![Page 1: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/1.jpg)
Bloedstolling
![Page 2: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/2.jpg)
Waarom is bloedstollingcomplex?
• Moet snel optreden wanneer nodig• Mag niet optreden wanneer niet
noodzakelijk• Moet lokaal optreden• Daarom : vele regulatie niveau’s
![Page 3: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/3.jpg)
Stolling op 2 niveau’s:
• Cellulaire respons–bloedplaatjes
• Moleculaire respons–stollingsfactoren
![Page 4: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/4.jpg)
OverzichtInjury
Extrinsic PathwayPlatelet Aggregation
Release of Activating Factors
Thrombin Formation
Intrinsic Pathway
Fibrin Formation
Cellular Response
![Page 5: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/5.jpg)
OverzichtInjury
Extrinsic PathwayPlatelet Aggregation
Release of Activating Factors
Thrombin Formation
Intrinsic Pathway
Fibrin Formation
Molecular Response
![Page 6: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/6.jpg)
Cellulaire Respons
• Gezond vasculair endotheel inhibeertcoagulatie:
– Thrombomoduline– Weefsel plasminogeen activator (t-PA)– PG-I2 (prostacycline)– NO (stikstof oxide)
![Page 7: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/7.jpg)
Cellulaire Respons
Beschadiging endotheel veroorzaakt:
• Adhesie bloedplaatjes• Vrijstellingsreacties door plaatjes• Plaatjes aggregatie
![Page 8: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/8.jpg)
Cellulaire Respons
Beschadigd endotheel stelt onderliggendeproteïnen bloot:
• Collageen• Fibronectine• von Willebrand Factor
Deze adhereren aan plaatjes
![Page 9: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/9.jpg)
Plaatjes
• Kleine anucleaire celfragmenten• Ontstaan uit megakaryocyten• Levensduur: ~10 dagen• Normaal: 200-400,000 / microliter• Normaal niet adhererend• Wanneer geactiveerd vormen ze een
oppervlak voor coagulatie reacties
![Page 10: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/10.jpg)
Plaatjes
• Veel oppervlaktereceptoren• Bezitten granules waarin chemische
substanties gestockeerd• Actine & myosine filamenten
veranderen celvorm na activatie
![Page 11: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/11.jpg)
1. Plaatjes adhesie
vWFGP Ib/IX
ADHESIONto endothelium
R
RR
R
R
epinephrine
ADPthrombin
PAF
throm-boxane
GP IIb/IIIa
fibrinogen
plateletAGGREGATION
SECRETIONPIP2
DAG
IP3
PKC P47
P47-PO4
Ca++
PLC
PLA2
MLC MLC-PO4
MLCK
Phospholipid
Arachidonate
PGG2, PGH2
Thromboxane A2TS
CO
VIIIa
Ca++Ca++
IXa
X
Xa
Va
II
IIa
COAGULATION
collagen
GP IVGP Ia
vWF
-von Willebrand factor op endotheel bindt GP Ib/IX op plaatjes
-collageen bindt GP IV & GP Ia op plaatjes
-fibronectine bindt op integrine receptoren op plaatjes
![Page 12: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/12.jpg)
• 2. Vrijstellingsreacties• Adhesie catalyseert veranderingen in
plaatjes• Celvorm veranderingen• Granules bewegen naar oppervlak en
stellen inhoud vrij– ADP– serotonine– calcium– Veel andere
![Page 13: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/13.jpg)
-aggregatie wordt autocatalytisch door vrijstelling van ADP en TXA2.
