CHIMICA FARMACEUTICACHIMICA FARMACEUTICAE TOSSICOLOGICA IIE TOSSICOLOGICA II
((Prof. Carlo DE MICHELIProf. Carlo DE MICHELI))
FARMACI DEL CUOREFARMACI DEL CUORE
Rappresentazione schematica del circolo sanguigno
Effetti della stimolazione simpatica sugli organi che regolano il sistema cardiovascolare
Organo Recettore Attività
Cuore
Nodo del seno atriale
Atri e ventricoli
Sistema conduttore dello stimolo
Vasi sanguigni
Vasi della muscolatura scheletrica
Vasi cerebrali
Vasi della pelle e delle mucose
Vasi coronarici
Vasi dei reni e dell'intestino
1
1
1
1 + 2
1
1 + 2
1
1
Innalzamento della frequenza cardiaca
Innalzamento della forza di contrazione
Aumento della velocità di trasporto
-Stimolazione: costrizione2-Stimolazione: dilatazione
Costrizione
Costrizione
-Stimolazione: costrizione2-Stimolazione (preponderante): dilataz.
Costrizione
IL CUORE
Il cuore è una POMPA pulsatile composta da dueATRI e due VENTRICOLI.Il cuore, contraendosi ritmicamente, pompa emantiene in circolo una quantità di sangue tale dasoddisfare le esigenze dell'organismo.
Nel cuore speciali meccanismi assicurano laritmicità cardiaca e la trasmissione del potenziale d'azione all'intera muscolatura cardiaca perpermetterne la contrazione.
Nel cuore sono presenti tre tipi di muscolatura:- atriale- ventricolare- specializzata (per l'eccitazione)
Il cuore è riccamente innervato da fibre nervose SIMPATICHE e PARASIMPATICHE (vagali).
Potenziale d'azione di una cellula ventricolare nonautomatizzata e i principali flussi ionici correlati
Fase 0: Depolarizzazione per apertura dei canali veloci del Na+.
Parziale ripolarizzazione per chiusura dei canali veloci del Na+ e in un flusso di ioni Cl-.
Ripolarizzazione lenta per un ridotto efflusso di K+ e un lento influsso di ioni Na+ e Ca++.
Fase finale di ripolarizzazione per chiusura dei canali lentidi Na+ e Ca++ (influsso) e apertura dei canali veloci di K+ (efflusso).
Ripristino del Na+ all'esterno e del K+ all'interno per intervento di pompe ioniche (ATPasi Na+/K+ dipendenti).
Fase 1:
Fase 2:
Fase 3:
Fase 4:
PATOLOGIE CARDIACHE
1- INSUFFICIENZA CARDIACA2- CARDIOPATIA ISCHEMICA
3- DISTURBI DEL RITMO
1- INSUFFICIENZA CARDIACA
Incapacità del cuore, a causa di qualche disfunzione del cuore stesso, di pompare sangue in quantità adeguata.
Condizioni che determinano o contribuiscono all'instaurarsi di insufficienza cardiaca:- sovraccarico di volume- ipertensione- cardiomiopatie ( contrattilità)
Sintomi e segni:congestione venosa, edemi periferici*, ingrossamento del cuore, pallore, stanchezza, intolleranza al freddo.
Trattamento:- Stimolazione contrattilità del miocardio INOTROPI POSITIVI- Riduzione resistenze vascolari VASODILATATORI- Riduzione volume di sangue in circolo DIURETICI
* Insufficienza V.D. edemi periferici specialmente a livello delle gambe Insufficienza V.S. asma cardiaco
Farmaci usati nella insufficienza cardiaca
FARMACIFARMACIINOTROPI POSITIVIINOTROPI POSITIVI
Sono farmaci che fanno aumentare la contrazione del muscolocardiaco.
FARMACI INOTROPI POSITIVI
GLICOSIDI CARDIOATTIVIAGONISTI ADRENERGICI E DOPAMINERGICI
INIBITORI DELLA PDE ( c-AMP)
SENSIBILIZZATORI DELLE MIOFIBRILLE AL Ca++
GLICOSIDI CARDIOATTIVI
Sono sostanze di origine naturale contenute in varie famiglie vegetali, le più importanti delle quali sono:- SCROFULARIACEE (Digitalis purpurea, Digitalis lanata)- LILIACEE (Urginea Scilla)- RANUNCOLACEE (Adonis Vernalis)- APOCINACEE (Strophantus Kombè, Strophantus gratus, Thevetia peruviana)Possiedono una struttura chimica complessa e mostrano selettività per il miocardio rispetto ad altre cellule muscolari (es. cellule muscolari lisce).
Effetti della somministrazione di un glicoside cardioattivo a pazienti con
grave scompenso cardiaco
Aumento della forza di contrazione del miocardio
Aumento della gittata cardiaca
Diminuzione della pressione venosa
Diminuzione del riempimento diastolico
Diminuzione del tono simpatico
Aumento della perfusione renale
Rallentamento dei battiti
DIURESIDiminuzione delle dimensioni del cuore
EFFETTI COLLATERALI:1- Nausea e vomito2- Vertigini, stato confusionale3- Effetti cardiaci quali aritmia ed extrasistoli ventricolari. La somministrazione continua può portare a tachicardia ventricolare e successivamente a fibrillazione ventricolare.
MECCANISMO D’AZIONE
Adenosinatrifosfatasi
Si ha interferenzae quindi aumenta
H
H
CH3
H
H
CH3
O O
H
H
HA
C D
B
1
2
3
4 6
7
810
1112
13
15
16
17
14
18
19
20
2122
23 OO
HH
CH3 HCH3
H
Cardenolide
Anellobutenolidico
=
Nei glicosidi le giunzioni deglianelli A-B e C-D sono cis, quelledegli anelli B-C sono trans.
CH3
H
H
CH3
H
H
H10
O
O
2021
22
23 24
Bufadienolide
Anellocumarinico
Nei corticosteroidi le giunzionidegli anelli A-B, B-C e C-D sonotrans.
CH3CH3
H
HH
OCH3
HOOH
O
OCH3
OH
O
OCH3
OH
OH
H
O O
H OH
Digitossina
GLICOSIDECARDIOATTIVO
IdrolisiChimica oEnzimatica
GENINA o AGLICONE+
ZUCCHERO
3 molecole di Digitossosio
HO
ZUCCHERI
O
CH2HOOH
HO
OH
OHD-Glucosio
OOH
L-Ramnosio
HO
CH3
OH OH
OOH
D-DigitossosioOH
CH3
HO
OOH
D-CimarosioOCH3
CH3
HO
OOH
L-Ramnosio
HOCH3
OCH3
HO
GENINE
HOH
H
O O
H OH
H
Digitossigenina
314
3 e 14 -OH
HOH
H
O O
H OH
H
Gitossigenina
OH
HOH
H
O O
H OH
H
Digossigenina
OH
HO
OHC
OH
H
O O
H OH
H
K-Strofantidina
HO
CH2
OH
H
O O
H OH
H
g-Strofantidina
HOHO
HO
HO
H
H OH
H
Scillarenina
O
O
HO
OHC
H
H
O O
H OH
H
Cannogenina
Modello recettoriale per i digitaliciModello recettoriale per i digitalici
L’interazione inizia con un attrazione a lunga distanza tra il lattone ed il sito A; quindi si hanno due punti di attacco del lattone al recettore.Lo steroide possiede con il sito B interazioni a breve distanza di van der Waals e/o di tipo idrofobico che sono rinforzate da interazioni sopra la molecola dovute ad un riarrangiamentodella tasca recettoriale come mostrato nella parte I della figura.L’interazione del residuo zuccherino con il sito C aumenta molto la stabilità del complesso, dandogli la caratteristica di pseudo-irreversibilità. In figura è mostrato solamente uno zucchero poiché è il residuo zuccherino più vicino alla genina che è principalmente coinvolto nel legame. Studi di SAR indicano la presenza di gruppi nucleofili nei siti A e C.Il riarrangiamento della tasca recettoriale come mostrato nella parte I determina un effetto allosterico che media l’attività biologica. Il modello è compatibile con i dati per l’inibizione della Na+, K+-ATPasi e con gli effetti sulla contrattilità del miocardio.
RELAZIONI STRUTTURA-ATTIVITA'
L'azione farmacologica è legata alla componente steroideain quanto le genine libere provocano i medesimi effetti.
