Chemotherapie des Ovarialkarzinoms
Designated
Center of Integrated
Palliative Careand Oncology
Norbert FrickhofenHämatologie, Onkologie, Palliativmedizin
Onkologisches ZentrumHSK, Dr. Horst Schmidt Klinik
Wiesbaden
•
1/70 Frauen erkrankt an einem Ovarialkarzinom.
•
Höchste Mortalität gynäkologischer Tumoren.Vierthäufigste zum Tode führende Krebserkrankung.
•
Kein effektives Screening, keine Frühsymptome-> bei Diagnosestellung 80% FIGO III und IV.
•
80% Remissionen durch Platin-haltige
Chemotherapie.Trotzdem im Stadium III nur 15-25% Überleben / 5 Jahren.
Ovarial-Ca: Basisdaten
•
Frühes Ovarial-Ca, adjuvante Therapie
•
Fortgeschrittenes Ovarial-Ca-
Primärtherapie, Standard
-
Primärtherapie, Entwicklungen
•
Rezidivtherapie
•
Perspektiven
Chemotherapie des Ovarialkarzinoms
FIGO-Stadien
Stadium I Tumor begrenzt auf die OvarienIA = ein Ovar, IB = beide Ovarien, ohne Kapseldurchbruch,IC = Kapseldurchbruch oder maligne Zellen in Spülung/Aszites
Stadium II Ausbreitung im BeckenIIA = auf Uterus/Tube, IIB = auf andere BeckengewebeIIC = A oder B + maligne Zellen in Spülung oder Aszites
Stadium III Ausbreitung peritoneal außerhalb des BeckensIIA = mikroskopisch, IIIB = makroskopisch
<2 cmIIIC = makroskopisch
>2 cm und/oder reg. Lymphknotenbefall
Stadium IV Fernmetastasen (mehr als peritoneale Metastasen)
Chemotherapie früher Stadien (I-IIA)
Stadium Chemotherapie Therapieziel
IA/G1 Keine Chemotherapie Kuration
IA/G>1 - IIA Adjuv. Chemotherapie Kuration
Platinhaltig, 3-6 Zyklen („≥1“)
The benefit of adjuvant chemotherapy appears to be limited to patients with non-optimal staging, i.e., patients
with more risk of unappreciated residual disease
Trimbos JB, JNCI 102: 982; 2010
Chemotherapie früher Stadien (I-IIA)
Chan JK (GOG 157), Gynecol. Oncol. 116:301;2010
R
Carboplatin AUC 7.5Paclitaxel 175mg/m² q 21
Carboplatin AUC 7.5Paclitaxel 175 mg/m² q 21
213 Pat.
IA-IB G3,Clear
Cell,FIGO IC-II
214 Pat.
x 3
x 6
Seröse
Tu?
Cave Über-Tx!20% Zweit-Tunach Platin!
(Travis LB, CancerRes 56:1564;1996)
•
Frühes Ovarial-Ca, adjuvante Therapie
•
Fortgeschrittenes Ovarial-Ca-
Primärtherapie, Standard
-
Primärtherapie, Entwicklungen
•
Rezidivtherapie
•
Perspektiven
Gliederung
Chemotherapie des Ovarial-Ca
1970 1980 1990 2000
CyclophosphamidMelphalan
Cisplatin / Cyclo
/ DoxoCisplatin / Cyclo
Cyclo
/ Doxo
Carbo
„>“
CisCarbo
mono = CAP
Carbo / PaclitaxelCis / Paclitaxel
Primäre Chemotherapie nach Operation –
2003
Prog
ress
ions
frei
esÜ
berle
ben
Ozols
RF, JCO 21:3194;2003
du Bois A, JNCI 95:1320;2003Wirksamkeit von Carboplatin = Cisplatin und besser verträglich
AußerdemNeijt
JP, JCO 18:3084;2000
Primäre Chemotherapie nach Operation –
2003
Ges
amtü
berle
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Ozols
RF, JCO 21:3194;2003
du Bois A, JNCI 95:1320;2003Wirksamkeit von Carboplatin = Cisplatin und besser verträglich
Carboplatin/Paclitaxel als Therapiestandard
AußerdemNeijt
JP, JCO 18:3084;2000
Standard Carboplatin/Paclitaxel
Carboplatin, AUC 6 und Paclitaxel, 175 mg/m2
6 Zyklen alle 3 Wochen
Ergebnisse:-
Ansprechen
(CR+PR) 70 –
80+%
-
Progressionsfreies
Überleben
16 –
20+ Monate-
Gesamtüberleben
30-60 Monate
Hauptproblem:-
Neurotoxizität
-30% >Grad 2 sensorische
Toxizität
1
-3-7% >Grad 2 neuromotorische
Toxizität
(1) du Bois et al, Ann Oncol. 16: VIII 7; 2005 - Ozols et al., JCO 21:3194;2003Neijt et al., JCO 18:3084:2000 - du Bois et al, JNCI 95:1320;2003
“Raum für Verbesserungen”
•
Frühes Ovarial-Ca, adjuvante Therapie
•
Fortgeschrittenes Ovarial-Ca-
Primärtherapie, Standard
-
Primärtherapie, Entwicklungen
•
Rezidivtherapie
•
Perspektiven
Gliederung
Standard Carboplatin/Paclitaxel zu verbessern ?