![Page 14: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/14.jpg)
Plaatjes ReceptorenReceptoren voor:• collageen• vWf• epinephrine• ADP• PAF• Thromboxaan• ThrombineActivatie draagt bij tot vrijstellingsreacties
vWFGP Ib/IX
ADHESIONto endothelium
R
RR
R
R
epinephrine
ADPthrombin
PAF
throm-boxane
GP IIb/IIIa
fibrinogen
plateletAGGREGATION
SECRETIONPIP2
DAG
IP3
PKC P47
P47-PO4
Ca++
PLC
PLA2
MLC MLC-PO4
MLCK
Phospholipid
Arachidonate
PGG2, PGH2
Thromboxane A2TS
CO
VIIIa
Ca++Ca++
IXa
X
Xa
Va
II
IIa
COAGULATION
collagen
GP IVGP Ia
vWF
![Page 15: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/15.jpg)
Receptor-gecontroleerde vrijstelling
vWFGP Ib/IX
ADHESIONto endothelium
R
RR
R
R
epinephrine
ADPthrombin
PAF
throm-boxane
GP IIb/IIIa
fibrinogen
plateletAGGREGATION
SECRETIONPIP2
DAG
IP3
PKC P47
P47-PO4
Ca++
PLC
PLA2
MLC MLC-PO4
MLCK
Phospholipid
Arachidonate
PGG2, PGH2
Thromboxane A2TS
CO
VIIIa
Ca++Ca++
IXa
X
Xa
Va
II
IIa
COAGULATION
collagen
GP IVGP Ia
vWF
![Page 16: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/16.jpg)
Receptor-gecontroleerde vrijstelling
vWFGP Ib/IX
ADHESIONto endothelium
R
RR
R
R
epinephrine
ADPthrombin
PAF
throm-boxane
GP IIb/IIIa
fibrinogen
plateletAGGREGATION
SECRETIONPIP2
DAG
IP3
PKC P47
P47-PO4
Ca++
PLC
PLA2
MLC MLC-PO4
MLCK
Phospholipid
Arachidonate
PGG2, PGH2
Thromboxane A2TS
CO
VIIIa
Ca++Ca++
IXa
X
Xa
Va
II
IIa
COAGULATION
collagen
GP IVGP Ia
vWF
![Page 17: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/17.jpg)
Receptor-gecontroleerde vrijstelling
vWFGP Ib/IX
ADHESIONto endothelium
R
RR
R
R
epinephrine
ADPthrombin
PAF
throm-boxane
GP IIb/IIIa
fibrinogen
plateletAGGREGATION
SECRETIONPIP2
DAG
IP3
PKC P47
P47-PO4
Ca++
PLC
PLA2
MLC MLC-PO4
MLCK
Phospholipid
Arachidonate
PGG2, PGH2
Thromboxane A2TS
CO
VIIIa
Ca++Ca++
IXa
X
Xa
Va
II
IIa
COAGULATION
collagen
GP IVGP Ia
vWF
![Page 18: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/18.jpg)
3. Plaatjes Aggregatie
vWFGP Ib/IX
ADHESIONto endothelium
R
RR
R
R
epinephrine
ADPthrombin
PAF
throm-boxane
GP IIb/IIIa
fibrinogen
plateletAGGREGATION
SECRETIONPIP2
DAG
IP3
PKC P47
P47-PO4
Ca++
PLC
PLA2
MLC MLC-PO4
MLCK
Phospholipid
Arachidonate
PGG2, PGH2
Thromboxane A2TS
CO
VIIIa
Ca++Ca++
IXa
X
Xa
Va
II
IIa
COAGULATION
collagen
GP IVGP Ia
vWF
-Geaggregeerdeplaatjes verstoppencaviteit
-Geaggregeerdeplaatjes voorzien hetoppervlak voormoleculairerespons.
![Page 19: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/19.jpg)
Moleculaire Respons:Historisch & vereenvoudigd beeld
Extrinsic Pathway
Intrinsic Pathway X
Xa
FibrinFibrinogen
ThrombinProthrombin
![Page 20: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/20.jpg)
Terloops: historisch...
