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8/10/2019 Chemistry and Metabolism of Metals
1/8
E n v i r o n m e n t a l
H e a l t h
P e r s p e c t i v e s
V o l .
4 0 ,
p p .
2 7 - 3 4 ,
1 9 8 1
C h e m i s t r y
a n d
M e t a b o l i s m
o f
M e t a l s
R e l e v a n t
t o
T h e i r
C a r c i n o g e n i c i t y *
I n t r o d u c t i o n
A
v a r i e t y
o f m e t a l s
h a v e b e e n i m p l i c a t e d
i n
c a r c i n o g e n e s i s
i n
b o t h
a n i m a l a n d h u m a n
s t u d i e s .
I t
i s
our purpose
h e r e
t o
c o n s i d e r
p o s s i b l e
m o l e c u l a r
m e c h a n i s m s
f o r
t h e i n d u c t i o n o f
cancer
n o t
o n l y b y
a l r e a d y
i d e n t i f i e d m e t a l
c a r c i n o g e n s ,
b u t
a l s o
b y
m e t a l
i o n s
g e n e r a l l y . T h e reason f o r t h i s a p p r o a c h
i s
t h a t
p r e s e n t k n o w l e d g e o f h u m a n m e t a l c a r c i n o g e n s
h a s come a b o u t
h a p h a z a r d l y ,
as a
r e s u l t
o f
e f f e c t s
p r o d u c e d
i n
c e r t a i n p l a c e s w h e r e a
p o p u l a t i o n h a s
b e e n
s u b j e c t e d
t o
a n u n u s u a l c o n c e n t r a t i o n
o f
c e r t a i n m e t a l s .
C a r c i n o g e n i c
m e t a l s t h u s
i d e n t i f i e d
r e s e m b l e
i n
t h e i r
c h e m i s t r y
a n d
b i o c h e m i s t r y o t he r
m e t a l s
t h a t
h a v e
n o t
b e e n
so c h a r a c t e r i z e d .
S i n c e
n o
m o l e c u l a r
m e c h a n i s m
o f
m e t a l
c a r c i n o g e n e s i s i s
p r e s e n t l y
u n d e r s t o o d ,
our
b e s t
e f f o r t s
c a n
b e d e v o t e d
t o
a c o n s i d e r a t i o n
o f t h o s e c h e m i c a l
i n t e r a c t i o n s
o f
m e t a l s t h a t
may
l e a d
t o cancer. S u c h
i n t e r a c t i o n s
c a n
t h e n b e c o n s i d e r e d as
b a s e s f o r h y p o t h e s e s
f o r
c a r c i n o g e n e s i s ,
a n d
are
m a d e a v a i l a b l e
f o r f u r t h e r
s t u d y .
C h e m i c a l
F a c t o r s i n
M e t a l
M e t a b o l i s m
O x y a n i o n s
Some
i n o r g a n i c
c h e m i c a l s w h i c h h a v e b e e n
i m p l i c a t e d
i n
c a r c i n o g e n e s i s
c o n t a i n e l e m e n t s i n
r e l a t i v e l y h i g h
o x i d a t i o n
s t a t e s , g e n e r a l l y
as
o x y a n i o n
s a l t s .
I n d i l u t e s o l u t i o n s a t
p h y s i o l o g i c a l p H ,
t h e
s t a b l e
f o r m o f h e x a v a l e n t e l e m e n t s i s
X O 4 2 ,
e .
g . ,
X
=
* T h i s s e c t i o n
was
p r e p a r e d
b y a W o r k g r o u p c h a i r e d b y A r t h u r
E .
M a r t e l l ( T e x a s A M
U n i v e r s i t y , C o l l e g e
S t a t i o n , T e x a s
7 7 8 4 3 ) .
O t h e r
m e m b e r s o f t h e
W o r k g r o u p
were: M a t h s B e r l i n ,
G e o r g e
B r u b a k e r , G u n t h e r L .
E i c h h o r n ,
D a v i d G r o t h , K a r e n
J e n n e t t e ,
H a r o l d
P e t e r i n g ,
M a g n u s
P i s c a t o r , J a c k
S c h u b e r t ,
a n d
I m o g e n e S e v e n .
A u g u s t
1 9 8 1
C r ,
M o ,
S , S e ,
w h e r e a s
p e n t a v a l e n t
e l e m e n t s
e x i s t s
a s
e q u i l i b r i u m
m i x t u r e s o f
H Y O 4 '
a n d
H 2 Y O 4
e . g . ,
Y
=
V , P , A s 1 .
C h a n g e s i n p H
a n d / o r
c o n c e n t r a t i o n
a f f e c t t h e c h e m i c a l f o r m o f t h e
e l e m e n t ,
p o l y m e r -
a t i o n
b e i n g
a
t y p i c a l
e x a m p l e .
A l t h o u g h
i n
o t h e r
c o m p l e x e s
e l e m e n t s
i n
h i g h
o x i d a t i o n s t a t e s
h a v e
b e e n
c h a r a c t e r i z e d ,
t h e y
d o n o t
p e r s i s t
i n
n e u t r a l
a q u e o u s
s o l u t i o n a n d
q u i c k l y
h y d r o l y z e
t o
t h e
f o r m s
s t a t e d a b o v e .
S t a b l e
o x o
a n d o x y i o n s
o f
e l e m e n t s
i n
l o w e r o x i d a t i o n s t a t e s e x i s t f o r v a n a d i u m ( I V ) ,
V o 2 + ; a r s e n i c
( I I I ) ,
A s ( O H ) 3 ;
s u l f u r
( I V ) , S O 3 ? - ;
a n d
s e l e n i u m
( I V ) ,
S e O 3 ? - ( 1 ) .
C e l l s
a r e
o f t e n
c a p a b l e
o f
m e t a b o l i z i n g o x y a n i o n s .
C h r o m a t e ,
C r O 4 2 - ,
h a s b e e n
i m p l i c a t e d
a s a
c a r c i n o g e n i c
f o r m
o f c h r o m i u m f r o m e p i d e m i o l o g i -
c a l s t u d i e s a n d a n i m a l b i o a s s a y s
2 .
C h r o m a t e
e a s i l y
e n t e r s
c e l l s ,
p o s s i b l y
i n
t h e
s u l f a t e
t r a n s p o r t
s y s t e m s , w h e r e a s
c h r o m i u m
( I I I )
d o e s
n o t c r o s s
c e l l
m e m b r a n e s .
O n c e
i n s i d e
t h e c e l l ,
c h r o m a t e
i s
m e t a b o l i s e d
t o
C r ( I I I ) ,
w h i c h i s
t h e n
t r a p p e d
i n s i d e
t h e
c e l l m e m b r a n e . T h e m i c r o s o m a l
e l e c t r o n
t r a n s p o r t - c y t o c h r o m e
P - 4 5 0
s y s t e m
r e d u c e s
C r ( V I )
t o C r ( I I I )
i n
v i t r o
3 .
A r s e n i t e a n d a r s e n a t e c r o s s
c e l l m e m b r a n e s
e a s i l y .
U n i d e n t i f i e d
c e l l u l a r e n -
z y m e
s y s t e m s
a r e c a p a b l e o f m e t a b o l i z i n g
a r s e n i c
o x y a n i o n s
t o
m e t h y l a t e d
a r s e n i c
( V ) c o m p l e x e s 4 .
C a c o d y l i c
a c i d ,
( C H 3 ) 2 A s O 2 H ,
a n d m e t h a n e a r s o n i c
a c i d ,
( C H 3 ) A s O 3 H 2 ,
a r e
c a p a b l e
o f
c r o s s i n g
c e l l
m e m b r a n e s
a n d b e i n g
e x c r e t e d
b y
o r g a n i s m s
5 .