Di particolare rilievo sono:1- la giunzione cis degli anelli A-B e C-D2- la giunzione trans degli anelli B-C3- la presenza dei gruppi OH in 3 e in 14
Il gruppo lattonico in 17 e lo zucchero in 3 , anche se importanti, non sono indispensabili per l'attività in quantopossono essere sostituiti da gruppi con caratteristiche stereoelettroniche simili.
La parte zuccherina ha grande influenza sulle proprietà farmacocinetiche (assorbimento, legame alle proteine plasmatiche, distribuzione, metabolismo).
L'anello lattonico può essere sostituito con una catena lineare del tipo:
CH CH C A
R
HC C
HC
R
A
+ -
HO
HOH
OH
R
R
Attività Biologica(Potenza relativa)
EffettiInotropi Positivi
Inibizione dellaNa+, K+-ATPasi
O O
(digitossigenina)
CH
CH C OOCH3
CH2 CH2 C OOCH3
CH
CH C OOH
CH
CH
CH C OOCH3
CH
CH
CH C OOCH2CH3
CH
N C NHNH2
NH
CH
N C ONH2
NH
CH
CH C N
100 100
50 130
Inattivo Inattivo
Inattivo Inattivo
0.4 3
3 9
70 110
20 14
Inattivo Inattivo
Sostituzione del lattone della digitossigenina con catene aperte di diversa somiglianza sterica ed elettronica al lattone.
GLICOSIDI CARDIACI E LORO COSTITUZIONE
Prove-nienza
Dig
itali s
Stro
phan
thus
Th e
v et ia
peru
vian
aU
rgin
eam
aritt
ima
Glicoside (Specialità medicinale®) Genina Residuo zuccherino1
- Purpureaglucoside A- Digitossina (Digilong, Digimerck)- Purpureaglicoside B- Gitossina- Lanatoside A (Adigal)- Acetildigitossina (Acylanid)- Lanatoside B (Pandigal2)- Acetilgitossina- Lanatoside C (Cedilanid, Desaci-Desacetillana-Toside C)- -Acetildigossina (Dioxanin, Cedigossina)- Digossina (Digomal, Lanicor)- k-Strofantoside (Kombetin3)- k-Strofantina (Kombetin3)- Cimarina (k-Strofantina ) (Alvonal MR)- g-Strofantina (Ouabaina) (Purostrophan)
- Tevetina A- Peruvoside (Largitol)
- Glucoscillarene- Scillarene- Proscillaridina (Caradrin, Stellarid, Talusin)
DigitossigeninaDigitossigenina
GitossigeninaGitossigeninaDigitossigenina
Digitossigenina
Gitossigenina
GitossigeninaDigossigenina
Digossigenina
Digossigenina
k-Strofantidina
k-Strofantidina
k-Strofantidina
g-Strofantidina
CannogeninaCannogenina
ScillareninaScillareninaScillarenina
-D-D-D-G-D-D-D
-D-D-D-G-D-D-D-D-D-A-G
-D-D-A
-D-D-A-G
-D-D-A-D-D-A-G
-D-D-A
-D-D-D
-C-G-G
-C-G
-C
-R
-T-G-G-T
-R-G-G-R-G-R
1 A = Acetil-digitossosio; C = D-Cimarosio; D = D-Digitossosio; G = D-Glucosio; R = L-Ramnosio; T = L-Tevetosio2 In miscela con Lanatoside e Lanatoside C3 Miscela formata da k-Strofantoside, k-Strofantina e da Cimarina, che viene indicata come k-strofantina
TOSSICITA' DEI DIGITALICI
Questi composti sono caratterizzati da un basso indice terapeutico.La tossicità è dovuta ad un aumento eccessivo della concentrazione di Ca++ intracellulare ed interessa diversi distretti dell'organismo.- CUORE: palpitazioni, aritmie, fibrillazione ventricolare- S.N.C.: mal di testa, fatica, confusione- APPARATO G.I.: anoressia, vomito, diarrea- SISTEMA VISIVO: vista annebbiata, visione colorata (aloni verdi o gialli intorno alle luci)
La tossicità viene aggravata in caso di concomitante somministrazione di diuretici tiazidici poichè la diminuzione del K+ extracellulare determina un'ulteriore inibizione della pompa Na+/K+ ATPasi.
TRATTAMENTO IN CASO DI INTOSSICAZIONE
- Immediata sospensione del digitalico e somministrazione disali di K+.- Utilizzo di farmaci antiaritmici (Fenitoina, Lidocaina).
FARMACOCINETICADI DIGOSSINA E DIGITOSSINA
Digossina Digitossina
Assorbimentogastro-intestinale
Emivita media
Legame alleproteine
Ricircoloentero-epatico
Escrezione
Conc. plasmatica
Terap.
Toss.
Effetto massimodopo
Durata d'azione
70-85% 95-100%
1.5 dì 5-7 dì
25-30% 90-95%
5% 25%
Renale(non mod.)
Met. epatico edescrezione renale
1-2 mgr/mL 15-30 mgr/mL
>2.5 mgr/mL >50 mgr/mL
4-6 ore(via orale)
6-12 ore(via orale)
6 giorni 3 settimane
Proprietà farmacocinetiche di alcuni glicosidi cardiaci
Principioattivo
Grado diassorbimento(%)
Grado diinattivazione(%)
Grado diattività totale(mg)
Grado dimantenimento(mg/giorno)
Digitossina
Digossina
g-Strofantina
Lanatoside C
- e -Acetildigossina
-Metildigossina
Meproscillarina
90-100
65-70
<10
30-40
80
90
60-70
7
20
40
20
20
20
40
1.2-1.5
1.5-2.0
0.65
2.0
1.6-1.8
1.3-1.4
1.2-1.5
0.10-0.15
0.25-0.50
0.25
1.0
0.4
0.2-0.3
0.5-0.75
p.o.
p.o.
p.o.
p.o.
p.o.
p.o.
i.v.
- La Digitossina ha un buon assorbimento per via orale ed è lentamente escreta per cui determina fenomeni diaccumulo e quindi di tossicità.
- La Digossina è considerata il glicoside di elezione. Hauna persistenza nell'organismo inferiore a quella delladigitossina per la maggiore idrofilia.
O
R
OHD-D-D-O
O
R = H
R = OH
DigitossinaDigossina
Composti naturali
O O
OH
HOHOH2CHO
OHO
-L-Ramnosio Ouabaina
O O
OH
HO
-D-Digitossosio
R
-D-Digitossosio-D-Digitossosio
R = OH
R = HDigossinaDigitossina
Composti di sintesi
O
OH
HO
-D-Glucosio
O
R2R1
O
OH
HO
-D-Glucosio
O
Derivato della Digitossigenina con migliore indice terapeutico
R1 = H, R2 = H
R1 = CH3, R2 = H (23 R)R1 = H, R2 = CH3 (23 S)
23
Actodigina
Metilactodigina
Questi composti mostrano una piùrapida insorgenza dell'azione, unamaggiore reversibilità della tossicità e un migliore indice terapeutico.
L'unità zuccherina più vicina alla genina sembra esserecoinvolta nell'interazione con il recettore anche se lemodificazioni di questa porzione influenzano in modoparticolare le proprietà farmacocinetiche. Variazioni strutturali di questa unità hanno portato alla scoperta di nuovi digitalici.
H3C
CH3
OH
H
O O
OOCH3
H2NOH
OH
ASI-222
H3C
CH3
OH
H
O
OOHOH2C
OH
OH
Actodigin
HO
O
Il composto ASI-222, che possiede un ammino-zucchero,presenta un indice terapeutico migliore.
L'Actodigin è caratterizzato da un indice terapeutico ancora più elevato, bassa potenza, rapido instaurarsidell'azione e reversibilità degli effetti (per gli altridigitalici lo è solo parzialmente).
Si ammette che l'interazione del lattone con il SITO A impedisce, per ragioni steriche, l'interazione dellozucchero con il SITO C. Pertanto il glicoside agiscecome una genina.