• Veel stollingsfactoren aangeduid met Romeinse cijfers
• Niet in numerische volgorde• Factoren I-IV = fibrinogeen, prothrombine,
tissue factor (weefselfactor) & Ca++
• Subscript-a = geactiveerde vorm• geen Factor VI
![Page 21: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/21.jpg)
Algemeen overzichtRood: extrinsieke routeBlauw: intrinsiekZwart: gemeenschappelijk
![Page 22: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/22.jpg)
Extrinsieke Cascade-brengt vorming fibrine prop op gang
- éénstaps proces dat sleutelenzym activeert, factor X → Xa → prothrombine activatie.
- thrombine → fibrine prop
![Page 23: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/23.jpg)
Extrinsieke Cascade• Vasculaire beschadiging stelt bloed bloot aan
weefselfactor (tissue factor=TF) (Factor III), • = receptor voor FVII (Gla- bevattend proteïne)
dat bindt aan TF in aanw. van Ca++.• Factor VII + Factor III + Ca++ vormen complex
![Page 24: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/24.jpg)
Extrinsieke CascadeFVIIa < thrombine inwerking.
beetje FVIIa voortdurend aanwezig maar niet actief bij gebrek aan weefselfactor.
![Page 25: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/25.jpg)
Extrinsieke cascade
Factor VII:• Vitamine K-afhankelijk proteïne…• Inactieve precursor van een protease• Wanneer VII → VIIa, 100 x meer actief• Converteert Factor X → Xa
![Page 26: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/26.jpg)
Extrinsieke cascade(cross-talk met intrinsiek)
Wat activeert VII naar VIIa?• Thrombine• Factor IXa (<intrinsieke cascade)• Factor XIIa (<intrinsieke cascade)• Factor Xa
![Page 27: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/27.jpg)
Extrinsieke cascade
• Rol van Xa is complex
VII VIIa VII (inactive)Xa Xa
![Page 28: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/28.jpg)
Extrinsieke cascade(cross-talk met intrinsiek)
Substraten voor Tissue Factor:VIIa:Ca++• X (serine protease)• Converteert IX to IXa (traditioneel "intrinsiek")
– Vitamine K-afhankelijk– Serine protease
![Page 29: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/29.jpg)
Intrinsieke cascade
• Geïnitiëerd op negatief geladen oppervlakken• In vivo: beschadigd endotheel (anionisch
membraanoppervlak)• In vitro: glas, dextraan sulfaat,…
![Page 30: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/30.jpg)
-FXII bindt op AO
-Prekallikrein en FXI : HMW kininogeen
-FXII: prekallikrein →kallikrein
-kallikrein: XII → XIIa.
-FXIIa : FXI → XIa.
-FXIa activeert FIX
-FIXa + FVIIIa: X → Xa
-Cascadereactie.
12
2
34
5
6
7
![Page 31: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/31.jpg)
Thrombine vorming-FXa-FV complex=prothrombinase.
-vorming V,VII,VIII,XIII(a), -onvoldoende om bloeding te stelpen (extrinsiek)
-belang thrombine : extrinsieke + intrinsieke pathway.
-FXIII (transglutaminase): vormt harde fibrine klonter.
![Page 32: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/32.jpg)
Algemeen schema.
-Xa gevormd door I en E.
-afwijkingen gekend in iedere component van de intrinsieke route.
![Page 33: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/33.jpg)
Intrinsieke cascade
vWFGP Ib/IX
ADHESIONto endothelium
R
RR
R
R
epinephrine
ADPthrombin
PAF
throm-boxane
GP IIb/IIIa
fibrinogen
plateletAGGREGATION
SECRETIONPIP2
DAG
IP3
PKC P47
P47-PO4
Ca++
PLC
PLA2
MLC MLC-PO4
MLCK
Phospholipid
Arachidonate
PGG2, PGH2
Thromboxane A2TS
CO
VIIIa
Ca++Ca++
IXa
X
Xa
Va
II
IIa
COAGULATION
collagen
GP IVGP Ia
vWF"tenase"
![Page 34: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/34.jpg)
Intrinsieke cascade
Kallikrein verknipt HMWK in tweefragmenten:
• Bradykinine (nonapeptide)– vasodilator– Verhoogt capillaire doorlaatbaarheid
• Kininogeen– Vergemakkelijkt accumulatie van
prekallikrein & XI op plaatjesoppervlak
![Page 35: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/35.jpg)
Gemeenschappelijke Cascade
• Factor V komtvoor op plaatjesopp.