Alle Studien negativ !
Effektivität gleichToxizität meist höher
Triple-KombinationenGemcitabin, Epirubicin, Caelyx
Sequentielle
DoubletsGemcitabin, Topotecan
Sequentiell
3. ZytostatikumTopotecan
Fragestellungen in der Primärtherapie
1.
Dosisintensivierung-
Hochdosistherapie
-
Dosisdichte Therapie
2.
Intraperitoneale Therapie
3.
Neoadjuvante
Therapie
4.
Erhaltungstherapie
Hochdosistherapie mit Stammzelltransplantation
Möbus V, JCO 25:4187;2007
Cyclo +
Taxol 3 g/m2
250 mg/m2
Cyclo +
Taxol 3 g/m2
250 mg/m2
HD-Carbo +
Taxol AUC=18-22
250 mg/m2
HD-Carbo +
Taxol AUC=18-22
250 mg/m2
HD-Carbo +
Melphalan AUC=18-22 140 mg/m2
Hochdosistherapie mit Stammzelltransplantation
Möbus V, JCO 25:4187;2007
OUT !
Dosisdichte Therapie überlegen ?
Katsumata N, Lancet 374:1331;2009
Epith. Ovarial-Ca prim. Peritoneal-CaTuben-CaFIGO II-IVErsttherapie
Japanese Gynecologic Oncology Group
R
Carboplatin, AUC 6, Tag 1Paclitaxel, 180 mg/m2, Tag 1 3 Wo-Zyklus
Carboplatin, AUC 6, Tag 1Paclitaxel, 80 mg/m2, Tag 1, 8, 153 Wo-Zyklus
Dosisdichtes TC
Konventionelles TC
631Pat.
Dosisdichte Therapie überlegen ?
Katsumata N, Lancet 374:1331;2009
PFSOS
Dosisdichte Therapie überlegen ?
Katsumata N, Lancet 374:1331;2009Bestätigungsstudien initiiert.
(Partiell) intraperitoneale Chemotherapie
Jaaback K, Cochrane Review Issue 3, 2009
Zeit bis zum Tod. Nur qualitativ hochwertige Studien (5/7)
IP-Ctx längeres Überleben auf Kosten von mehr NebenwirkungenWeiter umstritten, geringe Akzeptanz
Neoadjuvante
Chemotherapie ?
Vergote I, NEJM 363:943;2010
EORTC/NCIC Studie: Neoadjuvante
Ctx
Intervall-OP vs. primäre
OP
632 Patienten
Postoperative Komplikationen
und Mortalität
tendentiell
niedriger
im
neoadjuvanten
Therapiearm
HR 0,98 (0,84 –
1,13)p=0,01 für
Nichtunterlegenheit
Neoadjuvante
Chemotherapie ?
Morrison J, Cochrane Review, Issue 4,2007, 17.20.2007Re-published online with edits: 8 July 2009, Issue 3,2009.
Cochrane Review (vor der EORTC/NCIC-Studie)
Keine Daten, die einen Vorteil gegenüber Op Chemotherapie belegen.Problem der unsicheren histologischen Diagnose.…
Ausnahme: Keine primäre OP möglich, dann “reasonable option”
Erhaltungstherapie ?
Pecorelli S, JCO 27:4642;2009
Ovarial-Ca, CR nach 6 Zyklen Platin/Paclitaxel 6x Paclitaxel, 175 mg/m2 / 3 Wo
Pos. Studien (z.B. SWOG/GOG) nicht bestätigt experimentell. Nicht bei CR! Weitere Informationen in der Studie GOG 212 erwartet.
Erhaltungstherapie ?
Burger RA, ASCO 2010
Vorteil Bevacizumabdurch die Erhaltungsphase?
Änderung des Standards ?