OCH3
HOOH
O
OCH3
OH
O
OCH3
OH
OH
H
O O
H OH
HO
Digossina
OCH3
OOH
O
OCH3
OH
O
OCH3
OH
OH
H
O O
H OH
HO
OC
-Acetildigossina(Beta-Acigoxin)
-Metildigossina(Lanitop)
H3CO
CH3
H3COOH
O
OCH3
OH
O
OCH3
OH
OH
H
O O
H OH
HO
CH3COOHDicicloesil-carbodiimmide
(CH3O)2SO2Ba(OH)2, Al2O3
Composti semisintetici
OCH3
OOH
O
OCH3
OH
O
OCH3
OH
OH
H
O O
H OH
HO
R
R = CH3CO
R = CH3
-Acetildigossina (Beta-Acigoxin)-Metildigossina (Lanitop)
OCH3
OO
O
OCH3
O
O
OCH3
O
OH
H
O O
H OH
OCCO CH3
H3CCO CH3
CO CH3
O CO CH3
Pentigossina (Cornacid Cor)
O OCH3
HO
O
HH OH
OO
OH
H3C
Meproscillarina (Clift)
OCH3
HOOH
O
OCH3
OH
O
OCH3
OH
OH
H
O O
H OH
Gitossina
OH
OCH3
OO
O
OCH3
O
O
OCH3
O
OH
H
O O
H OH
OCCO CH3
H3CCO CH3
CO CH3
O CO CH3
Pentigossina (Cornacid Cor)
(CH3CO)2O
O OCH3
HO
O
HH OH
OO
OH
H3C
Meproscillarina (Clift)
HO OCH3
HO
O
HH OH
OO
OH L-Ramnosio-Scillarenina
HC(OC2H5)3
HO OCH3
O
O
O
OC2H5H
1. CH3I, NaH2. HCl, CH3OH
I problemi associati all'uso dei glicosidi cardiaci hannostimolato la ricerca di nuovi agenti cardiotonici. Composti con effetto inotropo posito che si possono utilizzare inalternativa ai glicosidi cardioattivi sono gli attivatori deirecettori adrenergici e dopaminergici e gli inibitori dellefosfodiesterasi (PDE).
AGONISTI ADRENERGICIE DOPAMINERGICI
- I recettori 1 mediano l'effetto inotropo positivo in quanto la loro attivazione provoca scompensi, aritmie etachicardia.- I recettori 2 mediano l'effetto inotropo positivo a livello cardiaco e a livello vascolare, infatti inducendo vasodilatazione arteriosa periferica, riducono il postcarico.
- I recettori D2 mediano l'effetto inotropo positivo provocando vasodilatazione indiretta per inibizione del rilascio di NA.
- I recettori D1 mediano l'effetto inotropo positivo provocando vasodilatazione diretta.
NH
HOOH
CH CH2
CH3
CH2 OH
(+) e (-) Dobutamina
-Agonista 1: forza di contrazione cardiaca, pressione per effetto vasocostrittivo
- Antagonista 1: annulla gli effetti agonisti dell'enantiomero (-)
- Agonista 1 e 2: forza e frequenza cardiaca(+)
(-)
INIBITORI DELLAFOSFODIESTERASI (PDE)
ATP cAMP
5'-AMP
Adenilatociclasi
Mitocondri PDE
Il cAMP stimola la liberazione di Ca++ quindi provocala contrazione del muscolo cardiaco ed un maggiorerilassamento della muscolatura vascolare.Per aumentare la concentrazione di cAMP possiamo:- stimolare l'adenilato ciclasi- inibire la PDE
Tra i composti inotropi non glicosidici, inibitori dellafosfodiesterasi, quelli utilizzati come farmaci sonol'Amrinone e il Milrinone.
N
N
H
NH2
O
Amrinone (Inocor)
N
N
H
CN
O
H3C
Milrinone (Primacor)
Gli effetti inotropi di questi composti sono dovuti alla inibizione della fosfodiesterasi FIII specifica per ilcAMP. In tale modo si ha un aumento di cAMP cheprovoca un incremento della concentrazione di Ca++intracellulare con conseguente aumento dellacontrattilità.
Gli effetti collaterali provocati dall'Amrinone sonodisturbi gastro-intestinali e trombocitopenia.
SENSIBILIZZATORI DELLE MIOFIBRILLE AL Ca++
N
HNO
CH3 NH
NOCH3
Pimobendano
N NH
N
H3CO
SOCH3
Sulmazolo
Questi composti non sono inibitori della Na+/K+ ATPasi,non sono simpaticomimetici, non inibiscono la PDE, masvolgono la loro azione inotropa aumentando lasensibilità delle strutture contrattili che, a parità diconcentrazione di Ca++, si contraggono maggiormente.
FARMACIFARMACIANTIANGINOSIANTIANGINOSI
FARMACI ANTIANGINOSIL'obiettivo di questi farmaci è il trattamento dei disturbidel circolo coronarico. La conseguenza di un flussoematico coronarico insufficiente di breve durata è l'angina pectoris . Una carente irrorazione del miocardio di lungadurata o la mancata irrorazione di una parte del muscolocardiaco porta all' infarto del miocardio con necroscellulare nel distretto interessato.Finalità primaria dei farmaci antianginosi è la rimozionedello squilibrio fra il fabbisogno e la disponibilitàdell'ossigeno necessario per le attività metaboliche.
Riducono la forza di contrazione e la frequenza cardiaca ( -Bloccanti)Riducono il riflusso venoso (Nitriti e Nitrati organici)
Favoriscono l'afflusso di sangue al muscolo cardiaco (Coronarodilatatori)Operano attraverso una serie di meccanismi congiunti:a) riduzione diretta del lavoro del cuoreb) miglioramento dell'afflusso di sanguec) miglioramento della resistenza periferica (Ca++ Antagonisti + KCO)
1-
2-
3-
4-
I farmaci impiegati nel trattamento dell'angina pectoris agiscono nel seguente modo:
Esistono tre tipi di angina:- Angina stabile (o da sforzo) dovuta ad uno sforzo o ad uno stress emotivo.- Angina variante dovuta a spasmi delle coronarie, insorge ingenere a riposo.- Angina instabile dovuta alla presenza di placche aterosclerotiche e alla formazione di trombi a livello coronarico.
-BLOCCANTI
Questi composti diminuiscono la frequenza cardiaca e la forza di contrazione del cuore bloccando il sistema nervoso simpatico. Vengono utilizzati nelle manifestazioni ischemicheda sforzo fisico e nella profilassi dell'angina pectoris. Riducono il flusso di Ca++, inibendo la fosforilazione delle proteine del sarcolemma che utilizza cAMP.
O CH2 CH CH2
OH
NH CHCH3
CH3
Propranololo
NITRITI E NITRATI ORGANICI
Sono esteri dell'acido nitroso (nitrito di isoamile) e dell'acido nitrico (nitroglicerina, isosorbide dinitrato, etc.). Esplicano il loro effetto farmacologico attraverso la generazione di NO il quale, attivando l'enzima guanilato ciclasi, determina un incremento di cGMP.In tal modo questi composti provocano il rilassamento della muscolatura liscia dei vasi, in particolare determinano una marcata dilatazione delle vene con riduzione della pressione venosa.
Esercitano la loro azione mediante:
1- Riduzione del consumo di ossigeno.Il rilasciamento della muscolatura liscia determina :- PRECARICO e quindi diminuzione del ritorno venoso al cuore per cui lo stress di parete è ridotto e la contrazione del cuore diminuisce (< LAVORO)- POSTCARICO e quindi diminuzione del lavoro del cuore (< LAVORO)Il minore lavoro del cuore significa una minore richiesta di ossigeno.2- Ridistribuzione del flusso coronarico attraverso le areeischemiche.Questi composti sono in grado di facilitare il circolocollaterale e quindi aumentano la disponibilità di ossigeno.3- Rimozione dello spasmo coronarico nell'angina pectorisvariante.In generale tali derivati hanno una modesta azionecoronarodilatatrice, però nelle forme di angina pectoriscausate da spasmo coronarico, agiscono direttamenteprovocando un rilassamento della parete del vaso. Anche lediidropiridine (Calcio antagonisti) sono efficaci in questasituazione.
Meccanismo d'azione dei nitrati
L-Arg = L-arginina; GTP = guanosina 5'-trifosfato; cGMP = guanosinaciclica 3',5'-monofosfato; PKG = proteina chinasi dipendente dal cGMP.
H2N COOH
H
NH
CNH2HN
L-Arginina
H2N COOH
H
NH
CNH2O
L-Citrullina
Confronto degli effetti dei nitrati organici edi un vasodilatatore arteriolare (Dipiridamolo)
sulla circolazione coronarica.
A. Controllo.B. I Nitrati dilatano i vasi collaterali, permettendo un maggior passaggio di sangue attraverso la regione poco perfusa (soprattutto per deviazione dall’area perfusa adeguatamente).C. Il Dipiridamolo dilata le arteriole, aumentando il flusso attraverso l’area normale a spese dell’area ischemica (in cui le arteriole sono comunque pienamente dilatate).