• Factor Xa, Factor Va, Ca++, phospholipidevormen eencomplex
vWFGP Ib/IX
ADHESIONto endothelium
R
RR
R
R
epinephrine
ADPthrombin
PAF
throm-boxane
GP IIb/IIIa
fibrinogen
plateletAGGREGATION
SECRETIONPIP2
DAG
IP3
PKC P47
P47-PO4
Ca++
PLC
PLA2
MLC MLC-PO4
MLCK
Phospholipid
Arachidonate
PGG2, PGH2
Thromboxane A2TS
CO
VIIIa
Ca++Ca++
IXa
X
Xa
Va
II
IIa
COAGULATION
collagen
GP IVGP Ia
vWF
prothrombine
thrombine
![Page 36: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/36.jpg)
fibrinogeen/fibrine:
-2 x αβγ polypeptiden
-3 globulaire domeinen
-N-terminale gebieden αα’ββ’:ladingsafstoting.
-thrombine verwijdert deze peptiden → zachte klonter
-versteviging door XIIIa: vormt isopeptide binding tussen monomeren
![Page 37: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/37.jpg)
Fibrine
fibrin
fibrinogenb
a aBB
AAb-4-4
-8
![Page 38: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/38.jpg)
Fibrine
fibrin
fibrinogenb
a aBB
AAb-4-4
+5
![Page 39: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/39.jpg)
Fibrine
fibrin
fibrinogenb
a aBB
AAb
![Page 40: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/40.jpg)
Fibrine
fibrin
fibrinogenb
a aBB
AAb
![Page 41: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/41.jpg)
Fibrine
fibrin
fibrinogenb
a aBB
AAb
![Page 42: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/42.jpg)
Fibrine
fibrin
fibrinogenb
a aBB
AAb
![Page 43: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/43.jpg)
Fibrine
fibrin
fibrinogenb
a aBB
AAb
![Page 44: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/44.jpg)
Fibrine
fibrin
fibrinogenb
a aBB
AAb
![Page 45: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/45.jpg)
Ander proteïne(op endotheel of op plaatjes)
![Page 46: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/46.jpg)
Anticoagulatie fase (↔ procoagulatie fase):
- begint bijna zodra coagulatie zelf begint.
-initieel : concentratie inhibitor complexen = laag (concentratie van de enzymen waarmee ze moeten interageren ook laag).
-complexen dissociëren niet meer → uit bloed verwijderd (lever)
![Page 47: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/47.jpg)
Inhibitie extrinsieke route (TF-VIIa-Ca2+-Xa)
-uniek, door ‘TF pathway inhibitor’ (TFPI) aka anticonvertine-ieder subdomein van TFPI interageert met een onderdeel van het complex-TFPI-Xa complex geïnternaliseerd door endocytose (derde domein)
![Page 48: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/48.jpg)
-meeste inhibitoren < serpine familie (serine proteïnase inhibitor)
-anti-thrombine III = serpine dat thrombine en Xa inhibeert. Heparine versnelt deze inhibitie (9000-17000x efficiënter)
-inhibitie van Xa (alternatieve manier) : proteïne Z* Gla-bevattend proteïne* geen protease activiteit.* In aanw van calcium bindt het de membraan en vormt
complex met Xa → inactivatie.
