Silvio De Flora
BASI EPIDEMIOLOGICHE E STRATEGIE
DI PREVENZIONE DEI TUMORI
Dipartimento di Scienze della Salute
Scuola di Scienze Mediche e Farmaceutiche
Università degli Studi di Genova
GE
NUEN
SE
ATHE
NAE
UM
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ACC RESP
1407
DIG
INF
THE EPIDEMIOLOGICAL REVOLUTION OF THE 20th CENTURY
S. De Flora, A. Quaglia, C. Bennicelli & M. Vercelli, FASEB J. 19, 892–897, 2005
De
ath
s p
er
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00
ITALY, 1901–2000 (RAW MORTALITY DATA)
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1407
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ITALY, 1901–2000 (RAW MORTALITY DATA)
THE EPIDEMIOLOGICAL REVOLUTION OF THE 20th CENTURY
S. De Flora, A. Quaglia, C. Bennicelli & M. Vercelli, FASEB J. 19, 892–897, 2005
MORTALITY IN ITALY BY MAIN CAUSES OF DEATH
(1901–2008, crude date)
M. Vercelli et al., I.J.H.E.H. 2013
28,5%
10,9%
27,8%
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RESP INF
1436
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00
ITALY, 1901–2000 (AGE-STANDARDIZED MORTALITY DATA)
–72.4% –74.4%
–51.9% –67.9%
M
M
F
F
CEREBROVASCULAR DISEASES
CARDIOVASCULAR DISEASES
–18.3%
–12.9%
M F
CANCER
1 2 3
THE EPIDEMIOLOGICAL REVOLUTION OF THE 20th CENTURY
S. De Flora, A. Quaglia, C. Bennicelli & M. Vercelli, FASEB J. 19, 892–897, 2005
Anno
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DATI GREZZI
DATI STANDARDIZZATI
Tumori del polmone e dello stomaco in Italia
FATTORI DI
RISCHIO MALATTIE
FR 1 M 1
M 2
M 3
M 4
FR 1
FR 2 FR 2
FR 3 FR 3
FR 4 FR 4
M 1
M 2
M 3
M 4
FATTORI DI
RISCHIO MALATTIE
MORTI PER TUMORE - RISCHIO ATTRIBUIBILE
Tabacco 30%
Inattività fisica 2%
Inquinamento 3%
Occupazione 3%
Radiazioni ionizzanti e luce 6% Infezioni 15%
Farmaci <1%
Dieta 40%
DIETA, ALIMENTAZIONE E CANCRO
FATTORI DI RISCHIO FATTORI PROTETTIVI
Dieta ipercalorica
Dieta iperproteica ?
Dieta iperglucidica (carboidrati semplici)?
Dieta iperlipidica (< 30% Cal; < 10% a. grassi saturi)
Contaminanti naturali (micotossine)
Componenti naturali (idrazine, pesticidi naturali)
Contaminanti artificiali (pesticidi)
Conservanti/additivi/coloranti
Precursori di cancerogeni endogeni
Eccesso di NaCl
Salatura alimenti
Affumicatura alimenti
Abbrustolimento e frittura alimenti
Eccessiva temperatura
Esercizio fisico
Inibitori nitrosazione (Vit. C)
Conservazione alimenti
a bassa temperatura
Forni a microonde
Vitamine antiossidanti (A, ac. folico, C, E)
Elementi chimici (Se, Ca)
Clorofillina
Vari composti protettivi (crucifere)
Fibre indigeribili
Prodotti lattiero-caseari fermentati
Frutta e verdura, bevande (vino, thé)
MAINSTREAM
SMOKE
SIDESTREAM
SMOKE
ENVIRONMENTAL
CIGARETTE
SMOKE (ECS)
INTERAZIONI
GENE-AMBIENTE
THE PREVENTION OF INFECTION–ASSOCIATED CANCERS
Pathogen Main asociated cancer
Hepatitis viruses
HBV
IARC Group
HCV
HDV
1
1
3
Hepatocellular carcinoma
Hepatocellular carcinoma
None
Papillomaviruses HPV
a HPV type 16
a HPV types 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59
a HPV type 68
1
1
2A
Cancers at several sites
Cervical cancer
Cervical cancer
a HPV types 26, 30, 34, 53, 66, 67, 69, 70, 73, 82, 85, 97 2B Cervical cancer
(S. De Flora and P. Bonanni, Carcinogenesis 32, 787-795, 2011)
b HPV type 5 and 8 2B Skin cancer
a HPV type 6 and 11 3 None
Pathogen Main asociated cancer IARC Group
Other b and g HPV types 3 None
Polyomaviruses
JCV NA CNS tumors and colorectal cancer?
MCV NA Skin cancer (Merkel cell carcinoma)
SV40 NA Malignant mesothelioma ?