COMPOSTI USATI IN TERAPIA
Nitrito di IsoamileCH3
CHCH3
CH2 CH2 O N O
Si somministra per inalazione. Ha azione istantanea ma di breve durata (1-5 min).
CH3CH
CH3
CH2 CH2 OH + NaNO2H2SO4 Nitrito di
Isoamile
NitroglicerinaCH2
CH
O NO2
O
CH2
NO2
O NO2
CH2
CH
OH
OH
CH2 OH
+ HNO3/ H2SO4 Nitroglicerina
Si somministra in compresse sublinguali e in cerotti transdermici. La durata d'azione è di circa 1h. Viene rapidamente metabolizzato a nitrito inorganico dal fegato ad opera dell'enzima glutatione-nitrato riduttasi.
Isosorbide dinitrato
Si somministra in compresse sublinguali (2.5-10 mgr) ogni 4-6h. Il tempo di insorgenza dell'azione è piùlento della nitroglicerina (3min), ma la duratad'azione è maggiore.
O
OO2NO H
H ONO2
ALTRI COMPOSTI AD AZIONE PROLUNGATA:
CH2
C
O NO2
CH2 O NO2
CH2
CH2
O NO2
O NO2
Mannitolotetranitrato
CH2
CH
O NO2
CH
O NO2
O
CH2 O
NO2
NO2
Pentaeritrolotetranitrato
CH2
C
O NO2
HO
C HO
CH O
CH O
CH2 O
Eritrolotetranitrato
NO2
NO2
NO2
O2N
O2N
Gli effetti collaterali provocati da questi composti sono:- mal di testa di origine vascolare e- ipotensione posturale.
Molsidomina(Corvasal)
N
NO
N
O
N COOC2H5
N
NO
N
O
N COOC2H5
N
NO
N
O
N COOC2H5
Viene somministrata per via orale e raggiunge laconcentrazione plasmatica massima dopo 30-60 minuti.
MolsidominaEnzima (fegato) N
NO
N
O
NH
OH
NO N
N
CH2
O
CNOX
NO N
N
CH2
O
CN
NO N CH2 CN + NO.
NO N CH CN + H+
inattivo
Attiva la guanilato-ciclasi che trasforma il GTP in cGMP
.
Linsidomina
radicale catione
Sintesi della Linsidomina e della Molsidomina
O N H O N C NH2
O
O N NH2 O N NH CH2
C N
O N N CH2
C NNO
O N N CH
CNH
NO .HCl
O N N CH
CN
NO COOC2H5
Molsidomina
Linsidomina
KO C NHCl
NaNO2
NaOCl
HCl
C OH
H
NaOH
NaCNHCl
HCl
NaHCO3
Cl COOC2H5
CORONARODILATATORI
N
NN
NN
NN
N
OH
OHHO
OH
Sintesi del Dipiridamolo
NH2
NH2
OCOOC2H5
CH3O
OH- N
N
O
O
H
HCH3
+N
N
OH
HO CH3
N
N
O
O
H
HCOOH
NO2HNO3
H2SO4
N
N
O
O
H
HCOOH
NH2H2
Pd/C
NH2
NH2
O
N
NN
NO
OO
OH
H
H
H
N
NN
NOH
HOOH
OHPCl5
Dipiridamolo
N
NN
NCl
ClCl
Cl
NH2N
NN
N
Cl
Cl
Agisce diminuendo la ricaptazione di Adenosina. Viene utilizzato nella prevenzione dell'angina pectoris, nelle insufficienzecoronariche e negli stati post-infartuali per terapie prolungate.Si somministra per os.
N
NHN
CH2CH2OHCH2CH2OH Dipiridamolo
2
4 6
8
KHELLINA E DERIVATI
O
OCH3
OCH3
O
CH3O
Benzofurano Cromone
KhellinaLa Khellina è un prodotto naturale che si ricava dai semie dai frutti della Amni Visnaga. E' un coronarodilatatore,ma è anche un broncodilatante ed uno spasmolitico.Viene somministrata per os, intramuscolo e per viarettale.Gli effetti collaterali che può generare sono nausea,vomito e reazioni allergiche.
Molto più utilizzati in terapia sono i prodotti di semplificazione strutturale.
O
O
Eflossato
OEtOOC
L'Eflossato è molto usato nell'insufficienza coronarica e negli stati anginosi. E' più attivo della Khellina epresenta minori effetti collaterali. Viene somministratoper os.
O
O
CH3
Metilcromone(Cromonalgina)
E' uno spasmolitico utile negli stati anginosi e nelle coliche biliari, intestinali e renali.
Sintesi del Metilcromone
OH
CH3CH2COCl+
O CO CH2CH3
OH
CH3
O
N
COClCOOEt
O COOEt
CH3O
O
O
O
COOEt
CH3
O
O
CH3
- H2O 1) Idrolisi
2) - CO2
AlCl3
O
Carbocromene
Ha gli stessi impieghi dei composti precedenti. Si somministra per os e per endovena.
Sintesi del Carbocromene
OEtOOC O
CH3
NC2H5
C2H5
.HCl
CH3
C
CH2
COOEt
O+ Cl CH2 CH2 N
C2H5
C2H5
EtO- Na+COCH3
CH
COOEt
CH2 CH2 NC2H5
C2H5
HO OH
H2SO4O
CH3
HO O
CH2CH2NC2H5
C2H5
K2CO3
BrH2C COOEt
Carbocromene
FARMACIFARMACICALCIO ANTAGONISTICALCIO ANTAGONISTI
CALCIO ANTAGONISTI
La concentrazione di Ca++ all'interno della cellula determina la contrazione della muscolatura liscia e del miocardio.I calcio antagonisti sono composti che bloccano il flusso diCa++ dall'esterno all'interno della cellula e possono essereutilizzati come:1- ANTIANGINOSI: in quanto controbilanciano la contrazione ischemica dolorosa delle arterie coronariche.2- ANTIARITMICI: poichè regolano la frequenza cardiaca.3- IPOTENSIVI: perchè rilassano la muscolatura liscia vasale.
I Calcio Antagonisti che interferiscono in modo specifico con i canali del Calcio vengono suddivisi in tre classi:
A- DIIDROPIRIDINE (DHP)
N
NO2
COOCH3
CH3
H3COOC
H3C
H
B- FENILALCHILAMMINE
Nifedipina
C- BENZOTIAZEPINE
Verapamil
Diltiazem
H3CO
H3CO
C (CH2)3
CH
CN
CH3H3C
N (CH2)2
CH3
OCH3
OCH3
N
S
OCH2
OCOCH3
OCH3
CH2 NCH3
CH3
Composti non appartenenti ai tre gruppi principali:
DIFENILALCHILAMMINE
CH2CH CH2 NH CH (CH2)n
CH3
n = 0 Fendilinan = 1 Prenilamina
NCH N CH2 C CH
H
R
R
R = H CinnarizinaR = F Flunarizina
Questi composti sono più attivi sulle coronarie che sul cuore. Probabilmente l'attività coronarodilatatrice è causata da un'interazione con la Calmodulina.
Effetti di alcuni Calcio Antagonisti
Flusso coronarico
Vasodilatazione periferica
Frequenza
Forza di contrazione
Conduzione nodo AV
Verapamile Nifedipina Diltiazem
O , O ,
O , O ,
O
Aumento; Diminuzione; Effetto variabile; O Nessun effetto
CANALI IONICI
I passaggi attraverso la membrana giocano ruoli cardinali nel controllo di
una varietà di processi fisiologici.
Passaggi ionici cellulari
Interno EsternoL Ca++
Ca++
Ca++
K+
Cl-
Ca++
3 Na+
2 K+
3 Na+
T
N
[Ca++]i 0.1 M
[K+]i 150 mM
[Cl-]i 30 mM
[Na+]i 12 mM
[Ca++]e 1.2 mM
[K+]e 4.5 mM
[Cl-]e 140 mM
[Na+]i 140 mMA.T.P.asi
Effetti farmacologici dei calcio antagonistie loro utilizzi terapeutici
Bloccanti dei canali del calcio
Inibizione della corrente di ingresso del calcio
Tessuto del miocardio
Tessuto nodale
Muscolatura lisciavascolare
Inotropismo negativo
Cronotropismo negativoDromotropismo negativo
Vasodilatazione periferica e coronarica
Diminuzione della richiesta di
O2
Aumento del rifornimento di
O2
Consumo bilanciato di O2 del
miocardio
Disturbi ischemici del cuore Ipertensione
CONTRAZIONE DEL MUSCOLO CARDIACO
ACTINA + MIOSINA ACTOMIOSINA
Ca++
TROPONINATROPOMIOSINA
CONTRAZIONE
DEPOLARIZZAZIONE
RILASSAMENTO DEL MUSCOLO CARDIACO
[Ca++] = 10-3 M
Effetti della Nifedipina, Bay K 8644 e Nitrendipina sulla pressione ventricolare sinistra e sulla pressione di perfusione coronarica(indice indiretto delle resistenze coronariche dal momento che, nel nostro preparato, il flusso coronarico è mantenuto costante) di cuori di coniglio isolati e perfusi alla Langerdorff.
