Download - Autoimmun betegségek-kezelés
![Page 1: Autoimmun betegségek-kezelés](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022021422/588dc90e1a28abb6208bf6b5/html5/thumbnails/1.jpg)
Újabb célpontok autoimmun-
kötőszöveti megbetegedésekben
Dr Szűcs Gabriella
DEOEC
Reumatológiai Tanszék
![Page 2: Autoimmun betegségek-kezelés](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022021422/588dc90e1a28abb6208bf6b5/html5/thumbnails/2.jpg)
SLE -Gyulladásos aktivitás -thrombosis
SSc - vascularis eltérések - fibrosis
MCTD
PM/DM SS RA Vasculitisek
![Page 3: Autoimmun betegségek-kezelés](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022021422/588dc90e1a28abb6208bf6b5/html5/thumbnails/3.jpg)
TERÁPIA
1. Általános eljárások -UV fény kerülése
-fényvédõ használata
-provokáló gyógyszerek mellõzése
-hidegtől való védelem
-műkönny
2. GYógyszeres kezelés -NSAID-ok
- tüneti -szteroidok
- bázis -antimaláriás szerek
-immunszuppresszív szerek
-antikoaguláns kezelés
-biológiai terápia
3. Egyéb eljárások: -IVIG
-plasmapheresis
-szervtranszplantáció
![Page 4: Autoimmun betegségek-kezelés](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022021422/588dc90e1a28abb6208bf6b5/html5/thumbnails/4.jpg)
Citokinek és receptoraik •IL-17 család: autoimmunitás •IL-12 család: T-sejt differenciálódás •IL-15 •B-sejt növekedési faktorok •Lymphotoxin Sejt-recruitment •Chemokinek, chemokin receptorok •Adhéziós molekulák, vascularis növekedési faktorok
Sejt-célú terápiák •B-sejt depléció •T-sejt moduláció •Synoviocyta moduláció Intracellularis folyamatok •Mitogén-aktivált protein kinázok (MAPK) •Tirozin kinázok •Lipid kinázok – posphatidilinositol 3 kinase
CÉLPONTOK
![Page 5: Autoimmun betegségek-kezelés](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022021422/588dc90e1a28abb6208bf6b5/html5/thumbnails/5.jpg)
![Page 6: Autoimmun betegségek-kezelés](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022021422/588dc90e1a28abb6208bf6b5/html5/thumbnails/6.jpg)
SLE -Gyulladásos aktivitás -thrombosis
SSc - vascularis eltérések - fibrosis
![Page 7: Autoimmun betegségek-kezelés](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022021422/588dc90e1a28abb6208bf6b5/html5/thumbnails/7.jpg)
![Page 8: Autoimmun betegségek-kezelés](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022021422/588dc90e1a28abb6208bf6b5/html5/thumbnails/8.jpg)
SLE - Az immunreguláció zavara
APC/
B sejt T sejt
ICAM-1
ICAM-2
ICAM-3
CD40
CD22
CD72
MHCII
MCHI
CD58
CD59
CD80 (B7-1)
CD86 (B7-2)
CD20
Cd54
VCAM
LFA-1
CD40L
CD5
CD4
CD3/TCR
CD8
CD2
CD28
CTLA-4
CD43
CD11a/18 VLA-4
![Page 9: Autoimmun betegségek-kezelés](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022021422/588dc90e1a28abb6208bf6b5/html5/thumbnails/9.jpg)
SLE B-sejt depletio Anti-CD20 Anti-CD22
B-cell survival faktor
inhibitorok BAFF/BLyS, APRIL, BF-
R3 Anti-cytokine therapy Anti-IL-6 Anti-IL-1 Anti-TNF-α Anti-IL-10 Anti-interferons Kostimuláció gátlás B7-CD28 CD40-CD40 ligand
B- and T-cell tolerogens Abetimus sodium (LJP-
394) Anti- -2 glycoprotein I
(LJP 1082) Anti-DNA peptide
toleragen (TV4710) Edratide Complement blokád Anti-C5a (eculizumab) Immunoablation -HSCT
![Page 10: Autoimmun betegségek-kezelés](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022021422/588dc90e1a28abb6208bf6b5/html5/thumbnails/10.jpg)
![Page 11: Autoimmun betegségek-kezelés](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022021422/588dc90e1a28abb6208bf6b5/html5/thumbnails/11.jpg)
![Page 12: Autoimmun betegségek-kezelés](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022021422/588dc90e1a28abb6208bf6b5/html5/thumbnails/12.jpg)
![Page 13: Autoimmun betegségek-kezelés](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022021422/588dc90e1a28abb6208bf6b5/html5/thumbnails/13.jpg)
rituximab
epratuzumab efalizumab
belimumab
abatacept
atacicept
![Page 14: Autoimmun betegségek-kezelés](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022021422/588dc90e1a28abb6208bf6b5/html5/thumbnails/14.jpg)
SLE - Rituximab
Anolik et al. 2006
–Komplett remisszió: anti-DNA+, ENA - betegek
Ng et al. 2006
–anti-DNA+, ENA – betegek : kevesebb flare
–Anti-Sm+, anti-RNP+ : több flare
Késői fázisú vizsgálatok lupus nephritisben:
– standard terápia ± rituximab
![Page 15: Autoimmun betegségek-kezelés](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022021422/588dc90e1a28abb6208bf6b5/html5/thumbnails/15.jpg)
T. Dorner, J. Kaufmann, W.A. Wegener, N. Teoh, D.M. Goldenberg and
G.R. Burmester, Initial clinical trial of epratuzumab (humanized anti-
CD22 antibody) for immunotherapy of systemic lupus erythematosus,
Arthritis Res Ther 8 (2006), p. R74.