Herpesviruses
EBV or HHV4 1 Burkitt’s lymphoma, sinonasal angiocentric T-cell lymphoma, immunosuppressor-related non- Hodgkin’s lymphoma, Hodgkin’s lymphoma, nasopharyngeal carcinoma
KSHV or HHV8 1 Kaposi’s sarcoma, primary effusion lymphoma
Retroviruses
HTLV-I
HTLV-II HIV-I
1
3
1
Adult T-cell leukemia/lymphoma
None
Kaposi’s sarcoma, non-Hdgkin’s lymphoma, Hodgkin’s lymphoma, cervical cancer, anus cancer, conjunctive cancer
Helicobacter pylori 1 Gastric cancer, MALT
HIV-II 2B Kaposi’s sarcoma, non-Hodgkin’s lymphoma
HERV-K NA Human breast cancer
Schistosomes S. haematubium 1 Urinary bladder cancer
S. japonicum 2B Colorectal and liver cancers
S. mansoni 3 None
Liver flukes Opistorchis viverrini 1 Cholangiocarcinoma
Opistorchis felineus 3 None
Chlonorchis sinensis 1 Cholangiocarcinoma
4.9% of all cancers
85.5% of all HCCs
5.2% of all cancers
100% of cervix cancers 5.5% of all cancers
63.4% of stomach cancers
Infectious agents cause 17% of all cancers worldwide, 26% in developing world, 8% in developed world
D.M. Parkin, Int.J.Cancer 15, 3030-44, 2005
MELANOMA IN ITALIA, 1996–2010
S. De Flora & F. D’Agostini, Nature 356, 569, 1992
CANCEROGENICITA’ CUTANEA DELLE LAMPADE ALOGENE
WITH COVER WITHOUT COVER
Polmone Asbesto, Berillio, (Bis)Clorometiletere,
Cadmio, Nickel, Cromo(VI), IPA, TCDD,
Radon, Silice, Fumo passivo
Nasofaringe Formaldeide
Cavità nasali e seni paranasali Nickel, Cromo(VI)
Pleura Asbesto, Erionite
Fegato Arsenico, Cloruro di vinile, HBV, HCV
Vescica Ammine aromatiche, IPA
Cute Arsenico, IPA, Radiazioni solari
Sistema emolinfopoietico Benzene, 1,3-Butadiene, Ossido di etilene,
Radiazioni ionizzanti
Sarcomi TCDD, HIV
Linfomi TCDD, HIV
Agenti cancerogeni in Lista I del Ministero del Lavoro
(G.U. 19/03/2010, n. 65)
FATTORI
PROTETTIVI MALATTIE
FP 1 M 1
M 2
M 3
M 4
FP 1
FP 2 FP 2
FP 3 FP 3
FP 4 FP 4
M 1
M 2
M 3
M 4
MALATTIE FATTORI
PROTETTIVI
DISEASES
EXPOSURE MARKERS
EFFECTIVE DOSE
EARLY BIOLOGICAL DAMAGE
BIOLOGICALLY
DECODING THE BLACK BOX
Mutagenicity of escreta
Protein adducts
DNA adducts
8-oxo-dG
Metabolic alterations
DNA damage and repair
Cytogenetic effects
Activation of oncogenes
Deletion/mutation of oncosuppressor genes
Proliferation, differentiation, apoptosis, etc.
Analysis of metabolites
PROTEOME
GENOME
C o lo r e d b y :S H A M v s C S , D e f a u lt I n t e r p r e t a t io n ( s h a m . t x t )
G e n e L is t :m m u ( 4 8 4 )
MIRNOME
TRANSCRIPTOME
RISK
FACTORS
RISK
FACTORS
EXPOSURE MARKERS
EFFECTIVE DOSE
EARLY BIOLOGICAL DAMAGE
BIOLOGICALLY
Mutagenicity of escreta
Protein adducts
DNA adducts
8-oxo-dG
Metabolic alterations
DNA damage and repair
Cytogenetic effects
Activation of oncogenes
Deletion/mutation of oncosuppressor genes
Proliferation, differentiation, apoptosis, etc.