E n z y m a t i c
r e d o x a n d
a l k y l a t i o n r e a c t i o n s
a p p e a r
t o
b e
i m p o r t a n t
i n
m e t a b o l i s m
o f
i n o r g a n i c
c a r c i n o -
g e n s .
T h e r m o d y n a m i c
E f f e c t s
T h a t D e t e r m i n e
S p e c i a t i o n
I t
i s
w e l l
k n o w n
t h a t
s p e c i a t i o n o f
m e t a l
i o n s
a n d
c o m p l e x e s
c o n t r o l
t h e i r
p h y s i c a l
a n d
c h e m i c a l
p r o p e r t i e s
a s
w e l l
a s
t h e i r
b i o l o g i c a l
a n d
p h y s i o l o g i c a l
a c t i v i t y .
T h e
u n c o m p l e x e d
f o r m
o f a
m e t a l i o n
i n
2 7
-
8/10/2019 Chemistry and Metabolism of Metals
2/8
a q u e o u s s o l u t i o n
i s a f u l l y - h y d r a t e d a q u o
c o m p l e x
a n d ,
a s
s u c h ,
i s
g e n e r a l l y c o n s i d e r e d
t o
b e i n i t s
m o s t
r e a c t i v e
f o r m . A q u o m e t a l i o n s
a r e
g e n e r a l l y
s t a b l e
i n
a c i d
s o l u t i o n b u t ,
w i t h t h e e x c e p t i o n
o f t h e
a l k a l i a n d
a l k a l i n e
e a r t h i o n s , a l l m e t a l i o n s
u n d e r g o
h y d r o l y s i s
i n
n e u t r a l o r a l k a l i n e s o l u t i o n
t o
f o r m
h y dr o x o c o m p l e x e s
a n d
may e v e n t u a l l y p r e c i p i t a t e
a s
t h e
i n s o l u b l e
h y d r o x i d e s .
H y d r o l y s i s
o f
m e t a l
i o n s may b e p r e v e n t e d
i f
l i g a n d s
a r e p r e s e n t
t h a t
f o r n s u f f i c i e n t l y s t a b l e
c o m p l e x e s o r
c h e l a t e s
t o
d i s p l a c e
w a t e r
o f
h y d r a t i o n
a n d
t h u s
c o m p e t e
w i t h
h y d r o l y t i c
t e n d e n c i e s .
G e n e r a l l y , c h e l a t e s
a r e
m o r e
s t a b l e ,
e s p e c i a l l y
i n d i l u t e
s o l u t i o n .
L i g a n d s
d i f f e r
i n e f f e c t i v e n e s s ,
d e p e n d i n g
o n t h e i r
a f f i n i t i e s f o r
h y d r o g e n
i o n s
a n d
f o r
a n y o t h e r m e t a l
i o n s
p r e s e n t ,
t h a t
c o m p e t e
f o r
t h e
m e t a l
i o n u n d e r c o n s i d e r a t i o n .
T h e
t h e r m o d y n a m i c p a r a m e t e r s
t h a t
m e a s u r e
q u a n t i t a t i v e l y
t h e e x t e n t t o
w h i c h t h e s e c o m p e t i n g
r e a c t i o n s
o c c u r , a n d
t h u s d e f i n e
t h e
m e t a l
s p e c i a t i o n
a s
a
f u n c t i o n o f
s o l u t i o n c o n d i t i o n s ,
may
b e
f o u n d
i n
c o m p i l a t i o n s
o f s t a b i l i t y
c o n s t a n t s 6 - 8 .
I f t h e n e c e s s a r y s t a b i l i t y
c o n s t a n t s a r e
a v a i l a b l e ,
m e t a l
i o n
s p e c i a t i o n m a y
b e d e t e r m i n e d
w i t h t h e
a i d
o f
e q u a t i o n s
o f t h e t y p e
d e s c r i b e d i n
t h e
c o m m i s s i o n e d
p a p e r
b y
M a r t e l l
9
a n d
h i g h - s p e e d
c o m p u t e r s .
T h e a q u e o u s
s o l u t i o n s
f o u n d i n v a r i o u s
p h y s i o l o g i c a l
c o m p a r t m e n t s
g e n e r a l l y
c o n t a i n a l a r g e
n u m b e r o f
s m a l l
m o l e c u l e s a n d m a c r o m o l e c u l e s h a vi n g a f f i n i t y
f o r
m e t a l
i o n s .
I n
o n l y
a
f e w
c a s e s a r e
t h e r e
s u f f i c i e n t s t a b i l i t y d a t a t o
c a r r y
o u t r o u g h ,
a p p r o x i m a t e
c a l c u l a t i o n s o f m e t a l s p e c i a t i o n .
T h u s ,
f o r
b l o o d
s e r u m i t h a s
b e e n
p o s s i b l e
t o
m a k e
e s t i m a t e s o f m e t a l i o n
s p e c i a t i o n
w i t h
a f o u r - m e t a l
m o d e l
( c o p p e r ,
z i n c , c a l c i u m ,
a n d
m a g n e s i u m ) .
E v e n s u c h
c r u d e
c a l c u l a t i o n s
a r e
h a m p e r e d b y
l a c k
o f i n f o r m a t i o n
o n t h e
s t a b i l i t i e s
o f
c o m p l e x e s
o f t h e
m a n y
a m i n o
a c i d s p r e s e n t .
E s p e c i a l l y
u n f o r t u n a t e
i s
t h e
l a c k o f
i n f o r m a t i o n
o n t h e
s t a b i l i t i e s o f m e t a l
c o m p l e x e s
o f t h e s e r u m
p r o t e i n s ,
w h i c h
s e e m t o
c a r r y l a r g e
f r a c t i o n s
o f
s o m e o f
t h e m e t a l
i o n s
p r e s e n t .
F o r
o t h e r
b i o l o g i c a l
f l u i d s
o f
i m p o r t a n c e
i n
a b s o r p t i o n ,
m e t a b o l i s m
a n d
p o s s i b l e
c a r c i n o g e n i c
e f f e c t s
o f
m e t a l
c o m p o u n d s ,
v e r y l i t t l e
i n f o r m a t i o n
i s
a v a i l a b l e
f o r
t h e d e t e r m i n a t i o n o f m e t a l
s p e c i a t i o n
( 1 0 - 1 1 ) .
T h e r e f o r e ,
s t a b i l i t y c o n s t a n t s a n d
l i g a n d
d i s s o c i a t i o n
c o n s t a n t s a r e n e e d e d
f o r
t h e
m e t a l -
b i n d i n g s p e c i e s
t h a t
a r e
p r e s e n t
i n
t h e
i m p o r t a n t
p h y s i o l o g i c a l
c o m p a r t m e n t s ,
a n d
u n d e r t h e c o n d i t i o n s
t h a t
e x i s t
i n
s u c h
s y s t e m s .
K i n e t i c F a c t o r s
T h a t A f f e c t
S p e c i a t i o n
E a r l y
i n
t h e d e v e l o p m e n t o f
c o o r d i n a t i o n
c h e m i s t r y ,
i t w a s
r e c o g n i z e d
t h a t
c o m p l e x e s
o f
c e r t a i n m e t a l
2 8
i o n s , n o t a b l y C r ( I I I ) ,
C o ( I I I ) ,
R h ( I I I ) ,
I r ( I I I ) ,
P d ( I I ) , a n d P t ( I V )
a r e f o r m e d
s i g n i f i c a n t l y
m o r e
s l o w l y t h a n t h o s e
w i t h
o t h e r
m e t a l
i o n s
[ e . g . ,
M n ( I I ) ,
F e ( I I ) ,
C u ( I I ) ,
Z n ( I I ) ,
C d ( I I ) ,
H g ( I I ) ]
f o r
a n y g i v e n
l i g a n d ( e . g . ,
N H 3 ) .
