Download - Cancerogeneza_fenotip cu2
-
7/27/2019 Cancerogeneza_fenotip cu2
1/41
CANCEROGENEZA
iFENOTIPUL MALIGN
Valentin CERNEA MD PhD
Institutul Oncologic Prof. Dr. I. Chiricu
Cluj, ROMANIA
-
7/27/2019 Cancerogeneza_fenotip cu2
2/41
-
7/27/2019 Cancerogeneza_fenotip cu2
3/41
Cancerogeneza
Procesul de transformare a uneicelule tumorale ntr-o celulcanceroas
Dificil de explicat transformareaprimei celule !!
Factorii implicai Exogeni
Endogeni- profilul genetic
-
7/27/2019 Cancerogeneza_fenotip cu2
4/41
-
7/27/2019 Cancerogeneza_fenotip cu2
5/41
Ageni carcinogeni
Chimici Xenobiotice, compusi chimici intens reactivi, radicali liberi n general curate de sistemele enzimatice ale
organismului
Virali Virusuri cu ADN (oncodnavirusuri) Virusuri cu ARN (retrovirusuri)
Fizici Radiaii UV,
Radiaii ionizante Determin leziuni ale ADN, simple, duble
Endogeni Oxidani rezultai din procesele metabolice care produc
leziuni ale ADN
-
7/27/2019 Cancerogeneza_fenotip cu2
6/41
Virusuri potential implicate n cancerogenez
Familia Tip Tumor Co-factorAdenovirus 2; 5; 12
Hepadnavirus Virusul HB Hepatocarcinom AflatoxinaAlcoolFumat
Herpesvirus Epstein-Barr Limfom:
Burkit,imunoblastic
malarie
imunodeficien
imunoblastic
FlavovirusPapilomavirusPoliomavirus
Virusul HepatiteiHPV: 16,18,33,39BKJC
Hodgkin?CC rinofaringeHepatocarcinomCC ano-genitale
CC ORLTumori neurale?
Genotip HLANitrozamineFumatAnomalii genetice
Expuneri solare
Insulinom?
Retrovirusuri HTLV-1 leucemie/limfom
cu celule T
HTLV-2 Leucemia cu celule
Proase
-
7/27/2019 Cancerogeneza_fenotip cu2
7/41
INIIEREA
Este un punct n care o alteraregenetic apare la nivelul unei celule Ireversibil Cauzate de un compus carcinogenic
Apare rapid dup expunerea lacarcinogen
Singur nu determin apariia tumorii Intervenia promotorului necesar
-
7/27/2019 Cancerogeneza_fenotip cu2
8/41
PROMOIA
Reversibil Acioneaz doar dup expunerea la un
agent iniiator Necesit expunerea repetat la agentul
promotor Nu este carcinogenetic n sine
Creeaz un mediu mitogenic Promotori endogeni
Hormonii steroizi- estrogenii !!
-
7/27/2019 Cancerogeneza_fenotip cu2
9/41
Genele cancerogenezei
Proto-oncogene Uniti de informaie genetic care codific
proteine cu rol n reglarea proliferrii idiferenierii celulare
Sunt un constituent normal al genomului Oncogene- sunt proto-oncogene activate
Implicate n cancerogenez, cresc proliferareacelular
Gene supresoare Uniti de informaie genetic, codific
proteine care inhib proliferarea celular
-
7/27/2019 Cancerogeneza_fenotip cu2
10/41
-
7/27/2019 Cancerogeneza_fenotip cu2
11/41
-
7/27/2019 Cancerogeneza_fenotip cu2
12/41
-
7/27/2019 Cancerogeneza_fenotip cu2
13/41
Invazia local (1)
Faza pre-invaziv Pierderea adezivitii
celulare
Proliferarea i creterea
celulelor este limitat laepiteliul de origine
Membrana bazal colagen tipe IV
laminin
Proliferare iniial Carcinom in situ (faza
alba a neoplaziei
Tesutnormal
Carcinominvaziv
Carcinomin situ
-
7/27/2019 Cancerogeneza_fenotip cu2
14/41
Invazia local (2)
Faza invaziv (roie) Celule canceroase
Penetrarea membranei
bazale Cancer microinvaziv
Cancer invaziv
Mas tumoral Invazia limfaticelor
Invazia vaselor sanguine
Metastaze
Normaltissue
Invazivecancer
In situcarcinoma
-
7/27/2019 Cancerogeneza_fenotip cu2
15/41
Invazia local (3)
Importana membranei bazale MB prima bariera n calea invaziei
tumorale.
