Caso11‐2007NEJM
GreerDM,etal.A59‐Year‐OldManwithNeckPain,WeakneassintheArms,andCranial‐NervePalsies.NEJM2007
Apr12;356(15):1561‐1570).
Premessa
• Un uomo di 59 anni si ricovera in ospedale,perdolorealcollo,debolezzaagliarSeparalisideinervicranici.
• È stato in buona salute fino a 5 seVmaneprima,quandohacominciatoadaverefebbre(39,4°C)erigiditàdelcollo.
• Aunprimoaccertamento,unmedicoriscontròtrombocitopenia,conunadiagnosidimalaVavirale e “conseguente” somministrazione dianSbioSci.
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Evoluzione
• La febbre si risolse in 5 giorni e la conta dellepiastrine tornò nella norma dopo 2 seVmane,mentreildisturboalcollopeggiorògradualmente.
• Una seVmana prima del ricovero è insortointorpidimento della mano destra, seguito dadebolezza della stessa mano e del collo, per isuccessivi3giorni.
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Ortopedico…?
• Subito dopo ha consultato un ortopedico, ilquale, con una RMN, ha riscontrato fenomenidegeneraSvidellacolonna,daC3aD2,conampiaerniazionedentralea livellodiC3‐C4ealtre lieviprotrusionialivellocervicale.
• VieneeseguitounECG,cherisultanellanormaesomministratoibuprofene.
• Il braccio destro diventa sempre più debole e ildolorealcollopiùacutoepiùintenso(9,perunascalada1a10), irradiato lungo laspina,verso ilbasso. 4
Inospedale
• Ilgiornoprimadelricoveroinsorgeptosipalpebralesinistraediplopia.Aquestopuntoèvisitato inunaltroospedale:pressione arteriosa 156/85, frequenza cardiaca 101,temperatura 36,1°C, saturazione di ossigeno 95% atemperaturaambiente,con20aVrespiratorialminuto.
• Losguardoèdirekoadestraelaforzadellamanodestraèdiminuita.
• Si somministra idromorfone per via venosa. Una TACcerebrale non mostra anomalie suggesSve di malaVaacuta.
• ÈquinditrasferitoalMassachuseksHospital,diparSmentodiemergenza.
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NoSzieanamnesSche(poche)
• UnannoprimaèstatodiagnosScatodiabetemellito,gesSto con la somministrazione di 5 mg/di diglipizide.
• In passato ha subito anche un intervento dilamniectomia.
• Fuma 30 sigareke al giorno, con tosse cronica nonproduVva. Non beve alcoolici, né fa uso di drogheillecite.Nonallergieafarmaci.
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NoSziepersonali
• Sposato,lavoracomeagrimensoreinun’areaboscosaanorddiBostonegiocafrequentementeagolf.
• Possiede due cani. In passato ha avuto punture diinseko, peraltro non seguite da eruzione ecomunque,nonrecentemente.
• Lanonnamaternaèvissutaoltrecentoanni;genitoriefiglisonotuVinbuonasalute.
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Primavisita
• Alla visita, il paziente appare vigile, con dolore alcollo,aldorsoeall’occhiosinistro.
• Lapressionearteriosaè163/89,conaltrisegnivitalinellanorma.
• Si nota tensione dell’orbita e del globo sinistro, allapalpazione,mentrelepupillesonoreaVveallaluce,concampovisivoevisusnellanorma.
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PrimiriscontriobieVvi
• Èpresenteptosisinistra,mentreladiplopiaobbligaatenerechiusalapalpebradestra.
• È incapace ad addurre, elevare pienamente ochiuderel’occhiosinistro.Nonsinotanistagmo.
• Controresistenza, lachiusuradientrambigliocchièincompleta. I riflessi corneali sono presenS esimmetrici.
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Infine
• Il solco naso‐labiale è appiaVto e il sorrisoasimmetrico. Lieve debolezza dell’alzata di spallabilateralmente,manondeglisternocleidomastoidei.
• La forza muscolare è ridoka a entrambe le braccia(3/5neiflessoridelpolsodestro,negliestensoridelpolsoenegliinterossei;5/5neglialtri).