Inibizione dell'attivazione enzimatica del complesso calcio-calmodulina da parte di
farmaci antagonisti della calmodulina
La conformazione attiva della calmodulina ottenutaper legame degli ioni calcio espone i siti di interazioneper l'enzima e per il farmaco. L'interferenza delfarmaco con la calmodulina può impedire l'interazione del complesso calcio-calmodulina con l'enzima econseguentemente la risposta biologica.
REAZIONI COINVOLTE NELLA CONTRAZIONE DEL MUSCOLO LISCIO E
DEI MUSCOLI CARDIACO E SCHELETRICO ATTIVATI DALLO IONE CALCIO
CONTRAZIONE DEL MUSCOLO LISCIO
Rappresentazione schematica del processo di contrazionedel muscolo liscio vascolare.
RILASSAMENTO DEL MUSCOLO LISCIO
Rappresentazione schematica del processo di decontrazionedel muscolo liscio vascolare.
Sistema contrattile nella muscolatura liscia vasale
VOC = Canali voltaggio dipendenti
ROC = Canali recettore dipendenti
DAG = Diacilglicerolo
MLCK = Catena leggera della miosina chinasi
cAMP = Adenosina monofosfato ciclica
PLC = Fosfolipasi C
SR = Reticolo sarcoplasmatico
ATP = Adenosina trifosfato
ADP = Adenosina difosfato
AC = Adenilato ciclasi
CaM = Calmodulina
IP3 = Inositolo trifosfato
Il Ca ++ entra nel citoplasma attraverso i VOCs (VoltagOperated Channels) quando si instaura il potenziale d'azionecausato da stimolazione elettrica.Però il Ca++ può raggiungere il citoplasma anche attraverso i ROCs (Receptor Operated Channels) presenti nelle cellulemuscolari e non muscolari.
Calcio necessario alla contrazione nei diversi distretti:
MUSCOLO SCHELETRICO:Il Calcio necessario alla contrazione deriva quasiesclusivamente dal reticolo sarcoplasmatico e nondal Calcio ext.
MIOCITI TRACHEO-BRONCHIALI:Per la contrazione è più importante il Calcioliberato dai depositi intracellulari (IP3 come 2° messaggero) in seguito all'azione di istamina eserotonina.
SECREZIONE GHIANDOLAREE' un processo Calcio dipendente che però non richiede grandi quantità di Calcio.
Selettività d'azione su CUORE e VASI
STRUTTURA SECONDARIASTRUTTURA SECONDARIADELLA CALMODULINADELLA CALMODULINA
Rappresentazione schematica della struttura della Calmodulina con iquattro domini che legano il calcio. I domini I e II si trovano sui segmentiS1 e S2 della parte N-terminale (Ac-N-), i domini III e IV si trovano suisegmenti S3 e S4 della parte C-terminale (-COOH). Il trattamento dellaCalmodulina con tripsina dopo saturazione con calcio porta ai frammentitriptici 1-75 e 76-148, dovuti all'attacco della tripsina alla Lisina-75.
CANALI VOCs(Voltage Operated Channels)
I canali VOCs sono stati raggruppati in tre categorie sullabase delle proprietà elettrofisiologiche:1- Tipo L (Long lasting) : mediano l'ingresso di Ca++ nelcitoplasma ad alti voltaggi (> -30mV). Vengono inattivati a-60/-10mV.2- Tipo T (Transiente) : sono canali rapidi attivati a bassivoltaggi (> -65mV). Vengono inattivati a -100/-65mV.3- Tipo N (Neuronale): sono localizzati prevalentemente nei neuroni. Vengono attivati a potenziali medi (-40mV) einattivati a -120/-30mV.I tipi L e T sono presenti nelle cellule della muscolaturacardiaca, liscia e dello scheletro.
RAPPRESENTAZIONE DEL CANALE DI TIPO L
1 12
Ca++
Esterno
Citoplasma
Sarcolemma
PP
Siti diidropiridinici
Sito fenilalchilammine
Il canale di tipo L è costituito da diverse subunità 1, 2, , , che possiedono differenti pesi molecolari:
PM 1 = 195 KDa; PM 2 + = 170 KDa;PM = 65 KDa; PM = 32 KDa;
SitoAttivatore
Antagonisti1,4 Diidropiridine
SitoFenilalchilammine
SitoBenzotiazepine
Porodel Ca++
H3CO
H3CO
C(CH2)3N(CH3)2
OCH3
OCH3
iPr
CN
CH3
Verapamil
NH
NO2
H3COOC COOCH3
CH3H3C
Nifedipina
N
S
OCH2CH2N(CH3)2
OCOCH3
OCH3
Diltiazem
AmlodipinaFelodipinaIsradipinaNicardipinaNimodipina
Struttura della subunitStruttura della subunitàà 11
Dati funzionali e strutturali suggeriscono che le regioniaccessibili dal lato extracellulare nei domini III e IV(IIIS5-IIIS6) partecipano nella formazione del dominio dilegame delle diidropiridine.Invece residui sul lato intracellulare del dominio IVS6partecipano nella formazione del dominio di legame dellefenilalchilammine accessibile dal citoplasma.
NH
H3COOC
H3C
COOCH3
CH3
NO2
NH
H3COOC
H3C
COOC2H5
CH3
NO2
Nifedipina
NH
H3COOC
H3C
COOCH2CH(CH3)2
CH3
NO2
NH
(CH3)2CHOOC
H3C
COOCH2CH2OCH3
CH3
NO2
Nisoldipina
Nimodipina
Nitrendipina
NH
H3COOC
H3C
COOCH2CH2N
CH3
NO2
Nicardipina
CH3
CH2Ph
NH
H3COOC
H3C
COOC2H5
CH2OCH2CH2NH2
Cl
NH
H3COOC
H3C
COOC2H5
CH3
Cl
Amlodipina
Cl
Felodipina
CLASSIFICAZIONEDEI CALCIO ANTAGONISTI
Verapamil (1:1)
Diltiazem (5:1)
1,4-Diidropiridine
Nifedipina (20:1)
Nicardipina
Isradipina
Amlodipina
Felodipina
Vasodilatazione Contrattilità Conduzione A-V
++ +++ +++
++ ++ ++
+++ + 0
++++ 0 0
(Rapporto di attività vasi/cuore)
Relazioni struttura-attivitàdelle Diidropiridine
N
H
p
m
o
R3-OOC COO-R2
CH3H3C
H
R1
1
4
2
35
6
Centrochirale
Importante funzione amminica secondaria non protonata a pH fisiologici
Le DHP sono riconosciute dai recettori specificiattraverso il gruppo fenilico che viene accolto in unasacca lipofila e orienta il resto della molecola verso glialtri siti di interazione. Per questa ragione l'ingombro sterico e la posizione dei sostituenti sul sistemaaromatico sono più importanti degli effetti elettronici.Le sostituzioni in orto e meta portano ad unaconformazione più favorevole all'interazione con ilrecettore. Sostituzioni in para sono svantaggiose.