Analysis of metabolites
PROTEOME
GENOME
C o lo r e d b y :S H A M v s C S , D e f a u lt I n t e r p r e t a t io n ( s h a m . t x t )
G e n e L is t :m m u ( 4 8 4 )
MIRNOME
TRANSCRIPTOME
STOP
PROTECTIVE FACTORS DISEASES MOLECULAR EPIDEMIOLOGY
OF ATHEROSCLEROSIS S. De Flora et al., FASEB J. 11: 1021-1031, 1997
The levels of 32P postlabeled DNA adducts in the aorta from
85 atherosclerotic patients were significantly correlated with:
-Age of patients
-Number of cigarettes
-High blood pressure
-Blood triglycerides
-Blood cholesterol (total/HDL)
-SFS-positive DNA adducts
-8-Oxo-dGuo S. De Flora & A. Izzotti,
Mutat. Res. 667, 15–26, 2009
DNA DAMAGE, DNA REPAIR, AND TAU ALTERATIONS IN MOUSE BRAIN
S. La Maestra et al., Toxicol. Sci., 2011
Wildtype
FHIT +/–
Time (days)
Mic
e w
ith
alo
pe
cia
(%
)
INHIBITION OF ALOPECIA BY NAC AND BUDESONIDE
R. Balansky et al., Proc. Natl Acad. Sci. USA 103, 7823–8, 2006
8-oxo-dG LEVELS IN THE EYE TRABECULAR MESHWORK
(A. Izzotti et al., Am. J. Med. 114, 638-646, 2003)
25
20
15
10
5
0
GSTM1 - null GSTM1 +
Glaucoma patients (n = 39)
GSTM1 - null GSTM1 +
Controls (n = 47)
8–
oxo–
dG
/10
5 n
ucle
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de
s
THE 'OMICS TECHNOLOGIES
PROTEOME
Proteins
GENOME
DNA
Co lo r e d b y :S HA M v s CS , De f a u lt I n t e r p r e t a t io n ( s h a m . t x t )
G e n e L is t :m m u ( 4 8 4 )
MIRNOME
microRNA mRNA
TRANSCRIPTOME
Chronic
degenerative
diseases and
critical
periods of
life
PROTECTIVE FACTORS
S. De Flora & A. Izzotti, Mutat. Res., 667, 15–26, 2009
BENIGN TUMOR
INITIATION (days - weeks)
PROMOTION (years - decades)
CANCER
PROGRESSION (~ 1 year)
INVASION
Exposure dose
Pharmacologic dose
Cellular dose
Target dose
Molecular dose
TOXICOKINETIKS
AND METABOLISM
DNA DAMAGE
AND REPAIR
CARCINOGENESIS
PROCESS
NEOPLASTIC MASS
S. De Flora et al., Mutat. Res. 480-481, 9-22, 2001
5
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10
10
10
10
10
10
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10
10
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-9
-8
-7
-6
-5
-4
-3
-2
-1
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2
Cell
divisions
No. of
cells
Weight
(g)
GROWTH OF THE
NEOPLASTIC MASS
12 40 10
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METASTASIS
PRIMARY PREVENTION
SECONDARY
THERAPY - REHABILITATION
INTERVENTION
STRATEGIES
C
H
E
M
O
P
R
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V
E
N
T
I
O
N
TERTIARY PREVENTION
PREVENTION
PREVENZIONE SECONDARIA / SCREENING ONCOLOGICI
Razionale e criteri
La malattia deve essere un problema di sanità pubblica e
coinvolgere un gran numero di persone
Esistono lesioni precancerose o stadi precoci della malattia
che è possibile diagnosticare
Il trattamento precoce è vantaggioso in termini di riduzione
dell’incidenza e/o della mortalità
Esistono strutture qualificate in grado di effettuare diagnosi e
terapie adeguate
Esiste un metodo diagnostico sicuro e di facile esecuzione,
non eccessivamente costoso, non invasivo, non dannoso e
dotato di elevata performance (sensibilità e specificità)
Osservatorio Nazionale Screening (ONS) Gruppo Italiano per lo Screening Mammografico (GISMa)
Gruppo Italiano per lo Screening Cervicale (GISCi)
Gruppo Italiano per lo Screening Colorettale (GISCoR)
Questi programmi di screening sono stati individuati come LEA
Obiettivi del Ministero della Salute (fine 2007):
Copertura di tutto il territorio nazionale per gli screening mammografici
(donne di 50–69 anni) e cervicali (donne di 25–64 anni)
Invito almeno al 50% della popolazione di 50–69 anni per lo screening
colorettale
BENIGN TUMOR
INITIATION (days - weeks)
PROMOTION (years - decades)
CANCER
PROGRESSION (~ 1 year)
INVASION
Exposure dose
Pharmacologic dose
Cellular dose
Target dose
Molecular dose
TOXICOKINETIKS
AND METABOLISM
DNA DAMAGE
AND REPAIR
CARCINOGENESIS
PROCESS
NEOPLASTIC MASS
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divisions
No. of
cells
Weight
(g)
GROWTH OF THE
NEOPLASTIC MASS
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METASTASIS
PRIMARY PREVENTION
SECONDARY
THERAPY - REHABILITATION
INTERVENTION
STRATEGIES
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TERTIARY PREVENTION
PREVENTION