• Tono e massa muscolari nella norma; diminuite lesensazioni taVle e puntoria, così come latemperatura.RiflessodiBabinskypresenteasinistra,prova indice‐naso dismetrica bilateralmente eandaturainstabile.
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Primiesami
• La capacità vitalepolmonareè compresa fra3e3,7litri. Il livellodiglucosioè210mg/dl,mentreilNaè134mmol/l.
• Gli esami sierologicimostranounaposiSvità perEBV(EA,VCA,EBNA)soloperleIgG(1/80,1/80e1/320),manonperleIgM,cosìcomeperHSV‐1.
• RisultanoposiSviglianScorpiperlaborrelia.Nelliquor non si nota sviluppo di microrganismi(mycobacter ium, c r iptococcus , fungh i ,treponema); le IgM del West Nile virus sononegaSveeanchelaPCRdiHSV‐1/2. 13
RMN
• Nonostantelapresenzadiunartefakodovutoal movimento, la RMN cerebrale mostra unamaggior impregnazione bilaterale del II e IIIpaio di nervi cranici, insieme a note dimicroangiopaSa.
• SiconSnualaanalgesianarcoScaperildolore.
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A. Coinvolgimento leptomeningi nel midollo;
B e C. V paio nervi cranici;
D e E. III paio nervi cranici
2°giornodiricovero
• Ilgiornoseguenteilricovero,laforzamuscolareèdi3/5 in entrambe le braccia e 4/5 in entrambe legambe.LaVESè3.
• Una nuova RMN della colonna, con gadolinio,evidenziaunenhancementdelleleptomeningi,chesiestende dalla porzione toracica inferiore al conomidollare,coinvolgendoleradicidellacaudaequina.
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3‐4°giornodiricovero
• Al terzo giorno di ospedale, l’esame del liquormostra linfocitosi e cellule aSpiche di origineincerta,conprevalezadiB‐CD20+.
• Alquartogiorno,compaionodispneaedisartria,mentrelacapacitàvitalescendea2,8litri.AllaRxdel toracesiapprezzanoopacitàbasalibilaterali,comeperatelekasia.
• L’ecocardiografiatranstoracicamostradilatazionedel ventricolo sinistro, con una FE del 60%. Ilgiornoseguentecomincia lasomministrazionedicewriaxone(2grammiduevoltealgiorno). 17
6°giornodiricovero
• Al sestogiornodi ricovero, il pazienteè incapacedialzare la testa e la dispnea aumenta, con unacapacità vitale di 2,6 litri e una saturazione diossigeno del 91%, la quale aumenta al 97% con lasomministrazione di 2 litri di O2,mediante cannulanasale.
• LasierologiaperCMVrisultanegaSvaelaproteinaCreaVvaè53,1mg/l.
• LaTACevidenziaopacitàdel loboinferioresinistroeatelekasiadellabasedestra,conunacisSdi3cmnelrenedestroevariealtrepiùpiccole.
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7°giornodirocovero
• Il giorno dopo insorge insufficienza respiratoria: lasaturazionediO2 scendea84%adariaambienteerialea93%consomministrazionediO2nasale.
• Si somministra albuterolo e naloxone. A questopuntolacapacitàvitaleèdi1litroeilpazientevieneintubato.
• Previa sedazione con propofol si provvede allarespirazionemeccanica,interapiaintensiva.
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IgiorniseguenS
• Inuoviesamicioffrono iseguenSrisultaS:ANCAnegaSvi,comeilfakorereumatoide,mentregliANAhannounStolodi1/160,punteggiato.
• AunnuovoesamedelliquorsiosservanolinfociSaSpiciesicominciaasospekareunamalaValinfoproliferaSva.
• Si somministra metronidazolo solo per un giorno e sicomincialaterapiacondoxyciclinaeacyclovir.Aunriesamedelprimo liquorsiosserva lapresenzadiunapopolazioneclonaledicelluleB.
• Durante i successivi tre giorni, il paziente ha unatemperatura di 37,9°C, con persistenza dei disturbineurologici.
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1°ipotesi
• PoliradicolopaSa demielinizzante (Spo Guillain Barré),la quale si presenta, di solito, con una debolezzapiukosto rapida, da giorni a seVmane, come si èverificatoinquestocaso.