![Page 16: Autoimmun betegségek-kezelés](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022021422/588dc90e1a28abb6208bf6b5/html5/thumbnails/16.jpg)
BAFF/BLyS: -B-sej érés
-B-sejt túlélés
-B-sejt rescue – apoptosis nincs
-Receptora:
-TACI -BCMA -BAFF-R
![Page 17: Autoimmun betegségek-kezelés](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022021422/588dc90e1a28abb6208bf6b5/html5/thumbnails/17.jpg)
Briobacept: BR3-Fc 2 BAFF-R +Fc
![Page 18: Autoimmun betegségek-kezelés](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022021422/588dc90e1a28abb6208bf6b5/html5/thumbnails/18.jpg)
SLE - Belimumab
Keringő BLyS ~ SLE aktivitás Anti-BLyS mAb (human) Furie et al.
– 449 aktív SLE-s beteg – Összetett végpontban nem volt szignifikáns
különbség (BILAG, SLEDAI stb) 52 hétnél – Serológiai aktív betegek : 46% 56%
respons rate
BLISS 52 és BLISS 76 placebo-kontrollált, kettős vak vizsgálatok
![Page 19: Autoimmun betegségek-kezelés](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022021422/588dc90e1a28abb6208bf6b5/html5/thumbnails/19.jpg)
![Page 20: Autoimmun betegségek-kezelés](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022021422/588dc90e1a28abb6208bf6b5/html5/thumbnails/20.jpg)
SLE - Atacicept
BAFF és APRIL (proliferációt indukáló ligand) gátló fúziós protein (TACI –analóg)
Dall, Era et al. 2006
– Fázis 1b: kettős vak, placebo kontrollált
– Enyhe és közepes SLE aktivitás – 49 beteg
– Eredmény:
Totál és érett B –sejt szám csökkenés – dózisfüggő
IgG szint csökkenés
![Page 21: Autoimmun betegségek-kezelés](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022021422/588dc90e1a28abb6208bf6b5/html5/thumbnails/21.jpg)
RG Moreno: B-cell depletion in autoimmune diseases: Advances in autoimmunity Autoimmunity Reviews Volume 8, Issue 7, June 2009, Pages 585-590
![Page 22: Autoimmun betegségek-kezelés](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022021422/588dc90e1a28abb6208bf6b5/html5/thumbnails/22.jpg)
RG Moreno: B-cell depletion in autoimmune diseases: Advances in autoimmunity Autoimmunity Reviews Volume 8, Issue 7, June 2009, Pages 585-590
![Page 23: Autoimmun betegségek-kezelés](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022021422/588dc90e1a28abb6208bf6b5/html5/thumbnails/23.jpg)
Pijpe et al. Changes in salivary gland
immunohistology and function after rituximab
monotherapy in a patient with Sjogren's syndrome
and associated MALT lymphoma, Ann Rheum Dis 64
(2005), pp. 958–960.
Pijpe et al. Rituximab treatment in patients with
primary Sjogren's syndrome: an open-label phase II
study, Arthritis Rheum 52 (2005), pp. 2740–2750.
Seror et al. Tolerance and efficacy of rituximab and
changes in serum B cell biomarkers in patients with
systemic complications of primary Sjogren's
syndrome, Ann Rheum Dis 66 (2007), pp. 351–357.
![Page 24: Autoimmun betegségek-kezelés](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022021422/588dc90e1a28abb6208bf6b5/html5/thumbnails/24.jpg)
S.D. Steinfeld, L. Tant, G.R. Burmester, N.K. Teoh, W.A. Wegener, D.M. Goldenberg and O. Pradier, Epratuzumab (humanised anti-CD22 antibody) in primary Sjogren's syndrome: an open-label phase I/II study, Arthritis Res Ther 8 (2006), p. R129
![Page 25: Autoimmun betegségek-kezelés](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022021422/588dc90e1a28abb6208bf6b5/html5/thumbnails/25.jpg)
Keogh et al. Rituximab for refractory Wegener's
granulomatosis: report of a prospective, open-label
pilot trial, Am J Respir Crit Care Med 173 (2006), pp.