-a2 macroglobuline inhibeert thrombine & kallikrein
![Page 49: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/49.jpg)
Inactivatie Va en VIIIa: proteïne C pathway
-Proteïne C: * Gla-bevattend. * inactieve precursor van een serine protease
Thrombine/thrombomoduline/Ca2+ activeert proteïne C Dit complex + proteïne S → degradatie Va en VIIIa
Eindresultaat: inhibitie van verdere thrombine vorming direct : Factor V5indirect: Factor 8
!Thrombine : van pro-coagulatie naar anti-coagulatie!
![Page 50: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/50.jpg)
-C of S deficiëntie,
→ veneuze thrombose
(bloedklonters → bloedcirculatie geblokkeerd).
(ook: puntmutaties in substraten, vb factor V)
![Page 51: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/51.jpg)
• Plasminogeen: precursor, hoge affiniteit voor fibrine via Kringle domeinen.
• weefsel plasminogeen activator (t-PA): activeert plasminogeen proteolytisch.
• plasmine → lyse fibrine klonters • t-PA wordt op zijn beurt gereguleerd door
plasminogeen activator inhibitoren (PAI’s).
Fibrinolyse
![Page 52: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/52.jpg)
• Start/stop van de stolling volgt zelfde patroon: – eiwit-eiwit interacties– vorming multi-enzym complexen– proteolyse.
De processen zijn unidirectioneel →nieuwsynthese noodzakelijk.
![Page 53: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/53.jpg)
Rol van Gla residuen/domeinen in coagulatie factoren
Gla=γ-carboyl glutaminezuur• Post-translationele modificatie• excellente chelatoren van calcium• tweevoudige rol Ca2+:
– complexeren met Gla → ∆conformatie →interactie met membraanreceptoren,
– binden op (andere plaatsen in) eiwitten →catalytische activiteit ↑.
NH
O
OO
NH
O
O
γ-carboxylglutaminezuur
γ
![Page 54: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/54.jpg)
Structuur Gla proteinen:
Proteolytische activatie :
ter hoogte van residuen gelegen binnen een S-S brug.
(enkel bij prothrombine wordt Gla fragment afgesplitst).
![Page 55: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/55.jpg)
Vitamine K(‘Coagulatie vitamine’)
• Co-factor voor post-translationele modificatievan factoren VII, IX, X; prothrombin; proteïnen C, Z en S
• Glutamaat zijketens gemodificeerd in γ-carboxy-glutamaat
• gebeurt tijdens synthese in het lumen van RER.
• Vitamine K is een essentiële co-factor voor het carboxylase.
![Page 56: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/56.jpg)
Vitamine K
O-
O
O-
O
O-O
strong attractionweak attraction
Enzyme vitamin K
Ca++Ca++
Glu Gla
![Page 57: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/57.jpg)
• Prothrombine Gla peptiden: verwijderd via de lever
• Deze peptiden stimuleren de novo synthese van eiwitten die Gla-gemodificeerd moeten worden.
![Page 58: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/58.jpg)
![Page 59: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/59.jpg)
Ca++ chelering
• Ca++ chelatoren (citrate, oxalate, fluoride, EDTA) verhinderen coagulatievan bloed
• Vitamine K antagonisten (dicumarol, warfarin) inhiberen bloedstolling
![Page 60: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/60.jpg)
Hemophilias
Hemophilie A (Classic Hemophilia)• Defect: Factor VIII• X-linked• 1/10,000 males
![Page 61: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/61.jpg)
Hemophilias
Hemophilia B • Defect: Factor IX• X-linked• 1/50,000 males
![Page 62: Bloedstolling - users.ugent.bejgettema/2eKanGeneeskunde/BlokIII/Stolling/... · Waarom is bloedstolling complex? • Moet snel optreden wanneer nodig •Magniet optreden wanneer niet](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020416/5c7407ef09d3f287228bb82c/html5/thumbnails/62.jpg)
Hemophilias
von Willebrand disease• Defect: von Willebrand factor• Not X-linked• 1/1,000,000• Looks like Factor VIII deficiency• Recall that vWF binds VIII