• Ladebolezzaèspessoascendente,maancheilvoltoelebracciapossonoesserecolpiSperprimi.
• Tipicamente, lamalaVa è preceduta da unamalaVainfeVva.
• Il liquorèmoltospessoacellularee leproteinemoltoelevate,comenonsiverificanelnostropaziente.22
2°ipotesi
• Anche la myastenia può essere presa inconsiderazione, dalmomento che si presentacondebolezzaprogressivaeflukuante,anchealivellofaccialeedelcollo.
• Tukavia, imalaSnonhannodolori e il liquorrisulta nella norma, così come le immaginineurologiche.
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2°ipotesi
• LagranulomatosidiWegenercomunementecolpisceilsistemanervosocentraleeancheleorbite,nel50%dei casi, insieme a paralisi dei nervi cranici epachimeningite.
• Non torna, invece, la trombocitopenia (di solito, inquestavasculite,sievidenziatrombocitosi.
• Inognicaso,gliANCArisultanonegaSvi.
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3°ipotesi
• QuestocasoclinicohadeipunSdisomiglianzaconlaneurosarcoidosi, la quale, analogamente al nostrosoggeko di 59 anni, può determinare paralisifacciale, coinvolgimento delle leptomeningi epleiocitosimononucleatanelliquor.
• Ladivergenzaconsisteinunmancatocoinvolgimentosistemico e nella anormalità del liquido cefalo‐rachidiano.
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4°ipotesi
• LapresenzadilinfociSanomalinelliquorrichiamalapossibilità di un linfoma, il quale si potrebbemanifestare, in effeV, con disfunzione dei nervicranici e sintomi relaSvi a un coinvolgimento delmidollo,delleradicispinaliedelleleptomeningi.
• Tale diagnosi è stata esclusa dagli oncologi, per laassenza di lesioni linfomatose cerebrali primarie osecondariemetastaSchesistemiche.
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5°ipotesi
• Una meningite sifiliSca compare dopo circa un annodalla infezione primaria, anche con cefalea e paralisideinervicranici.
• Nonostante il potenziale coinvolgimento cerebrale emidollare,taleeventualitàvaesclusa,perlanegaSvitàsierologica.
• La brucellosi provoca fenomeni granulomatosi, conmani festaz ion i neuro log iche, cos ì come lacriptococcosi.
• LaassenzadisierologiaperlaprimaelanegaSvitàpergli anSgeni della seconda nel liquor smenSsconoquestaipotesi. 27
6°ipotesi
• IlquadroclinicodiquestopazienteèsuggesSvodiunaneuroborreliosi,siaper lapresenzadianScorpisierici,siaperlapregressaesposizioneaivekoridelbakerio.
• Nonostante s ia raro osservare insufficienzarespiratoria,uneventualecoinvolgimentodelmuscolodiaframmaSco,puògiusSficareildeficitpolmonare.
• I sintomi neurologici compaiono nel 15% dei casi dimalaVa di Lyme, con una triade Spica, come si èverificatonelnostrocaso:meningitelinfociSca(liquor),paralisideinervicranici(evidenzadellaRMN)edoloreradicolare. 28
MalaVadiLyme
• L’infezione di solito insorge in estate con eritema cronico migrante, che può essere seguito da complicazioni neurologiche, cardiache e articolari.
• È una malattia grave e persistente, associata all’ HLA DR2.
• L’agente eziologico è una spirocheta, Borrelia burgdorferi, che viene trasmessa dalle zecche.
DoloriarScolari
• Insorgono da una settimana a 2 anni dopo il morso. È presente una precoce artropatia migrante ed una tardiva oligoartropatia ricorrente con versamenti, in genere del ginocchio e di altre grosse articolazioni.
• L’artrite cronica compare nel 10% dei pazienti e può causare erosioni cartilaginee e ossee.
Eritemacronicomigrans
• Inizia come una lesione papulare o maculare, nella sede del morso e si ingrandisce per diventare anulare, con bordo esterno rosso ed un indurimento centrale.
• Le sedi iniziali sono le cosce, l’inguine e l’ascella.