M o r e o v e r , s i g n i f i c a n t
d i f f e r e n c e s
i n
r e a c t i o n
r a t e s
a r e s o m e t i m e s
o b s e r v e d
a m o n g
t h e d i f f e r e n t o x i d a t i o n
s t a t e s
o f a
g i v e n
m e t a l ; l i g a n d
e x c h a n g e
r a t e s
f o r
c o m p l e x e s
w i t h
l a b i l e
C r ( I I )
a n d
C o ( I I )
a r e u p
t o 1 4
o r d e r s
o f
m a g n i t u d e
g r e a t e r t h a n t h e
r a t e s o f
c o r r e s p o n d i n g
r e a c t i o n s o f
i n e r t
C r ( I I I )
a n d
C o ( I I I ) . T h e s e
t e r m s
a r e
a p p l i e d
t o
h o m o g e n e o u s
r e a c t i o n s
i n
s o l u t i o n ,
a n d
d o
n o t
r e f l e c t
o t h e r
k i n e t i c
a n d t h e r m o d y n a m i c
e f f e c t s
w h i c h c o n t r o l t h e
r a t e o f
d i s s o l u t i o n
o f
s p a r i n g l y s o l u b l e
s a l t s .
F o r b o t h s u b s t i t u t i o n
i n e r t a n d
s u b s t i t u t i o n
l a b i l e
c o m p l e x e s ,
t h e
t h e r m o d y n a m i c a l l y
f a v o r e d p r o d u c t
w i l l
e v e n t u a l l y
f o r m , b u t f o r
s u b s t i t u t i o n
i n e r t
c o m p l e x e s ,
e v e n t u a l l y
may
e x c e e d t h e
l i f e t i m e
o f
o r g a n i s m s
i n
a
b i o l o g i c a l
s a m p l e .
F o r
s u b s t i t u t i o n i n e r t c o m p l e x e s
t h e n ,
t h e f i r s t
p r o d u c t s o b s e r v e d
i n
l i g a n d e x c h a n g e
p r o c e s s e s
a r e
o r m e d
u n d e r k d n e t i c
c o n t r o l ,
w h e r e a s
f o r s u b s t i t u t i o n
l a b i l e c o m p l e x e s ,
t h e
f i r s t o b s e r v e d
p r o d u c t i s
f o r n e d u n d e r t h e r m o d y n a m i c
c o n t r o l .
A
c o n v e n i e n t
s i m p l i f i c a t i o n r e d u c e s
t h e d i f f e r e n c e b e t w e e n
s u b s t i t u t i o n i n e r t
a n d s u b s t i t u t i o n l a b i l e
c o m p l e x e s
t o t h e d i f f e r e n c e s
i n
t h e
a c t i v a t i o n
e n e r g y
f o r
t h e
l i g a n d
s u b s t i t u t i o n p r o c e s s . T h e s e
d i f f e r e n c e s
may
b e
r e l a t e d t o t h e
e l e c t r o n i c
c o n f i g u r a t i o n o f
t h e
m e t a l i o n .
T h u s , c o m p l e x e s
o f
m e t a l s
w i t h
t h e 3 d
e l e c t r o n s
a n d
h i g h l y
c o v a l e n t c o m p l e x e s
w i t h
m e t a l s
h a v i n g
s i x
o r
e i g h t e l e c t r o n s a r e s p i n
p a i r e d
( d i a m a g n e t i c )
a n d t y p i c a l l y
s u b s t i t u t i o n
i n e r t .
T h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n
e l e c t r o n i c
c o n f i g u r a t i o n
a n d a c t i v a t i o n e n e r g y
f o r
l i g a n d e x c h a n g e
p r o c e s s e s
e x p l a i n s
t h e
c h a n g e
f r o m
s u b s t i t u t i o n
i n e r t n e s s
i n
C r ( I I I )
a n d
C o ( I I I )
t o s u b s t i t u t i o n
l a b i l i t y
i n
C r ( I I )
a n d
C o ( I I ) .
F i n a l l y ,
e x p e r i m e n t a l
e v i d e n c e
s u g g e s t s
t h a t
t h e
d o m i n a n t
r e a c t i o n
p a t h w a y
f o r
s u b s t i t u t i o n
a t s i x -
c o o r d i n a t e
m e t a l s
i o n s
[ e . g . , C r ( I I I ) ,
C o ( I I I ) ]
i s
c o n t r o l l e d
b y
t h e r a t e o f d i s s o c a t i o n
o f
t h e
r e a c t i n g
c o m p l e x ,
w h e r e a s f o r
s q u a r e
p l a n a r c o m p l e x e s
[ e . g . ,
P d ( I I ) ,
P t ( I I ) ] , l i g a n d s u b s t i t u t i o n
p r o c e s s e s
a r e
c o n t r o l l e d
b y
t h e
r a t e
o f a s s o c i a t i o n
o f s o l v e n t
o r o f t h e
i n c o m i n g l i g a n d .
I m p o r t a n c e
o f
S p e c i a t i o n
i n
D o s e
E f f e c t - R e s p o n s e R e l a t i o n s h i p s
A s t h e
c o n c e n t r a t i o n
w i l l
a f f e c t
s p e c i a t i o n ,
i t
i s
d i f f i c u l t t o
e x t r a p o l a t e
t h e
e f f e c t s
f o u n d
a t
h i g h
d o s e s t o l o w d o s e s .
A r s e n i c
may
o f f e r a
g o o d
e x a m p l e .
T h i s m e t a l
E n v i r o n m e n t a l
H e a l t h
P e r s p e c t i v e s
-
8/10/2019 Chemistry and Metabolism of Metals
3/8
( m e t a l l o i d ) a p p e a r s i n t w o
o x i d a t i o n
s t a t e s ,
( I I I )
a n d ( V ) . T r i v a l e n t a r s e n i c , a s t h e t r i o x i d e o r a s
a r s e n i t e ,
i s r e g a r d e d
a s b e i n g a c a r c i n o g e n i c
a g e n t .
D a t a f r o m a n i m a l e x p e r i m e n t s a n d f r o m h u m a n
b e i n g s
s h o w
t h a t
i n
t h e
b o d y t r i v a l e n t a r s e n i c i s
o x i d i z e d t o t h e
p e n t a v a l e n t f o r m a n d e x c r e t e d a s
m o n o m e t h y l a n d
d i m e t h y l
c o m p o u n d s . A c c o r d i n g
t o
S m i t h
e t
a l .
( 1 2 ) ,
t h e
m e t h y l a t e d
c o m p o u n d s
o c c u r
i n
t h e s a m e
p r o p o r t i o n , a b o u t 6 6 o f t o t a l
a r s e n i c i n t h e u r i n e
f r o m w o r k e r s
e x p o s e d
t o l o w
a n d h i g h
l e v e l s
o f
a i r b o r n e a r s e n i c t r i o x i d e , i n d i c a t i n g
t h a t t h e r a t e o f b i o t r a n s f o r m a t i o n d i d n o t c h a n g e
w i t h
d o s e . H o w e v e r , a t a b l e
i n
t h e i r
p a p e r s h o w s
t h a t ,
i n
f a c t ,
t h e r a t i o A s ( I I I ) / A s ( V ) i n c r e a s e s w i t h
i n c r e a s i n g e x p o s u r e .
E x p o s u r e
t o h e x a v a l e n t c h r o m i u m i s
a s s o c i a t e d
w i t h a n
i n c r e a s e d o c c u r r e n c e o f l u n g c a n c e r a m o n g
o c c u p a t i o n a l l y e x p o s e d w o r k e r s .
A s d i s c u s s e d
i n
t h e
w o r k i n g p a p e r b y
J e n n e t t e
( 1 3 ) , C r ( V I )
i n
t h e
f o r m
o f
a n o x y a n i o n
c a n
p e n e t r a t e
c e l l
m e m b r a n e s ,
w h e r e a s
C r ( I I I ) c o m p o u n d s
d o
n o t p e n e t r a t e .