Hochdosistherapie
Dosisintensive
Therapie
Neoadjuvante
Therapie
Erhaltungstherapie
Bisher
keine
Änderung des Standards
6 Zyklen
Carboplatin / Paclitaxel postoperativ
•
Frühes Ovarial-Ca, adjuvante Therapie
•
Fortgeschrittenes Ovarial-Ca-
Primärtherapie, Standard
-
Primärtherapie, Entwicklungen
•
Rezidivtherapie
•
Perspektiven
Gliederung
CA125 Screening-Studie
(Intergroup
MRC, EORTC)
Rustin GV, ASCO 2009, Abstr. 1
OP Chemotherapie
529 Frauen mitfortgeschrittenem
Ovarial-Ca
CA125alle
3 Monate- BLIND -
R
Arzt und Patientin informierenChemotherapie sofort
Arzt und Pat. nicht informierenChemotherapie bei Symptomen
CA125 Screening-Studie
(Intergroup
MRC, EORTC)
Rustin GV, ASCO 2009, Abstr. 1
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
Ant
eild
erP
atie
nten
ohne
Zwei
tlini
en-C
hem
othe
rapi
e
264 177 116 91 69 56 49 42 33Spät265 23 16 14 11 11 10 10 9Früh
0 3 6 9 12 15 18 21 24Monate
nach
Randomisation
Frühe Intervention
Späte Intervention
4,8 Mo
CA125 Screening-Studie
(Intergroup
MRC, EORTC)
Rustin GV, ASCO 2009, Abstr. 1
HR=0.98 (95%CI=0.80, 1.20), p=0.85
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
Ant
eilü
berle
bend
erP
atie
ntin
nen
264 236 203 167 129 103 69 53 38 31 19Spät265 247 211 165 131 94 72 51 38 31 22Früh
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60Monate
nach
Randomisation
Früh 25.7 (23.0, 27.9) Mo
Spät 27.1 (22.8, 30.9) Mo
Lebensqualitätder verzögert therapierten
Patientinnen höher
PET/CT möglicherweise informativ !
Fulham MJ, Gynecol Oncol 112:462;2010 (Grafik überlassen von A. du Bois)
V.a. Rezidiv
Therapieplan
40 x OP/R(3)->+/-Thx
137 Läsionen in 71 Pat.davon 135 per CT
. 50 x Chemo / andere
FDG-PET/CT
Weitere 168 Tu in 61 Pat. (14 Pat oberhalb d.Zwerchfells). .
53 x Therapieplangeändert (59%)
37 x keine Änderungen
.
.
.
13 x OP/R(2) 27 x andere Strategie
Prospektive, multizentrische Analyse von FDG-PET/CT in Australien90 Pat. mit V.a. Rezidiv eines Ovarialkarzinoms (CA 125 v Klinik v CT)27 / 40 (67,5%) Pat. mit geplanter OP (37)/Radioth. (3) hatten Änderung d. Therapieplans n. PET/CT Analoge prospektive Studien zum FDG-PET/CT der Kostenträger für D dringend zu fordern!
Rezidiv –
Definitionen P
rimär
ther
apie
3 6 12 18 24 Monate 0
refraktär
resistent
partiell sensitiv
sensitiv
Rezidivtherapien
Rezidiv-OP von Spezialisten
evaluieren
lassen
!
Studien
!
ChemotherapieoptionenSensitives
Rezidiv:
prinzipiell
Kombinationstherapie
-
Erneut
Carboplatin / Paclitaxel (cave Neurotox.!)-
Carboplatin / Caelyx
(Calypso-Studie)
-
Carboplatin / Gemcitabin
Resistentes
/ refraktäres
Rezidiv:-
Studien!
-
MonotherapienAlkylantien
nicht
1. Wahl
Chemoth. > Hormontherapie
Auswahl
nach Nebenwirkungs- Profil
•
Frühes Ovarial-Ca, adjuvante Therapie
•
Fortgeschrittenes Ovarial-Ca-
Primärtherapie, Standard
-
Primärtherapie, Entwicklungen
•
Rezidivtherapie
•
Perspektiven
Gliederung
Antiangiogene
Therapie
Burger RA, ASCO 2010
ICON 7 / AGO-OVAR 11 auf ESMO 2010
Therapieprinzipien in Studien
-
Antiangiogene
Therapie
-
PARP-Inhibitoren
PARP-Inhibitoren
für BRCA1/2-mutierte Tumoren
Fong PC, NEJM 361:123;2009
Olaparib(Phase I)
PARP-Inhibitoren
für BRCA1/2-mutierte Tumoren
Fong PC, NEJM 361:123;2009
Olaparib(Phase I)
Therapieprinzipien in Studien
-
Antiangiogene
Therapie
-
PARP-Inhibitoren
-
Neue
Targets:EGFR, HER2, PDGFR, Folatrezeptor, Integrine, EPCAM, mTOR, PI3K/AKT, PKC, Farnesyltransferase, weitere
antiangiogenetische
Prinzipien, Zytokine, Tregs, CA125, ...
Take Home Messages
-
Carboplatin/Paclitaxel unverändert
Standard-Primärtherapie-
Mögliche
Weiterentwicklungen:
•
Dosisdichtes
Paclitaxel•
Bevacizumab
inkl. Erhaltung
•
Weiter
unklar: neoadjuvant, intraperitoneale Therapie
-
Im
Rezidiv
Studien, Nebenwirkungen
als
Kriterium-
Evaluation neuer
Targest
Symptomkontrolle, PFS und OS verbessert.Aber: Die große
Mehrheit
der
Patientinnen
verstirbt
weiterhin
!
Ovarial-Ca unverändert
ein
Problemtumor!