Sostituzioni sul fenile:- o > m >> p- elettronattr. > elettrondon.- massima attività con NO2
piccoli gruppi sono preferiti
R2:
sono tollerati gruppi alchilici voluminosi
R2:
sono tollerati gruppi alchilici più voluminosi di CH3
2:
optimum sono piccoli gruppi alchilici
6:
NH
ROOC
H3C CH3
X
O
X = O, O-(CH2)1-2, O-(CH2)2-5-O
80
60
40
20
01 10 102 103 104 105
KI (nM)
6
7
12
98
11
10
Diidropiridine bloccanti i canali del Ca++
N
NO2
H3COOC
H3C
COOCH3
CH3
HN
H3CH2COOC
H3C
COOCH3
CH3
H
NO2
N
H3COOC
H3C
COOCH(CH3)2
CH3
H
NO
N
N
H3COOC
H3C
COOCH2CH3
H
Cl
ONH2 N
H3CH2COOC
H3C
COOCH2CH3
CH3
H
O CH3
CH3
CH3O
Nifedipina (Adalat)Biodisponibilità 50-60%Durata d'azione 4-8 hDose: 10mg 3 volte al giorno
NitrendipinaBiodisponibilità 16%Emivita 8-10 h
IsradipinaBiodisponibilità 19%Emivita 8 h
Amlodipina (Norvasc)DHP di 2a generazione:Migliore biodisponibilità 65%Lunga emivita 34-58 hDose: 5-10mg/giorno
Lacidipina
Orientamento del sostituente 4-fenilico nelle 1,4-diidropiridine conconformazione antiperiplanare (---) e sinperiplanare ( )
NH
H3C C O R2
O
H
o
m
p
COR1
O
H3C
1 4NH
O
R1
O
OR2
O
H
H3C
H3C
p
mo
1 4
NH
CH3H3CO2C
H
H3CO2C CH3X
X'
Conformazioni allo stato solido e in soluzione in una serie di 2,6-dimetil-3,5-dicarbometossi-1,4-diidropiridine fenil sostituite
Sostituentefenilico
Stato solidosp/ap
Soluzionesp/ap
3-CN3-NO2
2-Cl2-Cl, 3-NO2
2-Cl, 4-NO2
2-Cl, 5-NO2
2-NO2
sp
sp
sp/apsp
sp
spsp
41:59
52:48
73:27
60:40
80:20
77:2390:10
METABOLISMO
L’ossidazione dei derivati piridinici è la principale via di inattivazione metabolica. Gli enzimi coinvolti sono gli enzimi epatici citocromo P-450.La co-somministrazione di derivati 1,4-DHP con succo di pompelmo determina un aumento della concentrazione sistemica di DHP. Questo effetto èprobabilmente causato da una inibizione degli enzimi intestinali CYP450 da parte dei flavonoidi e delle furocumarine del succo di pompelmo.
N
Ar
H3C
H
CH3
OCH3H3CO
O O
1 23
456
La struttura diidropiridinica è essenziale in quanto latrasformazione in piridina (ossidazione) o la riduzione atetraidropiridina o esaidropiridina (piperidina) provoca la perdita di attività.
Piccoli sostituenti elettronattrattori (CH2F) in posizione 2 sono vantaggiosi.
Le diverse dimensioni dei gruppi R2 e R3 influenzano la selettività.
La funzione amminica secondaria e i gruppi esterei (oequivalenti) costituiscono gli altri punti di attaccoimportanti . Il primo interagisce con amminoacidaccettori di protoni, i secondi con amminoacidi donatori di legami ad idrogeno.
L'interazione delle DHP con le proteine dei canali del Ca ++ è stereoselettiva . L'effetto antagonista è datodall'enantiomero R.
N
CF3
O2N
H3C
COOCH3
CH3
H
Bay K8644
Il racemo e l'enantiomero S(-) sono agonisti, mentre l'enantiomero R(+) è antagonista.
N
O2N COOCH(CH3)2
H3C CH3
H
H
N
ON
N
O2N COOCH3
H3C CH3
H
H
CF3
H
F3C
N
H3COOC NO2
H3C CH3
H
H
N
ON
N
(CH3)2HCOOC NO2
H3C CH3
H
(+)S-202-791 (-)R-202-791Agonista Antagonista
AntagonistaAgonista(-)S-Bay K8644 (+)R-Bay K8644
Relazioni struttura-attività degli antagonisti e degli agonisti 1,4-diidropiridinici
NH
H3C C
CR
O
R1
O
O
R2O
p
mo
NO
OAgonisti
Centro chirale: stereoselettività
Funzioni esteree migliori:-CO2R > COCH3 > CN > H
FondamentaleAngolo di torsione dell'arile
Sostituenti o > m >> pElettronattrattori >Elettrondonatori
Selettività per ingombro?
R = Piccoli alchiliR = AmmineR = Amminoalchili
Log 1/IC50 = 0.62 + 1.96 m - 0.44Lmeta - 3.26B1para - 1.51Lmeta1 + 14.23
n = 46, r = 0.90, s = 0.67, F = 33.93
Diidropiridine attivanti i canali del Ca++
N
N
O
N
O2N COOCH3
CH3H3C
H
PN 202791(+)S Agonista(-)R Antagonista
N
O2N COOCH3
CH3H3C
H
CF3
Bay K8644(-)S Agonista(+)R Antagonista
N
H3CH2COOC
H3C
H
OCHF2
CGP 28392
O
O
Sintesi di Hantzschdelle piridine
SINTESI DELLE DIIDROPIRIDINE
CHO
NO2
CH2
CH3C O
H3COOC
NH3
CH
CCH3O
COOCH3
+
CH
CH3C O
H3COOC
NO2
H2C
CCH3O
COOCH3
N
H3COOC
H3C
COOCH3
CH3
H
NO2
NifedipinaE' utilizzata nel trattamento dell'angina pectoris e nell'ipertensione arteriosa.
Sintesi di Hantzsch
CHO
NO2
CH2
CH3C O
H3COOC
NH3
+H2C
CCH3O
COOCH3
NO2
N
H
H3COOC
H3C
COOCH3
CH3
EtOH
CH2
CH3C O
H3COOC
NH3+CH2
CH3C NH
H3COOCCH
CH3C NH2
H3COOC
-amminocrotonatodi metile
CH2
CH3C O
H3COOC
+[NH3]
C
O2N
-H2OH
O
CCH3C
O
H3COOCC
O2N
H
Benzilidenacetilacetato
Knoevenagel
CH
CH3C NH2
H3COOCC
CCH3O
COOCH3CH
Michael
COOCH3C
CCH
H3COOC
C CH3C N CH3
O
H
O2NO2N
HH
COOCH3C
CCH
H3COOC
C CH3C N CH3
OH
H
O2N
H
COOCH3CH
CC
H3COOC
C CH3C N CH3
O
H
O2N
HH
COOCH3CH
CC
H3COOC
C CH3C N CH3
OH
H
O2N
H
H2O
COOCH3C
CC
H3COOC
C CH3C N CH3
H
O2N
HNifedipina
Sintesi dei singoli enantiomeri:A- Risoluzione di racematiB- Sintesi diastereoselettive
A- Risoluzione di racematiSintesi di Nicardipina e Manidipina
N
H3COOC COOCH3
CH3H3C
H
NO2
N
H3COOC COOCH3
CH3H3C
CH2OCH2CH3
NO2
N
H3COOC COOH
CH3H3C
CH2OCH2CH3
NO2
EtOCH2ClNaH
base1 eq.
N
H3COOC COOH
CH3H3C
CH2OCH2CH3
NO2
+-cin
conid
ina cinconina
N
H3COOC COO-
CH3H3C
CH2OCH2CH3
NO2
H
R-(-) S-(+)
N
HH3COOC COO-
CH3H3C
CH2OCH2CH3
H-cinconidina H-cinconina
O2N
N
H3COOC COOH
CH3H3C
H
NO2
H
R-(-) S-(+)
N
HH3COOC COOH
CH3H3C
H
O2N
HCl 1N HCl 1N
S-(+)1) PCl5
2)C6H5 CH2NCH3
CH2 CH2 OH N
HH3COOC COO
CH3H3C
H
O2N
CH2
CH2
NCH3H2C
R-NicardipinaE' 3 volte più attiva del suo enantiomero S
S-(+)1) PCl5
2) N NHOC6H5
C6H5
N
HH3COOC COO
CH3H3C
H
O2N
CH2
CH2
N
N
C6H5C6H5
R-ManidipinaE' 30-80 volte più potente del suo enantiomero S-(-)
B- Sintesi diastereoselettive
EtOOC H
NH2H3C
+O
CH3O
Cl
Cl O
H
SO2
O
CH3
CC6H5
C6H5C6H5
CH3COOHH2O
60 °C N
EtOOC COO
CH3H3C
H
HCl
Cl
SO2
OH
CH3
N
EtOOC COO
CH3H3C
H
HSO2
OH
CH3
+
Cl
Cl
N
EtOOC COOMe
CH3H3C
H
HCl
Cl
N
EtOOC COOMe
CH3H3C
H
HCl
Cl
Diastereoisomeri separabili per cromatografiaMeOH-KOH
CH3IMeOH-KOHCH3I
S-(+) Felodipina R-(-) Felodipinae.e. > 99% e.e. > 99%
BENZOTIAZEPINE
N
S
O
OCOCH3
NCH3
H3C
OCH3
SS
Cis
Diltiazem
La sostituzione di S con CH2 non influenza l'attività.
