidina >> ranitidina >
famotidina): CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9 y CYP3A4
• OTROS:–Isoniazida-disulfiram (CYP2E1). Además INH (CYP3A4 y
CYP2C19)–Ciclosporina >> tacrolimus (CYP3A4 extra-hepática y GP-P)–Zumo de pomelo o toronja (CYP3A4 INTESTINAL O Gp-P)
![Page 24: clase interacciones.ppt](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042513/545dfc2fb1af9f0e598b45d0/html5/thumbnails/24.jpg)
Wilkinson GR. N Engl J Med 2005;352:2211-21
Interacciones medicamento-
alimento:Zumo de pomelo (grapefruit juice)
y efecto de primer paso
Interacciones medicamento-
alimento:Zumo de pomelo (grapefruit juice)
y efecto de primer paso
![Page 25: clase interacciones.ppt](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042513/545dfc2fb1af9f0e598b45d0/html5/thumbnails/25.jpg)
•Anticonvulsivantes clásicos (menos ácido valproico)
•Rifamicinas (Rifampicina >> rifabutina)
•ITRNN: Efavirenz (CYP3A4) y Nevirapine (CYP3A4 y CYP2B6)
•Hierba de San Juan - Hipérico (CYP3A4)
Con IP se presentan Interacciones BidireccionalesCon IP se presentan Interacciones Bidireccionales
![Page 26: clase interacciones.ppt](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042513/545dfc2fb1af9f0e598b45d0/html5/thumbnails/26.jpg)
•Rifamicinas (Rifampicina >> rifabutina)
![Page 27: clase interacciones.ppt](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042513/545dfc2fb1af9f0e598b45d0/html5/thumbnails/27.jpg)
•Hierba de San Juan - Hipérico (CYP3A4)
After St. John’s Wort
![Page 28: clase interacciones.ppt](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042513/545dfc2fb1af9f0e598b45d0/html5/thumbnails/28.jpg)
Efecto de inducción e inhibición sobre la Glicoproteína P
CYP3A
CYP2C
?
Life Sciences 2006;78:2131–45
Gp- PGp- PMedicamentoMedicamento
![Page 29: clase interacciones.ppt](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042513/545dfc2fb1af9f0e598b45d0/html5/thumbnails/29.jpg)
Efecto de inducción e inhibición sobre la Glicoproteína P (Inhibición)
CYP3A
CYP2C
?
Life Sciences 2006;78:2131–45
Gp- PGp- PMedicamentoMedicamento
![Page 30: clase interacciones.ppt](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042513/545dfc2fb1af9f0e598b45d0/html5/thumbnails/30.jpg)
Efecto de inducción e inhibición sobre la Glicoproteína P (Inducción)
CYP3A
CYP2C
?
Life Sciences 2006;78:2131–45
MedicamentoMedicamento Gp- PGp- PGp- PGp- P
![Page 31: clase interacciones.ppt](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042513/545dfc2fb1af9f0e598b45d0/html5/thumbnails/31.jpg)
Paso 4: Cambios en la biodisponibilidad del producto…
VELOCIDAD DE DESINTEGRACIÓN (FORMULACIÓN),DISOLUCIÓN (FÁRMACO) Y VACIAMIENTO GÁSTRICO
pH DEPENDIENTES
EFECTO DE MEDICAMENTOS QUE MODIFICAN EL pH: Antiulcerosos, antiácidos, inhibidores de la secreción, protectores, Alimentos
Medicamento Acido
Medicamento Básico
Se favorecen con pH ácidos(Delavirdina, Indinavir, Lamivudina)
Se favorecen con pH básicos(Fosamprenavir, Atazanavir , Saquinavir)
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RECEPTORES - ACCIÓN
EFECTO FARMACOLÓGICO
comprimidos de liberación modificada y/o con recubierto entérico (o grajeas)
COMPRIMIDOS (TABLETAS)
NÚCLEOS
GRANULADOS FRAGMENTOS
CÁPSULAS
POLVO
CÁPSULAS BLANDAS
POLVO DISPERSO
PRINCIPIO ACTIVO EN SOLUCIÓN
DESINTEGRACIÓN PRIMARIA
DESINTEGRACIÓN SECUNDARIA
RUPTURA DE LA ENVOLTURA
HUMECTACIÓN, DISPERSIÓN
DISOLUCIÓN
DISOLUCIÓN Y FUSIÓN DE LA CUBIERTA
DISOLUCIÓN RECUBRIMIENTO
SUSPENSIONES
JARABES
1
2
3
5
4
6
MUCOSA GASTROINTESTINAL
VENA PORTA HÍGADO CIRCULACIÓN SISTÉMICA
PENETRACIÓN A LA MUCOSA
ABSORCIÓN INYECTABLES ?
?
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Probabilidad
Severidad
Definida Probable Posible
Grave 1 1 2
Moderada 2 2 3
Leve 3 3 4
Paso 5: Determinar la relevancia clínica…
Fuente: P. Amariles et al. Farm Hosp 2007; 31:
No utilizar combinación
Utilizar, ajustar pauta y seguimiento más cercano
Utilizar y seguimiento
Utilizar
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![Page 35: clase interacciones.ppt](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042513/545dfc2fb1af9f0e598b45d0/html5/thumbnails/35.jpg)
Para esta presentación, se realizo una encuesta con 12 médicos prescriptores de ARV , integrantes de diferentes programas de VIH/SIDA de la ciudad de Medellín.
![Page 36: clase interacciones.ppt](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042513/545dfc2fb1af9f0e598b45d0/html5/thumbnails/36.jpg)
SI SI
100% 100% 100%
![Page 37: clase interacciones.ppt](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042513/545dfc2fb1af9f0e598b45d0/html5/thumbnails/37.jpg)
Cuales interacciones considera que se presentan con mayor
frecuencia ?
![Page 38: clase interacciones.ppt](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042513/545dfc2fb1af9f0e598b45d0/html5/thumbnails/38.jpg)
Con cual grupo de Medicamentos Antirretrovirales, considera que se presentan
más interacciones medicamentosas?
![Page 39: clase interacciones.ppt](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042513/545dfc2fb1af9f0e598b45d0/html5/thumbnails/39.jpg)
Cuando prescribe una Terapia ARV, con qué grupo de medicamentos se presentan más interacciones ?
![Page 40: clase interacciones.ppt](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042513/545dfc2fb1af9f0e598b45d0/html5/thumbnails/40.jpg)
Cuando posee duda acerca de una interacción medicamentosa, donde o con quien consulta para resolver la
inquietud?
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• Universidad de California. http://hivinsite.ucsf.edu/• Universidad de Liverpool. http://www.hiv-druginteractions.org/ • Universidad de Antioquia. http://www.humax.com.co/softwareIM
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