• Sono presenti lesioni multiple nel 50% dei casi e l’eritema scompare in 3-4 settimane, ma può recidivare.
• S i a c c o m p a g n a a f e b b r e , m i a l g i e , linfoadenopatie e malessere generalizzato.
Faseprecocediinfezione
• febbre
• astenia e malessere
• cefalea
• mialgie e artralgie
• L’esame obiettivo evidenzia: linfoadenopatia regionale o generalizzata, epatosplenomegalia.
Disseminazione
• inizia dopo un periodo variabile da giorni a mesi dalla puntura di zecca e può instaurarsi senza essere preceduta dall’eritema migrante; le manifestazioni più frequenti sono cardiache.
• meningoencefalite fluttuante; • neuropatie dei nervi cranici e periferici; • BAV fluttuante; • Miocardite; • Pericardite. 37
Fasetardiva
• Compare a distanza di mesi o anni dall’infezione.
• È caratterizzata da artrite e manifestazioni neurologiche (encefalopatia, neuropatia periferica e disfunzioni cognitive).
Vaccino?
• VaccinoinaVvato:proteinaOspAricombinante(LYMErixTM)
• Etàconsigliata:15‐70anni• 3dosiperviai.m.:0–1mese–12mesi• Consigliatoin:• ‐residenSinareeendemicheadaltorischio• ‐viaggiatoriconlungapermanenzainareeendemiche
• ‐lavoratoriarischio• ‐personeconprecedentestoriadimalaVadiLyme
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Zeccheeborrelia
• Il paziente, infaV, ha avuto, almeno inizialmente:febbre, rigidità del collo e trombocitopenia, in unperiodo, come quello di luglio e in un luogo, comequello boscoso del New England, nei quali ladiffusione dei vekori e le conseguenS infezioni daborreliaraggiungonol’acme.
• Nel nostro caso, il signore in quesSone riferiscepregresse punture di zecche, ma non eritemamigrans,comeaccadenellafaseacutadiborreliosi.
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11°giornodiricovero
• Dopo 11 giorni sono pronS gli esami per laborrelia,evidenziandounaposiSvitàdellaPCRnelliquor,nonchédelleIgM,IgG,IgAnelsieroedelWesternBlot.
• La presenza di linfociS B e plasmacellule nelliquido cerebrospinale è stata recentementeosservataincasineuroborreliosi.
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Dimissioni
• Ilpazienteèdimessodopo30giorni,aseguitoditerapiaanSbioSca(cewriaxone2gr/dieper6 seVmane), con successiva riabilitazione,durata3seVmane.
• Residuadebolezzaeridokadestrezzanell’usodelle mani, conSnuando ad avere dolore alcolloeallaspalla.
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• Unaspekosconcertante,nelladescrizionedelcasoclinicodescriko,èlachiusurasulrumoredifondorappresentatodalleaSpiedeilinfociSBnelliquor.
• Taleriscontrohafakopensareallapresenzadiun linfoma non‐Hodgkin. Non è cosa di pococonto.
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Ifonemidellinfocita
• Per comprendere il fenomeno, occorre parSre, anostro avviso, dal linguaggiodel linfocita, il quale siaVva in senso specifico, nella risposta a un agenteinfeVvo(nelcasoakuale,laborreliaburgdorferi).
• Tale risposta potrebbe essere correlata alla genesidelle aSpie B, sulle quali gli autori dell’arScolopreferisconosorvolare.
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MimeSsmomolecolare
• LaneuroborreliosièunamalaVainfeVvacronicadelsistema nervoso centrale, le cui manifestazionicliniche esprimono un processo immuno‐mediato,direkamente nel liquor, mediante l’aVvazione dilinfociSTeBspecifici,iqualirispondonoalbakerioealle porzioni omologhe dei cosStuenS il sistemanervosocentrale.
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Borreliaelinfoma
• Un’altra considerazione sembra opportuna: una delleconseguenze della neuroborreliosi è rappresentatadallamalaVademielinizzante, inmodomoltosimileaquanto sipuònotareper il virusdiEpstein‐Barr,nellasclerosimulSpla.