I n
l i v e r c e l l s
C r ( V I )
i s
r e d u c e d
t o
C r ( I I I ) ,
p r o b a b l y
m e d i a t e d
t h r o u g h
t h e
P - 4 5 0
s y s t e m
3 . H o w e v e r ,
t h e
t a r g e t
o r g a n i s t h e
l u n g , a n d i t
h a s
b e e n
s h o w n
t h a t
m i c r o s o m e s f r o m r a t
l u n g
d o
n o t d e a c t i v a t e
h e x a v a l e n t c h r o m i u m
w i t h
r e g a r d t o m u t a g e n i c i t y
1 4 .
M e m b r a n e T r a n s p o r t
S m a l l
m o l e c u l e s
m a y
e n t e r
c e l l s
b y p a s s i v e
d i f f u s i o n
a n d / o r
b y
m e d i a t e d
p e r m e a t i o n
( 1 5 ) .
G e n e r a l l y ,
n e u t r a l m o l e c u l e s
c a n
d i f f u s e a c r o s s
m e m b r a n e s
a n d b e
e a s i l y
t a k e n
u p b y
c e l l s . A n i o n s s e e m
t o
b e
a b l e
t o
d i f f u s e a c r o s s m e m b r a n e s m u c h m o r e
r e a d i l y
t h a n
c a t i o n s .
S p e c i f i c
a n i o n
t r a n s p o r t s y s t e m s
a n d
c a t i o n
t r e a n s p o r t
s y s t e m s
a r e k n o w n
t o b e
r e s p o n s i b l e
f o r
m e m b r a n e
p e n e t r a t i o n
a s
p h o s p h a t e , s u l f a t e ,
m a g n e s i u m , c a l c i u m , s o d i u m ,
a n d
p o t a s s i u m 1 6 .
M a c r o m o l e c u l e s a n d
p a r t i c l e s may
e n t e r
c e l l s
b y
e n d o c y t o s i s .
E f f i c i e n t h o m e o s t a t i c
m e c h a n i s m s e x i s t
f o r e s s e n t i a l
e l e m e n t s
s u c h
a s
c o p p e r , z i n c ,
a n d
i r o n
1 7 .
P r o t e i n s w h i c h
s p e c i f i c a l l y
b i n d
m e t a l s ,
s u c h
a s
c a l c i u m - b i n d i n g p r o t e i n
a n d z i n c - b i n d i n g
p r o t e i n ,
h a v e b e e n
i d e n t i f i e d
a s
t r a n s p o r t e r
m o l e c u l e s
( 1 8 ) .
O x y a n i o n s ,
s u c h
a s c h r o m a t e a n d
a r s e n a t e , may
e n t e r c e l l s
u s i n g
t h e
p h o s p h a t e
a n d
s u l f a t e
t r a n s p o r t
s y s t e m s n o r m a l l y
f o u n d
i n
m e m b r a n e s
1 3 .
C e l l
m e m b r a n e s
a r e
r e l a t i v e l y i m p e r m e a b l e
t o
C r ( I I I )
c o m p l e x e s ( 1 9 ) .
T h e
l i g a t i o n
a n d
f o r m
o f a m e t a l c a n
s i g n i f i c a n t l y
a f f e c t t h e
a b i l i t y
o f
a
m e t a l t o
p e n e t r a t e
t h e
m e m b r a n e .
N e u t r a l
c o m p l e x e s ,
s u c h a s t h e
a n t i t u m o r
a g e n t s
c i s - d i c h l o r o d i a m m i n e
p l a t i n u m
I I ,
a n d
3 - e t h o x y - 2 - o x o b u t y r a l d e h y d e b i s ( t h i o s e m i c a r b a -
z o n a t o ) c o p p e r I I , r e a d i l y
c r o s s
m e m b r a n e s ,
w h e r e -
a s t h e
p o s i t i v e l y
c h a r g e d s p e c i e s
t e t r a - a m m i n e -
A u g u s t
1 9 8 1
p l a t i n u m ( I I )
a n d h e x a q u o c o p p e r ( I I ) a r e
n o t
t a k e n
u p b y
c e l l s ( 2 0 ) .
I o n o p h o r e s ,
s u c h
a s
t h e
c y c l i c
n e u t r a l
p e p t i d e a n t i b i o t i c
v a l i n o m y c i n
a n d n e u t r a l
m a c r o t e t r o l i d e
a n t i b i o t i c
n o n a c t i n , c o m p l e x a l k a l i
m e t a l s a n d t r a n s p o r t t h e m t h r o u g h
m e m b r a n e s
2 1 .
T h e a n i o n
a s s o c i a t e d
w i t h t h e c a t i o n a f f e c t s
t h e
r a t e
o f d i f f u s i o n o f t h e s e
c o m p l e x e s t h r o u g h
m e m b r a n e s
a n d may f o r m
a n
i o n - p a i r
w i t h
t h e
i o n o p h o r e - c a t i o n
c o m p l e x ( 2 2 ) .
H e m e , a n e u t r a l
F e ( I I ) c o m p l e x ,
e a s i l y
c r o s s e s
t h e
m i t o c h o n d r i a l
m e m b r a n e
a n d e n t e r s
p e r o x i s o m e s
( 2 3 ) .
I r o n b o u n d t o t r a n s f e r r i n
i s
t a k e n u p
b y
r e t i c u l o -
c y t e s b y
e n d o c y t o s i s ( 2 4 ) . P a r t i c l e s
o f
n i c k e l
s u b s u l f i d e , a - N i 3 S 2 , i n
m i c e
w e r e f o u n d w i t h i n
m a c r o p h a s e s ( 2 6 ) . T h e r o l e
o f
p h a g o s o m e s i n
n i c k e l
m o b i l i z a t i o n
i s n o t
u n d e r s t o o d .
P r o p o s e d M o d e l s o f
C a r c i n o g e n e s i s
D i r e c t
R e a c t i o n s
o f M e t a l s
w i t h
N u c l e i c
A c i d s
DNA.
M u c h e v i d e n c e i n d i c a t e s
t h a t
t h e p r i -
m a r y
l o c u s
o f
c a r c i n o g e n e s i s
i s
t h e
D N A m o l e c u l e .
I t
i s , t h e r e f o r e ,
a p p r o p r i a t e
t o
d i r e c t a t t e n t i o n t o
t h e
w a y s
i n
w h i c h m e t a l i o n s c a n
p r o d u c e
p o t e n -
t i a l l y
d e l e t e r i o u s
e f f e c t s
o n DNA.
T h e s e
e f f e c t s
c o u l d
b e
p r o d u c e d e i t h e r b y
d i r e c t
i n t e r a c t i o n
w i t h
DNA o r
i n d i r e c t l y
t h r o u g h
t h e
i n f l u e n c e
o f
m e t a -
b o l i c
e v e n t s
t h a t
e v e n t u a l l y
l e a d t o
D N A
d a m a g e .
T h e
D N A
m o l e c u l e p r e s e n t s t w o t y p e s o f b i n d i n g
s i t e s
t o
m e t a l
i o n s
f o r
d i r e c t i n t e r a c t i o n : t h e
p h o s -
p h a t e g r o u p s
i n
t h e
d e o x y r i b o s e p h o s p h a t e
b a c k -
b o n e a n d
a
v a r e i t y
o f e l e c t r o n
d o n o r
g r o u p s
o n
t h e
b a s e s . M e t a l s
r e a c t w it h b o t h
t y p e s
o f
s i t e s ,
a n d
r e a c t i o n w i t h e i t h e r c a n l e a d t o p o t e n t i a l l y d e l e t e r i -
o u s e f f e c t s
( 2 7 ) . M a n y
m e t a l s
r e a c t w i t h b o t h
p h o s p h a t e s
a n d
b a s e s ;
b u t s o f t m e t a l s
[ f o r d e f i n i t i o n ,
s e e M a r t e l l
9 ]
t e n d
t o
f a v o r
b a s e s ,
a n d
h a r d
m e t a l s
t e n d t o f a v o r t h e p h o s p h a t e s .