E' indispensabile la presenza di un gruppobasico con piccoli sostituenti (come visto per le DHP).
E' necessario il gruppo OCH3 nella posizione para dell'anello aromatico. Probabilmente agisce daaccettore di legame ad idrogeno.
E' necessario il gruppo OCH3 nella posizione para dell'anello aromatico. Probabilmente agisce daaccettore di legame ad idrogeno.
E' necessario il gruppo OCH3 nella posizione para dell'anello aromatico. Probabilmente agisce daaccettore di legame ad idrogeno.
Un aumento della lipofilia dovuto a sostituentiquali CF3 o la ramificazione della catena laterale ha un'influenza positiva sull'attività.
Relazioni struttura-attività
pka=7.7Atomo di azoto protonato a pH fisiologico
N
S
O
OCOCH3
H2C
OCH3
Cis
Diltiazem
CH2 NCH3
CH3
1 23
45
3-Acetossi-5-(2-dimetilamminoetil)-2-(4-metossifenil)-2,3-diidro-1,5-benzotiazepin-4-one
Sintesi del Diltiazem
SH
NH2
+
OCH3
CH CH COOCH3
O
N
S
OH
OH
OCH3
N
S
OH2C
OCOCH3
OCH3
CH2 NCH3CH3
1) N CH3CH3
Cl(CH2)2 NaNH2
2) (CH3CO)2O Py
separazionediastereoisomeri
Cis
(Trans)
risoluzione cis-(+)-diltiazem
cis + trans
**
**
E' un coronaro dilatatore usato nella terapia dell'insufficienza coronarica e angina da sforzo. Ha debole azione antiipertensiva.
Risoluzione cinetica del fenilglicidato, intermedio chiave nella sintesi del diltiazem
H
COOCH3H
O
CH3O
Fenilglicidatotrans - racemo
transesterificazioneEnzima:Chimotripsina
idrolisi
Enzima:Serratiamarcescens
H
COOCH3H
O
CH3O
H
COOHH
O
CH3O
S R
R S
CH3O
CHO
- CO2
+
H
COORH
O
CH3O
S R
(+ estere metilico enantiomero)
R = n-butR = CH2CH2CH2COOH
N
S
O
OCOCH3
NCH3
H3C
OCH3
SS
H
H
cis-(+)-diltiazem
Fenilalchilammine bloccanti i canali del Calcio
H3CO
H3CO
C
CN
CHCH3H3C
(CH2)3 N
CH3
(CH2)2 OCH3
OCH3
Verapamil
H3CO
H3CO
C
CN
CHCH3H3C
(CH2)3 N
CH3
(CH2)2 OCH3
OCH3
Gallopamil (D600)
H3CO
C
CN
(CH2)11
(CH2)3 N
CH3
(CH2)2
OCH3
Anipamil
H3CO
CH3
FENILALCHILAMMINE
Sono essenziali per l'attività: due gruppi aromatici, il gruppo CN (o similare CHO, N3) e il gruppo amminico terziario.
Relazioni struttura-attività
C
CH
CN
(CH2)3
H3C CH3
N
CH3
(CH2)2 OCH3
OCH3R
* AB
E' fondamentale la coplanarità fra anello aromaticoe gruppo CN.
La sostituzione N-CH3 è ottimale. Gruppi più voluminosi riducono la potenza.
Variazioni della lunghezza o ramificazioni dellecatene polimetileniche determina una diminuzione di attività.
Il gruppo isopropilico (C3) può essere variato (C14).
Piccoli sostituenti elettronattrattori sui feniliaumentano la potenza.Nell'anello A gruppi in para possono diminuirel'attività per ingombro sterico.Nell'anello B lo stesso avviene per la posizione orto.
Il centro chirale deve essere quaternario. L'eutomero ha configurazione S.
pka = 8.9
ANALOGHI A FLESSIBILITA' MOLECOLARE RIDOTTA
CNNCH3
R'
R
Anelli aromatici e CN non coplanari.Azione coronarodilatatrice, ma non Ca++ antagonista.
A -
Attività Ca++ antagonista 1/100 di quella del Verapamile.B -
N
CN
CH2CH2
H3CO
H3COOCH3
OCH3
CNH3CO
H3CO HNCH3
CH2CH2 OCH3
OCH3
CNH3CO
H3CO NH3C CH2CH2 OCH3
OCH3
H
L'isomero 3S,4R ha attività Ca++ antagonista tre volte più potente del Verapamile.
C -
H3CO
H3CO
C CH2CH2CH2
H3C CH3
CN N
OCH3
OCH3H3C
**
Verapamile
E' utilizzato nel trattamento delle tachicardie sopraventricolarie negli attacchi di angina pectoris.
Sintesi
H3CO
H3CO
C (CH2)3
CN
CH3H3C
N (CH2)2
CH3
OCH3
OCH3
H3CO
H3CO CH2CN
OCH3
OCH3
CH2CH2NH2
OCH3
OCH3
CHCN
CHCH3
CH3
OCH3
OCH3
CNC CHCH3
CH3
OCH3
OCH3
CH2CH2NHCH3 (CH2)3 Cl
Verapamile
H3C CHH3C Br
EtO-Na+H2 - Pd/C
Ph-CHOMeIHCl
Cl (CH2)3 OH
SOCl2
1)
2)NaNH2
Prenilamina
Sono coronarodilatatori che vengono somministrati per os,I.M. e E.V.
NHCH3
NHCH3
Sintesi
CH CH2 CH2 NH2
CH2 CO CH3
CO CH3
rid.
rid.
Prenilamina
Fendilina
Fendilina
Lidoflazina
E' un coronarodilatatore utilizzato per il trattamento a lungo termine dell'angina pectoris. Ha anche azione antiaritmica.
Sintesi
N NCONH
F
FH3C
H3C
CH3
NH2
CH3
Br CH2COCl
CH3
NHCOCH2Br
CH3
Cl
F
F
N
N
H
COOEt
+
NaH
NN COOEt
F
F
NN H
F
F
H2OOH-
Lidoflazina
Effetti collateraliEffetti collateralidei Cadei Ca++++ antagonistiantagonisti
Gli effetti collaterali dei Ca++
antagonisti sono dovuti all’eccessiva riduzione dell’influsso di Calcio.
I principali sono:• depressione della funzione contrattile del miocardio specializzato con bradicardia eccessiva e blocco atrio-ventricolare• vasodilatazione• cefalea• vertigini• edemi alle caviglie• costipazione
TERAPIE COMBINATETERAPIE COMBINATE
Il trattamento dell’angina spesso si avvale di più farmaci.
• Classica è l’associazione tra NITRATI e -BLOCCANTI.
• L’associazione Ca++ANTAGONISTI e -BLOCCANTI deve essere vista con estrema cautela poiché si può avere una eccessiva riduzione della funzione contrattile del cuore.
• Ca++ANTAGONISTI e NITRATI esercitano azione sinergica diminuendo rispettivamente post-carico e pre-carico (i Nitrati dilatano i vasi di capacitanza mentre i Ca++antagonisti dilatano i vasi di resistenza).
ATTIVATORI DEI CANALI DEL K+
Sono composti che aprono selettivamente i canali del K+ nei vasi e nel miocardio.
Sono agenti vasodilatanti diretti con uno spettro più ampio dei Ca++ antagonisti.