Matricea extracelular i esutulconjunctiv esuturi specializate de
tip barier MB elemente constitutive
Laminin Colagen de tip IV
Fibronectin Rol fiziologic
morfogenez difereniere Meninerea arhitecturii celulare i a
adezivitii celulare
-
7/27/2019 Cancerogeneza_fenotip cu2
16/41
Fenotipul angiogenic
Metastaze dormante & active (A) celule fr capacitate angiogenic
Activitate mitotic Mor datorit hipoxiei i apaptozei
(B) celule cu capacitate angiogenic Neovascularizaie
Dezvot clone celulare autonome
-
7/27/2019 Cancerogeneza_fenotip cu2
17/41
Efectele paracrine ale neovascularizaiei
Celule tumorale Producia de factori specifici (VGEF, bFGF) Creterea celuleor endoteliale
Celulele endoteliale Aport de oxigen pentru celulele tumorale
-
7/27/2019 Cancerogeneza_fenotip cu2
18/41
-
7/27/2019 Cancerogeneza_fenotip cu2
19/41
Bazele angiogenezei tumorale
-
7/27/2019 Cancerogeneza_fenotip cu2
20/41
-
7/27/2019 Cancerogeneza_fenotip cu2
21/41
-
7/27/2019 Cancerogeneza_fenotip cu2
22/41
Fazele procesului metastatic (2)
Celulele tumorale n fluxul sanguin Reacie inflamatorie mediat de
trombocite Coagulare intravascular diseminat
-
7/27/2019 Cancerogeneza_fenotip cu2
23/41
-
7/27/2019 Cancerogeneza_fenotip cu2
24/41
Cascada metastatic (sintez)
Faz Mecanisme posibile
1. Iniierea tumoral Aciune carcinogenic (tutun, ageni virali etc)Activarea oncogenelor,Rearanjare a cromozomilor
Promoie si progresie2. Promoie si progresie Inastabilitate genetic,
Amplificare genic,Pierderea sau mutaii ale genelor supresoare.Proliferare necontrolat
3. Proliferare necontrolat Producie autocrin a factorilor de cretereReglare defectoas a receptorilor,Transmitere anarhic a semnalelor
4. Angiogenez Producia de factori angiiogenetici i decrestere celular
-
7/27/2019 Cancerogeneza_fenotip cu2
25/41
Cascada metastatic (sintez)
Faz Mecanisme posibile
7. Formarea clonelormetastatice
Receptori pentru creterea celular
Factori de angiogenez
Mutaii i pierderea genelor supresoare
8. Escape de mecanismelede aparare ale gazdei
Rezisten la:
Limfocitele Natural Killer
Limfocite T activate
9.Rezistena la tratamente Achiziia rezistenei la citostatice
-
7/27/2019 Cancerogeneza_fenotip cu2
26/41
-
7/27/2019 Cancerogeneza_fenotip cu2
27/41
-
7/27/2019 Cancerogeneza_fenotip cu2
28/41
-
7/27/2019 Cancerogeneza_fenotip cu2
29/41
121 citari n 2007
-
7/27/2019 Cancerogeneza_fenotip cu2
30/41
-
7/27/2019 Cancerogeneza_fenotip cu2
31/41
-
7/27/2019 Cancerogeneza_fenotip cu2
32/41
-
7/27/2019 Cancerogeneza_fenotip cu2
33/41
-
7/27/2019 Cancerogeneza_fenotip cu2
34/41
-
7/27/2019 Cancerogeneza_fenotip cu2
35/41
Modele de cretere tumoral (1)
Model exponenial
Faza subclinic multmai lung dect fazaclinic manifestClinicalphase
Subclinicalphase
Logaritmic scale
-
7/27/2019 Cancerogeneza_fenotip cu2
36/41
Modele de cretere tumoral (2)
Modelule de creteregompertzian
Diminuarea progresiva ratei de cretere Fenomene de hipoxiei
disponibil redus denutrieni
Subclinicalphase Clinical
phase
Logaritmic scale
-
7/27/2019 Cancerogeneza_fenotip cu2
37/41
Evoluia clinic a unui cancer
1 celul n momentul iniierii
1 gram de tumor Cca. 30 de dublri
10 dublri suplimentare 1 kg de tumor Evoluia clinic
reprezint mai puin de din ntreaga evoluie aunui cancer
30 de dublri 10 ani de evoluieNumber of cell divisions
Numberofcells
Death of the host
-
7/27/2019 Cancerogeneza_fenotip cu2
38/41
Cancerogeneza & fenotipul malign
Rezultatul unor dereglri ale procesuluide cretere i difereniere celular la 2
nivele: GENETIC
Activarea unor oncogene
Inactivarea genelor supresoare EPIGENETIC
Interfaa celul-micromediu
-
7/27/2019 Cancerogeneza_fenotip cu2
39/41
Cancer contro l
-
7/27/2019 Cancerogeneza_fenotip cu2
40/41
Discovery Development Delivery
Discoveryof relevant mechanisms
Developmentof intervent ions for better detect ion ,
diagnosis, treatment, and prevent ion
Deliveryto al l in need
Cancer contro lNew Paradigm -New Hope
-
7/27/2019 Cancerogeneza_fenotip cu2
41/41
IntegrativeComputational
Biology andBioinformatics
AdvancedImaging
CoreResearch
ApplicationscGMP
Facility
Bioengineeringand Advanced
Prototyping
IntegrativeEnabling
Technologies
Enabling Critical Multidisciplinary Biomedical Research
OtherFederal Science
Agencies
AcademicMedical Centers
Centers of TechnologyExcellence
Biotechnology andPharmaceutical
Industry
Universitiesand Research
Institutes
Advanced B iomedical Research