S p e c i f i c b i n d i n g
s i t e s t h a t
h a v e b e e n d e m o n -
s t r a t e d o n
t h e
b a s e s
a r e
t h e
N ( 3 ) ,
a n d
o c c a s i o n a l l y
0 ( 2 )
p o s i t i o n s o f
p y r i m i d i n e s ,
a n d
t h e
N ( 7 )
a n d
N ( 1 )
p o s i t i o n s
o f
p u r i n e s . F r e q u e n t l y , c h a n g e s
i n
r e a c -
t i o n
c o n d i t i o n s r e s u l t
i n
t h e
b i n d i n g
o f m e t a l t o a
d i f f e r e n t
s i t e .
C h e l a t i o n
b y b i n d i n g
t o
a d j a c e n t
s i t e s h a s
b e e n
p o s t u l a t e d ,
b u t e v i d e n c e
p r o d u c e d
s o
f a r h a s
n o t
s u p p o r t e d
t h i s
t y p e
o f
c o m p l e x a t i o n
( 2 8 ) .
I t
h a s
b e e n
d e m o n s t r a t e d t h a t m e t a l - b a s e
b i n d -
i n g c a n l e a d
t o t h e
f o r m a t i o n o f c r o s s l i n k s
b e t w e e n
t h e D N A
s t r a n d s
[ e . g . ,
w i t h
C u ( I I ) , N i ( I I ) , Z n ( I I ) ,
C d ( I I ) , P t ( I I ) ( 2 7 ) ] .
S u c h
b i n d i n g
i s
p o t e n t i a l l y
d a m a g i n g ,
a s i s
t h e
l i n k a g e
o f
a d j a c e n t
b a s e s
b y
2 9
-
8/10/2019 Chemistry and Metabolism of Metals
4/8
p l a t i n u m c o m p l e x e s u s e d a s a n t i t u m o r a g e n t s
( 2 9 ) .
B i n d i n g o f
m e t a l s
t o
t h e
b a s e s
d r a m a t i c a l l y
c h a n g e s
t h e c l e a v a g e
s p e c i f i c i t y
o f e n z y m e s
t h a t
a c t o n
D N A
( e . g . , C u ( I I ) , H g ( I I ) ) .
W h i l e m e t a l
b i n d i n g
t o
p h o s p h a t e
g r o u p s
s t a b i -
l i z e s t h e
D N A
d o u b l e h e l i x , a n
e x c e s s
o f
m e t a l
i o n s
[ e . g . ,
M g ( I I ) ] c a n
b r i n g
a b o u t
t h e
m i s p a i r i n g
o f
b a s e s
( 3 0 ,
3 1 ) .
T h e
p o t e n t i a l
o f
d a m a g e
f r o m
t h i s
p h e n o m e n o n
i n r e p l i c a t i o n , t r a n s c r i p t i o n ,
a s w e l l a s
i n t r a n s l a t i o n , i s o b v i o u s
a n d
h a s b e e n
o b s e r v e d
i n
D N A
s y n t h e s i s .
M e t a l s ,
a n d m o s t p r o f o u n d l y
b a s e b i n d i n g m e t a l s
[ e . g . ,
C u ( I I ) , P t ( I I ) ]
a f f e c t t h e
c l o s e
p a c k i n g
o f
D N A
m o l e c u l e s
i n
D N A - p r o t e i n c o m p l e x e s
( 3 2 )
a n d
c o u l d , t h e r e f o r e ,
i n f l u e n c e
t h e
a r r a n g e m e n t
o f
D N A
a n d p r o t e i n
i n t h e
c h r o m o s o m e .
B o t h
D N A
r e p l i c a t i o n
a n d
t r a n s c r i p t i o n i . e . ,
RN A
s y n t h e s i s ) r e q u i r e d
t h e
p a r t i c i p a t i o n
o f m e t a l
i o n s .
S e v e r a l
m e t a l s
c a n
s e r v e
t h i s
f u n c t i o n ,
w i t h
s o m e w h a t
d i f f e r e n t
r e s u l t s .
W h e r e a s
m a g n e s i u m
l e a d s t o
h i g h f i d e l i t y
i n
b o t h
b a s e a n d
s u g a r
i n c o r p o r a t i o n , m a n g a n e s e
c a n
p r o d u c e i n f i d e l i t y
i n
b o t h p r o c e s s e s
( 2 8 ) .
F o r
e x a m p l e , M n ( I I )
c a u s e s
i n c o r p o r a t i o n
o f
d e o x y n u c l e o t i d e s
i n t o
RN A
( 3 2 ) .
M o d i f i c a t i o n
o f t h e
DN
t e m p l a t e b y
m e t a l
b i n d i n g
( a s
o b s e r v e d
f o r
P t ( I I ) )
l e a d s t o
m a j o r
d e c r e a s e s
i n
t h e
l e n g t h s
o f
t h e RN A
c h a i n s
p r o -
d u c e d
i n
t r a n s c r i p t i o n
( 3 3 ) .
T h e a n t i t u m o r
p r o p e r t i e s o f
c e r t a i n p l a t i n u m
c o m p l e x e s
h a v e
r e c e i v e d
m u c h
a t t e n t i o n a n d a r e
b e l i e v e d
t o r e s u l t
f r o m
D N A i n t e r a c t i o n .
T h e s e
s t u d i e s
a r e
a l s o r e l e v a n t t o
c a r c i n o g e n e s i s
( 3 4 ) .
I n
s u m m a r y ,
m e t a l
i o n s
b i n d i n g
t o
DNA
p r o d u c e
m a n y d a m a g i n g
e f f e c t s o n
t h e
D N A
a n d ,
w h i l e
n e c e s s a r y i n
r e p l i c a t i o n
a n d
t r a n s c r i p t i o n ,
c a n c a u s e
e r r o r s t o o c c u r
i n
t h e s e
p r o c e s s e s .
I t m u s t b e
e m p h a s i z e d
t h a t
m a n y
o f t h e s e
s t u d i e s
a r e
i n v i t r o
s t u d i e s . T o d e t e r m i n e
t h e i r t r u e
r e l e v a n c e t o
c a r c i n o g e n e s i s ,
w o r k
o u t l i n e d
l a t e r
u n d e r R e c o m -
m e n d a t i o n s f o r
F u t u r e
R e s e a r c h
i s
r e q u i r e d .
I t
s h o u l d
a l s o
b e
p o i n t e d
o u t t h a t c o n c e n t r a t i o n s
o f
m e t a l i o n s
r e q u i r e d
t o
p r o d u c e
a s i m i l a r
e f f e c t
i n
v i t r o a n d i n v i v o
c o u l d
b e
v e r y
d i f f e r e n t .
RNA.
M a n y
o f
t h e
e f f e c t s o f
m e t a l
i o n s
o n D N A
a l s o
o c c u r
t h r o u g h
b i n d i n g
w i t h
RN A
( e . g . ,
c r o s s l i n k i n g ,
m i s p a i r i n g ) .
H o w e v e r ,
RN A
c o n t a i n s
a n
a d d i t i o n a l
b i n d i n g
s i t e
n o t
p r e s e n t
o n
D N A ,
t h e
2
OH g r o u p . T h e m a j o r e f f e c t o f t h i s g r o u p , n e v e r -
t h e l e s s , f o r
p o t e n t i a l l y
d e l e t e r i o u s r e a c t i o n s
w i t h
m e t a l i o n s i s t h a t i t m a k e s
p o s s i b l e
t h e
d e g r a d a t i o n
o f RN A
b y
p h o s p h a t e - b i n d i n g
m e t a l s
[ e . g . , Z n ( I I ) ,
P b ( I I ) , C e ( I I I ) ] ,
w h i c h
c l e a v e t h e
p h o s p h o d i e s t e r
l i n k a g e
t h r o u g h
t h e i n t e r m e d i a t e
f o r m a t i o n
o f a
2 , 3 - c y c l i c p h o s p h a t e ( 2 7 ) .