EFFETTI DELL'APERTURA DEI CANALI DEL K+
Apertura dei canali del K+
( probabilità di apertura, durata di apertura)
Il potenziale di membrana (Em) si sposta verso EK
IPERPOLARIZZAZIONE
rilascio di Ca++ dalreticolo sarcoplasmatico
[Ca++]i
RILASSAMENTO
[Ca++]i entrata [Ca++]i uscita
probabilità di apertura durata di apertura dei
canali VOC del Ca++
POTENZIALE DI MEMBRANAPER DIVERSI IONI
+60
+40
0
-40
-60
-80
ENa+
ECa++
ECl-
ER
EK+Pote
nzia
le d
i mem
bran
a (m
V)
Intervallo di attivitàdei Ca++ antagonisti
Agonisti dei canali del K+
EFFETTI FARMACOLOGICIDEGLI ATTIVATORI DEI CANALI DEL K+
E LORO UTILITA' TERAPEUTICHE
Attivatori dei canali del K+
Aumento dell'entrata del K+
Iperpolarizzazione della membrana cellulare
Riduzione della penetrazione del calcio nelle cellule
Rilassamento della muscolatura liscia vascolare
Effetto vasodilatante e ipotensivo
IPERTENSIONE
Tachicardia riflessa Stimolazione del sistemarenina-angiotensina
CANALI DEL POTASSIO
Esistono diversi tipi di canali del potassio:- sensibili al voltaggio- attivati dal calcio- accoppiati a recettori- sensibili all'ATP
Isole pancreatiche
K+
CHIUSO APERTODEPOLARIZZAZIONE IPERPOLARIZZAZIONE
Glucosio, ATP
Tolbutamide(Antagonista)
Diazoxide(Agonista)
[Ca2+int]
Insulina [Ca2+
int] Insulina
SO2NH-CONH-(CH2)3-CH3
CH3
Tolbutamide(Ipoglicemizzante)
N
NHSCl
CH3
O O
Diazoxide(Antiipertensivo)
POTENZIALI APPLICAZIONI TERAPEUTICHE DEGLI ATTIVATORI
DEI CANALI DEL POTASSIO
Ipertensione
Disturbivascolari periferici
Angina
Ischemiacerebrale
Sindromi della vescica e dell'intestino irritabili
Disturbi di ostruzione delle vie respiratorie
Cardioprotezione
ATTIVATORI DEI CANALI DEL K+
come agenti antiipertensivi
Non sono i composti ideali poichè l'efficacia èaccompagnata da effetti indesiderati di naturariflessa (tachicardia, edema, arrossamenti, mal di testa) che possono essere ridotti mediante:- terapia combinata (ACEI, diuretici, antagonisti
-adrenergici)- formulazioni galeniche a rilascio controllatoI bassi dosaggi potrebbero essere utilizzati perfornire cardioprotezione a lungo termine.
Inizialmente si pensava che i -bloccanti non avessero attivitàipotensiva. Successivamente questo effetto è stato riscontrato nel PROPRANOLOLO (Arilossipropanolammina) e in tutti gli altri
-bloccanti.Quindi è stato preparato ed ottimizzato l'analogo ciclico che nonaveva più attività -bloccante, ma solo attività antiipertensiva.
X
O
OH
NH
X
O
OH
NH
Farmaco aperto Analogo ciclico
O2N
O
OHNH
NC
O
OHN
NC
O
OHNO
Composto 1 Composto 2 Cromakalim
1- Il composto 2 è 100 volte più potente del composto 1.
2- Il cromakalim è il metabolita attivo del composto 2 ed è tre volte più attivo.
3- La risoluzione ottica del cromakalim ha portatoall'enantiomero (-)-(3S,4R) (Levcromakalim -Levanex) al quale è dovuta l'attività ipotensiva del racemo.
ATTIVATORI DEI CANALI DEL K+
come trattamento per l'ischemia acuta del miocardio
Prevengono il vasospasmo prodotto da una varietà di stimoli contrattili.
Migliorano il miocardio danneggiato.
Riducono l'area di infarto del miocardio.
Riducono il rischio di fibrillazione che segue l'infarto.
Aumentano il flusso di sangue attraverso i vasi collaterali maturi.
Sono attivi a dosaggi che non hanno influenza sulle condizioni emodinamiche generali.
ATTIVATORI DEI CANALI DEL K+
O
NC
N
OH
CH3
CH3
O
BENZOPIRANI
Cromakalim(3S,4R) Levcromakalim
(Levanex)E.R. = 30 - 200
NCONH(CH2)2ONO2
NicorandilKCA
cGMP
NNN OSO3
NH2
NH2
Minoxidil solfato
SOLFONAMIDI CIANOGUANIDINE
N
NHSCl
CH3
O O
Diazoxide
SO
CSNHCH3
N
(+) RP 49356(1R,2R) Aprikalim
E.R. = 500
PinacidilR-(+) Eutomero
E.R. = 20
N
N N
NCN
CH3
H H
CH3
CH3CH3
Questi sono i termini più potenti.
TIOAMIDI
NC
O
R
CH3
CH3
OH
R =N O N
N
O
O CH3
S
N N CNO
N CH3
O
Derivati della serie dei Benzopirani
Emakalim EMD 57283 FR 119748 Y 27152
O
OF3C
NOHCH3
CH3
O
O
NOHCH3
CH3
O
Celikalim
NO
N
NIP 121
O
NCCH3
CH3
NO
Ro 31-6930
Vengono utilizzati per il trattamento di ipertensione, asma bronchiale e incontinenza urinaria.
Derivati della serie delle Tioamidi
PhCOO
CSNHCH3
N
RP 66471
O2N
O
CSNHCH2CH2CN
CH2F
CH2F
KC-399
Ha un attività 103 volte maggiore del Cromakalim, ma come i precedentinon ha selettività tissutale.
ATTIVATORI DEI CANALI DEL K+
come trattamento per i danni cardiaci congestizi
Diminuzione delle resistenze vascolari sistemiche e polmonari.
Possono migliorare la 'performance' cardiaca mediante:
Miglioramento dell'ossigenazione tissutale del miocardio e perciò in parte ripristino dellacontrattilità depressa.
Dovrebbero essere dati in associazione agli inibitori dell'Acetilcolinesterasi (ACEI) e agli antagonistidei recettori dell'angiotensina.
ATTIVATORI DEI CANALI DEL K+
come trattamento dell'asma
Producono broncodilatazione.
Dovrebbero essere somministrati per via inalatoria per evitare effetti cardiovascolari generali.
ATTIVATORI DEI CANALI DEL K+
CARDIOPROTETTIVI(Antiischemici)
O
R
NH
OH
CH3
CH3
CN
NH Cl
CN
R = CN
R = CF3
(3S,4R) BMS-180448
(+)
SelettivitàVasi : Cuore
8 : 1
4 : 1
6 : 1
1 : 3
O
NC
HN
OH
CH3
CH3
NHO
O
NC
N
OH
CH3
CH3
NHO
Rispetto al Cromakalimè 50 volte più attivo suivasi e 4 volte più potente come antiischemico.
E' 2 volte più selettivorispetto al BMS-180448.
RELAZIONI STRUTTURA-ATTIVITA'
O
NC
CH3
CH3
HN
NH
N CN
OH
L'arile è importante per la cardioselettività
Il gruppo cianoguanidinico può
essere rimpiazzato
In alcune serie l'idrossile può essere rimosso
I residui lipofili sono necessari
L'eteroatomo non è necessario
Il gruppo elettronattrattore è
necessario
SELETTIVI PER LE VIE RESPIRATORIE(Broncodilatanti e spasmolitici della trachea)
O
O2N
N(CH3)2NCN
CH3
CH3 O
C2F5
N
CH3
CH3
OHO
KC-128 BRL 55834E' selettivo in vivo,
ma non in vitro
Gruppo cianoamidinico
SELETTIVI PER LA VESCICA(Trattamento dell'incontinenza urinaria)
O
F3CONHSO2CF3
CH3
CH3
OH
E.R. = 1Ricorda il Celikalim
StrutturaDiidropiridinica
NH
O OS
NO2
SELETTIVI PER Il SNC(Antiepilettici)
N
NF3CH
O
OH
ClNS-004
Poco selettivo
C2H5ONH
N
NO2
H
CH3
CH3
CH3CH3
Bay x9227L'enantiomero (-) è 103 volte selettivoper il SNC, invece l'enantiomero (+)
non ha nessuna selettività.
ATTIVATORI DEI CANALI DEL K+:
ANTAGONISTI DEI CANALI DEL K+
Cl
OCH3
CONH(CH2)2 SO2NHCONH
Glibenclamide(ipoglicemizzante)
NN
Tedisamil(sparteinosimile)
(antiaritmico)
Applicazioni terapeutichedei modulatori dei canali del K+
I. SULFONILUREE:
- Ischemia (cuore e cervello)- Secrezione di insulina (diabete di tipo II)- Aritmie indotte da ischemia
II. ATTIVATORI DEI CANALI:
- Angina- Aritmie- Asma- SNC - anticrisi - antineurotossine- Crescita dei capelli- Ipertensione- Sindrome della vescica irritabile- Sindrome dell'intestino irritabile- Ischemia- Affaticamento muscolare
III. ANTIARITMICI DELLA IIIa CLASSE
- Aritmie cardiache
Sintesi del Cromakalim
NC
OH CH3Cl
CH3+
NC
O CH3
CH3
O
NC
CH3
CH3
O
NC
CH3
CH3
Br
OH
O
NC
CH3
CH3
O
N
H
O
O
NC
CH3
CH3
OH
N O
Cromakalim
(-)-(3S,4R)-Cromakalimrisoluzione
K2CO3
HBrO
KOH+
NaH