• Ora, sia la malaVa di Lyme, sia la sclerosi mulSplapossonoessereassociatealinfoma.
• Anzi, la borrelia ed EBV sono state considerateaddirikura nella eSologia del linfoma, tanto daipoSzzare una terapia eradicante anSbioSca, nellaforma cutanea, prima di praScare terapie piùaggressive. 46
Uncaso
• Unasignoradi44anni,ricoverataperdoloriacuSaldorso, parestesia alle gambe e diplopia, mostrò unaumentodiproteinenel liquor,condiminuzionedelglucosio e presenza di numerose cellule B aSpiche,analogamenteaquantovistonelnostrocaso.
• EssendolaRMNcerebraleedelmidollospinalenellanorma, laposiSvitàperalSStolidianS‐borrelia,nelsieroenel liquor, cosglio la terapia con cewriaxone,conlaqualelapazientesiristabilìcompletamente.
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Unaltrocaso
• Unuomodi50anni,conlinfomadelsistemanervosocentrale, insorto un anno dopo la puntura di unazecca, evidenziò alS Stoli IgG e IgM di anS‐borreliaburgdorferi.
• A seguito della sua morte, la autopsia confermò lapresenza di un linfoma B nel cervello, senza altrelocalizzazioniprimarieextraneurali.
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PEL??!!
• Un piccolo gruppo di linfomi ad effusione primaria(PEL: primary effusion lymphomas) è statorecentemente reso autonomo, nell’ambito deilinfomi non‐Hodgkin, per la carakerisSca di esibireunesclusivoodominantecoinvolgimentodellecavitàsierose,senzaunamassasolidaprimaria.
• LaloropresenzanelsistemanervosocentraleèstataosservatanellaneuroborreliosienellarispostaaEBV.
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Studiodanese
• Da molto tempo, inoltre, è stata osservatal’associazione tra la risposta anS‐borrelia el’insorgenzadilinfomiBcutaneiemucosi.
• In uno studio condoko su 3055 pazienS conlinfoma non Hodgkin, rispeko a un controllo di3187 soggeV, è stata notata una significaSvaprevalenza di sieroposiSvi anS‐borrelia neimalaS,conrischioaumentatoneiconfronSdellaformaacellulemantellari (dalla zonamantellaredei linfonodi, riccadi linfociSBmemory,CD5+econiperespressionediciclinaD). 50
BorreliaeEBV
• Perlostudiodelnostrocasoclinico,dunque,sembramolto suggesSva l’ipotesi che i due agenS infeVvi,borreliaeEBV,possanocoesistereeanzicooperare,nellagenesidllinfoma.
• NondimenSchiamocheilpazientericoveratomostraun alto Stolo di IgG anS‐EBNA, ossia dell’anSgenenucleare che permeke l’integrazione del virus nelgenomadellinfocitaB.
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EBVelinfoma
• Il virus di Epstein‐Barr è presente nel 90% dellapopolazionemondialeedinormaassociatoamalaVebenigne.
• ÈancheassociatoaformeneoplasScheaggressive,checomportanorapidaprogressioneeprognosiinfausta.
• Il linfoma di Burkik, un sokoSpo di linfoma non‐Hodgkin, è probabilmente l’esempio più noto dicancerogenesiassociataall’EBV.
• Sono staS ipoSzzaSmodelli differenSper l’insorgenzadiquesSlinfomiealcunidiquesSsonostaSverificaS.Sembra comunque esistere una specifica interazionevirus‐ospite. 52
Interazioneborrelia/EBV
• Lapossibilità che EBVpossa riaVvarsi, dauna fasedilatenza, inconseguenza dell’azione di altri agenSinfeVvi,ènotadatempo.
• Ciò potrebbe verificarsi anche durante la malaVa diLyme.Èstatoosservato, infaV,che ilvirusdiEpstein‐Barr può replicare di nuovo nei linfoblasS, dopoappena 1‐4 ore da una superinfezione con borrelia(burgdorferi,gariniieafzelii).
• Gli anSgeni di EBV e di borrelia coesistono neilinfoblasS per 3‐4 giorni, con trasformazionimorfologiche e funzionali, che si trasferiscono allecellulefiglie. 53