S i n c e
m i s p a i r i n g
o f b a s e s
a t
h i g h
m e t a l
i o n
c o n c e n t r a t i o n
( 3 0 ) c a n
l e a d t o e r r o r
i n t h e
i n c o r p o -
3 0
r a t i o n o f a m i n o a c i d s i n t o
p r o t e i n s ,
m e t a l i o n s
c a n
a l s o
i n d u c e
e r r o r s
i n
t r a n s l a t i o n . I n
f a c t , m e t a l i o n s
a r e i n v o l v e d
i n a l l
o f t h e c o m p l i c a t e d
s t e p s i n
p r o t e i n s y n t h e s i s a n d , i n t h e
w r o n g
c o n c e n t r a t i o n s ,
c o u l d
l e a d
t o e r r o r s i n
a n y
o f t h e s e
s t e p s .
I n d i r e c t M o d e s
E f f e c t s o n
D N A R e p a i r . M e t a l s
s u c h a s
N i ( I I ) ,
M n ( I I ) ,
C r ( I I I ) ,
C o ( I I ) , B e ( I I ) ,
C d ( I I ) , a n d
P b ( I I )
d e c r e a s e
t h e
f i d e l i t y o f
D N A s y n t h e s i s
i n v i t r o ( 3 5 ) .
T h e i n c o r p o r a t i o n o f
n o n c o m p l e m e n t a r y
n u c l e o t i d e s
i n
t h e p r e s e n c e o f t h e s e
m e t a l s
b y
E .
c o l i D N A
p o l y m e r a s e I
s u g g e s t s a p o s s i b l e p a t h w a y
t o
s o -
m a t i c
m u t a t i o n b y m e t a l s v i a m i s r e p l i c a t i o n .
I n
a d d i t i o n , d e c r e a s e s
i n
t h e f i d e l i t y o f
D N A r e p a i r
p o l y m e r a s e s b y m e t a l s s u g g es ts a
p o s s i b l e
p a t h w a y
w h e r e b y m e t a l s
m i g h t a c t a s c o m u t a g e n s .
B e ( I I )
f o r m e d a s t r o n g c o m p l e x w i t h D N A
p o l y m e r a s e
I
w h i c h
c o n s e q u e n t l y
f u n c t i o n e d
i m p r o p e r l y
( 3 6 ) .
D N A
p o l y m e r a s e s
a r e Z n - m e t a l l o p r o t e i n s ,
a n d
s u b -
s t i t u t i o n
o f a n o t h e r
m e t a l ,
e . g . , c o b a l t , f o r t h e z i n c
w o u l d b e
e x p e c t e d t o c h a n g e t h e
a c t i v i t y a n d / o r
s p e c i f i c i t y o f
t h e
e n z y m e s . I n o r g a n i c s p e c i e s w h i c h
i n h i b i t RN A
p o l y m e r a s e
a c t i v i t y c o u l d i n h i b i t t h e
i n d u c i b l e
S O S r e p a i r s y s t e m w h i c h i s
e r r o r -
p r o n e .
D N A s y n t h e s i s b y m a m m a l i a n D N A
p o l y m e r a s e
a
i s i n h i b i t e d b y s u l f h y d r y l
r e a g e n t s .
M a n y
i n o r g a n i c a g e n t s w h i c h a r e k n o w n t o i n h i b i t
s u l f h y d r y l e n z y m e s
c o u l d
b e e x p e c t e d
t o
i n h i b i t
D N A
s y n t h e s i s
a n d
r e p a i r
i n
m a m m a l i a n c e l l s , e . g . ,
a r s e n i t e , s e l e n i t e , c a d m i u m
a n d
m e r c u r y .
M o d i f i c a t i o n
o f M e t a b o l i c
P r o c e s s e s .
S e v e r a l
c h e m i c a l
m e c h a n i s m s
e x i s t
w h e r e b y s o m e m e t a l s
m a y i n h i b i t
o r
e n h a n c e
t h e c a r c i n o g e n i c e f f e c t s
o f
o t h e r m e t a l s
o r
n o n m e t a l s F u r t h e r m o r e , s o m e
m e t a l s
a n d
t h e i r
c o m p l e x e s m a y a l t e r t h e a p p a r e n t
a c t i v i t y
t o
k n o w n o r g a n i c c a r c i n o g e n s . T h e u l t i -
m a t e m a n i f e s t a t i o n o f t h e s e p r o c e s s e s d e p e n d s
o n
p h y s i c o c h e m i c a l , b i o c h e m i c a l ,
a n d
p h a r n a c o d y n a m i c
c o n s i d e r a t i o n s
a s o u t l i n e d b e l o w .
M e t a l - M e t a l E x c h a n g e . M e t a l - m e t a l e x c h a n g e
m a y
b e
i n v o l v e d
i n
r e l e a s e o r f i x a t i o n o f
c a r c i n o g e n i c
m e t a l s
i n
b i o l o g i c a l s y s t e m s .
When
o n e m e t a l
d i s p l a c e s a n o t h e r ,
t h e
n e t
r e s u l t
c a n
e i t h e r
b e
f i x a t i o n
o f t h e
m e t a l
o r
i t s e l i m i n a t i o n . I n
t h e s e
c a s e s
we
a r e
r e f e r r i n g t o
l a b i l e
m e t a l
c o m b i n a t i o n s
a n d n o t t h e
p r a c t i c a l l y
u n d i s p l a c e a b l e
m e t a l s p r e s -
e n t
i n
m e t a l l o e n z y m e s .
T h e
d i s p l a c e a b l e
m e t a l s
a r e
u s u a l l y
l a b i l e
c o m p o n e n t s
o f e s s e n t i a l m a c r o m o l e -
c u l e s o r
s u r f a c e s .
T h e y
c a n
b e
e s s e n t i a l m e t a l s s u c h
a s
m a g n e s i u m ,
c a l c i u m ,
m a n g a n e s e
o r
z i n c ,
o r
a n o t h e r
t o x i c o r
e x o g e n o u s
m e t a l .
T h e
r e a c t i o n
c a n
b e
f o r m u l a t e d
a s :
M 1
M g - L
= M1-L
M 2
E n v i r o n m e n t a l
H e a l t h
P e r s p e c t i v e s
-
8/10/2019 Chemistry and Metabolism of Metals
5/8
or
M 1 L j
M2L2 M2L1
M1L2
w h e r e
L
r e p r e s e n t s
a
m a c r o m o l e c u l e
or s u r f a c e
s u c h as
t h a t
o f
a
b i o l o g i c a l
m e m b r a n e or
p a r t i c u l a t e
or s i m p l y a n o t h e r
l i g a n d .
P e r h a p s
t h e b e s t
k n o w n o f
t h e
h y d r o l y t i c
m e t a l l o e n z y m e s i s
c a r b o x y p e p t i d a s e
a ,
w i t h
a
s i n -
g l e
z i n c
i o n
a t
t h e
a c t i v e s i t e
( 3 7 ) . T h e
n a t i v e
e nz y m e e x h i b i t s p e p t i d a s e
a n d
e s t e r a s e
a c t i v i t y
t o w a r d
a w i d e
v a r i e t y
o f s u b s t a n c e s .
T h e z i n c i o n o f
c a r b o x y p e p t i d a s e may r e a d i l y b e
s u b s t i t u t e d
b y
o t h e r m e t a l
i o n s . F o r e x a m p l e ,
s u b s t i t u t i o n
o f
C o ( I I )
f o r z i n c r e s u l t s i n
c o m p l e t e
l o s s
o f
p e p t i d a s e
a c t i v i t y
b u t
r e t e n t i o n
o f
r e d u c e d
e s t e r a s e
a c t i v i t y .
I t
h a s
b e e n
c l a i m e d
t h a t s u b s t i t u t i o n
o f
C o ( I I I ) ,
among o t h e r
i o n s ,
f o r
z i n c
r e s u l t s
i n
c o m p l e t e
l o s s
o f b o t h p e p t i d a s e
a n d
e s t e r a s e
a c t i v i t y .
I n c o r p o r a -
t i o n
o f
a C o ( I I I ) c o m p l e x
near
t h e
a c t i v e
s i t e
a l s o
r e s u l t s
i n
l o s s
o f
a c t i v i t y
( 3 8 ) .
B l u e
copper
p r o t e i n s b e l o n g i n g
t o t h e a z u r i n
f a m i l y
h a v e
b e e n
c h a r a c t e r i z e d
f r o m
p l a n t , f u n g a l ,
b a c t e r i a l ,
a n d
m a m m a l i a n
sources.
An a z u r i n
t y p e
p r o t e i n
c o n t a i n i n g
a s i n g l e
copper
i o n i s o f t e n
a s s o c i a t e d
w i t h
c y t o c h r o m e
c o x i d a s e , a n d
i s
pre-
s u m e d
t o h a v e
a r o l e
i n
t h e t e r m i n a l
o x i d a s e
c y c l e .
T h e
o n l y
k n o w n s u b s t r a t e
i s t h e
e l e c t r o n . T h e
copper
i o n
may
b e
r e p l a c e d
b y
a
C o ( I I )
i o n w h i c h
appears
t o
occupy
t h e
copper
s i t e
w i t h o u t
d i s t o r -
t i o n . T h e
C o ( I I I )
s u b s t i t u t e d a z u r i n s are
d e v o i d
o f
a z u r i n
r e d o x
p r o p e r t i e s ,
as are t h e
m e t a l - f r e e
p r o t e i n s .
T h u s ,
m e t a l
r e m o v a l
or
s u b s t i t u t i o n
d e -
f e a t s t h e r o l e
o f
a z u r i n
i n
t h e t e r m i n a l
o x i d a s e
a c t i v i t y
o f
c y t o c h r o m e
c
s y s t e m s
( 3 9 , 4 0 ) .
P h y s i c a l C a r i e r s .
By
t h i s
m e c h a n i s m
t h e
m e t a l
i n
a
p a r t i c u l a t e
f o r m a c t s t o s o r b a n
o r g a n i c
c a r c i n o g e n
( e . g . ,
b e n z p y r e n e - F e 2 O 3 ) . T h e
s o r p t i o n
c a n e i t h e r
b e
s u r f a c e or i n t e r s t i t i a l ,
or
b o t h .
T h i s
r e s u l t s
i n
a h i g h l o c a l
c o n c e n t r a t i o n o f
t h e c a r c i n o -
g e n .
T h i s
process
c an
r e d u c e c a r c i n o g e n i c i t y
b y
h a s t e n i n g
t h e
e l i m i n a t i o n
o f t h e c a r c i n o g e n - p a r t i c u l a t e
c o m b i n a t i o n ,
as
w i t h
t h e o r a l i n t a k e o f
p a r t i c u l a t e
c a r r i e r s
w h i c h
may
f o r m a
c o m b i n a t i o n t o e l i m i n a t e
a
c a r c i n o g e n
f r o m
t h e
g a s t r o i n t e s t i n a l
t r a c t .
O n
t h e
o t h e r
h a n d ,
i t
may
e n h a n c e
t h e
c a r c i n o g e n i c i t y
b y
b r i n g i n g
t h e
h i g h
s u r f a c e c o n c e n t r a t i o n
o f t h e
c a r c i n o g e n
on
t h e
c o m b i n a t i o n i n t o d i r e c t
c o n t a c t
w i t h
t h e c e l l s o f
t h e t a r g e t t i s s u e , as may
occur
i f
t h e c o m b i n a t i o n i s
l o d g e d
i n t h e
l u n g
f o r a n
i n d e f i n i t e
p e r i o d .
C h e m i c a l
C a r i e r s .
I n
t h i s i n s t a n c e
t h e n a t u -
r a l l y
occurring
c o m p l e x i n g
l i g a n d s
o f
b o d y
f l u i d s
s u c h as
c i t r a t e ,
a m i n o
a c i d s , p o l y p h o s p h a t e s ,
a n d
m a c r o m o l e c u l e s
may
r e a c t w i t h a
m e t a l a n d
t h e r e b y
m o d i f y
i t s
t r a n s p o r t ,
a l t e r i t s
a v a i l a b i l i t y
f o r
reac-
t i o n
w i t h
c r i t i c a l
c e l l
r e c e p t o r s ,
or s t a b i l i z e
n o r m a l
A u g u s t
1 9 8 1
o r u n u s u a l o x i d a t i o n s t a t e s .
G e n e r a l l y , w h e n
l o w
c o n c e n t r a t i o n s o f
m e t a l s
a r e
i n v o l v e d ,
t h e r e l a -
t i v e l y
h i g h e r
l e v e l s o f
l i g a n d s
w i l l
r e a c t
w i t h
t r a n s i t i o n
m e t a l s t o f o r m
m i x e d
o r
t e r n a r y c o m p l e x e s
w i t h
t h e i r
o w n c a p a c i t y t o t r a n s p o r t
m e t a l s .
C e r u l o p l a s m i n ,
a
b l u e p r o t e i n f r o m
h u m a n s e r u m ,
h a s b e e n r e g a r d e d a s
a p r i m a r y
c o p p e r
t r a n s p o r t
a n d
s t o r a g e
a g e n t .
A
m o l e c u l e
o f
t h i s
p r o t e i n
o f
m o l e c u l a r
w e i g h t
u p t o 6 0 0 , 0 0 0
c o n t a i n s
8 t o 1 0
s t r o n g l y b o u n d
c o p p e r
i o n s a t
t h e
a c t i v e
s i t e s ,
w h i c h
may h a v e a s i g n i f i c a n t
r o l e i n m e t a l s t o r a g e
a n d t r a n s p o r t
a n d
a l s o i n
s t a b i l i z i n g
t h e
u n u s u a l l y
l a r g e m u l t i - c o m p o n e n t
p r o t e i n ( 4 1 ) .
I t
s h o u l d b e
n o t e d t h a t
c o m p l e x e d
m e t a l
i o n s ,
a f t e r
e n t r a n c e i n t o t h e
c e l l s ,
may
g e n e r a t e f r e e
r a d i c a l s
( 4 2 )
o r
m o d i f y
t h e i r
h a l f - l i v e s
o r
t u r n o v e r
t i m e ,
t h u s a l t e r i n g
n o r m a l
s c a v e n g i n g m e c h a n i s m s .
F r e e r a d i c a l s a n d
a s s o c i a t e d H 2 0 2 p r o d u c e d
b y
m e t a l
i o n s
c a n
d a m a g e a n d
i n a c t i v a t e
DNA
( 4 3 - 4 7 ) .
B i o c h e m i c a l
E f f e c t s .
Among
t h e
r o l e s
o f
m e t a l
i o n s
i n
b i o l o g y ,
r e d o x f u n c t i o n s , p a r t i c i p a t i o n
i n
h y d r o l y t i c
p r o c e s s e s , t h e a c t i v a t i o n
o f
s m a l l
m o l e -
c u l e s , a n d
v a r i o u s
s t r u c t u r a l
f u n c t i o n s
h a v e b e e n
i d e n t i f i e d .
T h e
r e d o x
r o l e
i s
l i m i t e d
t o
m e t a l
i o n s
w h i c h
may e x i s t
i n d i f f e r e n t o x i d a t i o n
s t a t e s [ e . g . ,
F e ( I I ) , F e ( I I I ) ; C u ( I ) ,
C u ( I I ) ] .
V a r i a b l e
o x i d a t i o n
s t a t e s a r e n o t e s s e n t i a l
f o r m e t a l i o n
p a r t i c i p a t i o n
i n h y d r o l y t i c p r o c e s s e s a n d
may o r
may n o t b e
r e q u i r e d
f o r t h e a c t i v a t i o n o f s m a l l
m o l e c u l e s .
T h o s e m e t a l
i o n s , f o r w h i c h
t h e o n l y
k n o w n
r o l e i s
t h e
s t a b i l i z a t i o n
o f a
m a c r o m o l e c u l a r
s t r u c t u r e ,
a r e
c h a r a c t e r i z e d
b y
a
s i n g l e
s t a b l e
o x i d a t i o n
s t a t e .
M I C R O S O M A L E N Z Y M E S .
C h r o n i c e x p o s u r e t o m e t -
a l s may r a i s e
o r
l o w e r t h e
a c t i v i t y
o f m i c r o s o m a l
e n z y m e s
a n d
t h e r e b y
m o d i f y
t h e
c h e m i c a l
t r a n s -
f o r m a t i o n o f
o r g a n i c c a r c i n o g e n s
o r
p r o c a r c i n o g e n s .
S i m i l a r
a c t i o n
may
r e d u c e
n o r m a l
c a r c i n o g e n
d e t o x i f y i n g p r o c e s s e s .
I t
h a s b e e n
s h o w n
t h a t
h e p a t i c
m i c r o s o m a l
c y t o -
c h r o m e
P 4 5 0
s y n t h e s i s
i s i n h i b i t e d
b y m a n y
d i v a l e n t
m e t a l
i o n s i n c l u d i n g C o ( I I ) , C d ( I I ) ,
H g ( I I ) , C u ( I I ) ,
N i ( I I ) , a n d P b ( I I ) ,
a s e v i d e n c e d
b y
d e c r e a s e d
h e m e
b i o s y n t h e s i s .
I m p l i c a t i o n s
f o r i n d i r e c t
m e t a l
i n -
d u c e d c a r c i n o g e n e s i s
v i a
i n h i b i t i o n
o f t h e
s y n t h e s i s
o f t h e
m i x e d
f u n c t i o n
o x i d a s e
a r e
o b v i o u s .
E x c e s s
C o ( I I )
r e s u l t s
i n
t h e f o r m a t i o n
o f
c o b a l t
p r o t o p o r -
p h y r i n w h i c h
i n h i b i t s 8 - a m i n o l e v u l i n a t e s y n t h e t a s e
a c t i v i t y .
A n u m b e r o f e l e m e n t s i n c l u d i n g n i c k e l ,
i n d i u m
a n d c o b a l t
a r e a l s o
c a p a b l e
o f s t i m u l a t i n g
h e m e
d e g r a d a t i o n
v i a
i n d u c t i o n
o f m i c r o s o m a l
h e m e
o x y g e n a s e ( 4 8 ) .
P R O M O T E R A C T I V I T Y .
M e t a l s may
r e d u c e
t h e
a n t i p r o m o t e r
a c t i v i t y
o f n u t r i e n t s
s u c h a s v i t a m i n
A ,
s e l e n i u m o r
z i n c ,
e i t h e r a t t h e
l e v e l o f
t h e i r
g a s t r o i n t e s t i n a l
a b s o r p t i o n
o r a t
t h e l e v e l
o f
t h e i r
3 1
-
8/10/2019 Chemistry and Metabolism of Metals
6/8
-
8/10/2019 Chemistry and Metabolism of Metals
7/8
-
8/10/2019 Chemistry and Metabolism of Metals
8/8
2 9 . B a r t o n , J . K . ,
a n d K i p p a r d , S . J . H e a v y m e t a l i n t e r a c t i o n s
w i t h n u c l e i c a c i d s . I n : N u c l e i c
A c i d - M e t a l
I o n
I n t e r a c t i o n s ,
T .
G .
S p i r o , E d . , J o h n
W i l e y a n d S o n s , New Y o r k ,
1 9 8 0 ,
p p .
3 1 - 1 1 3 .
3 0 .
E i c h h o r n , G . L . ,
B e r g e r ,
N .
A . , B u t z o w ,
J .
J . ,
C l a r k ,
P . ,
H e i m ,
J . , P i t h a , J . , R i c h a r d s o n , C . , R i f k i n d ,
J . M . , S k i n ,
Y . , a n d
T a r i e n ,
E . S o m e e f f e c t s o f
m e t a l
i o n s o n
t h e
s t r u c t u r e a n d f u n c t i o n
o f
n u c l e i c
a c i d s .
I n : M e t a l I o n s
i n
B i o l o g i c a l S y s t e m s .
S . K . D h a r , E d . ,
P l e n u m
P r e s s ,
New
Y o r k ,
1 9 7 3 ,
p p .
4 3 - 6 6 .
3 1 . S h i n , Y . A . , a n d
E i c h h o r n , G . L . R e v e r s i b l e c h a n g e
i n
o f
D N A - p o l y ( L y s ) c o m p l e x e s
i n d u c e d b y m e t a l b i n d i n g .
B i o p o l y m e r s
1 6 : 2 2 5 ( 1 9 7 7 ) .
3 2 . H u r w i t z ,
J . ,
Y a r b r o u g h , L . , a n d
W i c k n e r , S .
U t i l i z a t i o n
o f
d e o x y n u c l e o s i d e t r i p h o s p h a t e s
b y
D N A - d e p e n d e n t
RN A
p o l y m e r a s e
o f
E . c o l i . B i o c h e m .
B i p h y s .
R e s .
C o m m u n .
4 8 :
6 2 8 ( 1 9 7 2 ) .
3 3 .
S r i v a s t a v a ,
R .
C . ,
F r o e h l i c h , J . ,
a n d E i c h h o r n ,
G .
L . T h e
e f f e c t o f p l a t i n u m
b i n d i n g o n
t h e
s t r u c t u r e o f
D N A a n d
i t s
f u n c t i o n i n RN A s y n t h e s i s . B i o c h i m i e
6 0 : 8 7 9
( 1 9 7 8 ) .
3 4 . R o s e n b e r g , B . P l a t i n u m
c o o r d i n a t i o n
c o m p l e x e s
i n
c a n c e r
c h e m o t h e r a p y .
N a t u r w i s s . 6 0 :
3 9 9 ( 1 9 7 3 ) .
3 5 .
Z a k o u r , R .
A . ,
K u n k e l , T . A . ,
a n d L o e b ,
L . A .
M e t a l
i n d u c e d
i n f i d e l i t y
o f
D N A s y n t h e s i s .
E n v i r o n . H e a l t h
P e r s p e c t .
4 0 :
1 9 7
( 1 9 8 1 ) .
3 6 .
S i r o v e r ,
M . A . , a n d
L o e b , L . A .
M e t a l - i n d u c e d
i n f i d e l i t y
d u r i n g D N A
s y n t h e s i s .
P r o c .
N a t l .
A c a d . S c i .
( U . S . )
7 3 :
2 3 3 1
( 1 9 7 6 ) .
3 7 .
O c h i a i ,
E .
Z i n c
a n d
c o b a l t
e n z y m e s .
I n : B i o i n o r g a n i c C h e m -
i s t r y . A l l y n a n d
B a c o n , New
Y o r k ,
1 9 7 7 , p p .
3 5 7 - 3 8 6 .
3 4
E n v i r o n m e n t a l
H e a l t h
P e r s p e c t i v e s