180–187.
Keogh et al. Induction of remission by B lymphocyte
depletion in 11 patients with refractory
antineutrophil cytoplasmic antibody-associated
vasculitis, Arthritis Rheum 52 (2005), pp. 262–268.
Stasi et al. Long-term observation of patients with
anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated
vasculitis treated with rituximab, Rheumatology
(Oxford) 45 (2006), pp. 1432–1436
![Page 26: Autoimmun betegségek-kezelés](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022021422/588dc90e1a28abb6208bf6b5/html5/thumbnails/26.jpg)
SLE -Gyulladásos aktivitás -thrombosis
SSc - vascularis eltérések - fibrosis
![Page 27: Autoimmun betegségek-kezelés](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022021422/588dc90e1a28abb6208bf6b5/html5/thumbnails/27.jpg)
SSc
![Page 28: Autoimmun betegségek-kezelés](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022021422/588dc90e1a28abb6208bf6b5/html5/thumbnails/28.jpg)
HSCT
![Page 29: Autoimmun betegségek-kezelés](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022021422/588dc90e1a28abb6208bf6b5/html5/thumbnails/29.jpg)
Egyéb biológiai terápia
Solubilis IL2-receptor szint korrelál:
bőr érintettséggel
betegség progressziójával
mortalitással
IL-2 - CD69+ és CD3 + T sejtek aktivációja
Citokinszekréció fokozott fibroblast aktiváció
Basiliximab: IL-2 receptor -lánca (CD 25) elleni
monoclonalis antitest
![Page 30: Autoimmun betegségek-kezelés](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022021422/588dc90e1a28abb6208bf6b5/html5/thumbnails/30.jpg)
Basiliximab terápia
• 43 éves nőbeteg, 3 éve dcSSc
• Konvencionális th
(prostacyclin, Ca csat.blokkoló,
Iv. pulzus Cyc, prednisolon,
ACE-gátló)
•basiliximab 6 hónapig
•Effektivitás: bőrtünetek
(mRSS:24 19), DLCO javult
Scherer et al: Targeting activated T cells: successful use of anti-CD25 monoclonal antibody basiliximab in a patient with systemic sclerosis. Ann Dis Rheum 2006. 65:1245-7.
![Page 31: Autoimmun betegségek-kezelés](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022021422/588dc90e1a28abb6208bf6b5/html5/thumbnails/31.jpg)
SSc
![Page 32: Autoimmun betegségek-kezelés](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022021422/588dc90e1a28abb6208bf6b5/html5/thumbnails/32.jpg)
![Page 33: Autoimmun betegségek-kezelés](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022021422/588dc90e1a28abb6208bf6b5/html5/thumbnails/33.jpg)
ET
Endotelin-1 hatásai
Proliferáció
•Vascularis simaizom
sejtek
•fibroblastok
Vasoconstrikció •Direkt
•Egyéb vasoconstrictor rendszerek
aktiválása
Hypertrophia
•Cardialis/vascularis
Gyulladás
•Vascularis permeabilitás
•Neutrophil/hízósejt infiltratio
•Cellularis adhézió
•Citokin produkció
Fibrosis
•Fibroblas
proliferáció
•Kollagén szintézis
•Extracellularis
matrix szintézis
![Page 34: Autoimmun betegségek-kezelés](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022021422/588dc90e1a28abb6208bf6b5/html5/thumbnails/34.jpg)
![Page 35: Autoimmun betegségek-kezelés](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022021422/588dc90e1a28abb6208bf6b5/html5/thumbnails/35.jpg)
Statin
Statinok hatásai
Cholesterin szintézis
Egyéb lipid intermedierek szintézise
Endotel védelem
Endotel precursor sejtek
mobilizálása
Gyulladásgátlás Fibrosis gátlás
![Page 36: Autoimmun betegségek-kezelés](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022021422/588dc90e1a28abb6208bf6b5/html5/thumbnails/36.jpg)
SSc
![Page 37: Autoimmun betegségek-kezelés](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022021422/588dc90e1a28abb6208bf6b5/html5/thumbnails/37.jpg)
SSc Fokozott apoptosis érzékenység
Type 2 alveolaris epithel sejtek
Endothel sejtek
Csökkent apoptosis
Myofibroblastok
Hepatocyta growth factor (HGF) – gátolja a TGF - epithel signált
Keratinocyta növekedési faktor – véd
NO – véd (sildenafil hatás)
Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma
(PPAR-) agonisták (glitazonok) – fibrosis gátlás
Protein kinase inhibitorok
![Page 38: Autoimmun betegségek-kezelés](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022021422/588dc90e1a28abb6208bf6b5/html5/thumbnails/38.jpg)
Fibrosis terápia SSc-ben
Drug
Mechanisms of action
Interferon-γ
IFN-γ translocates YBox protein-1 into the nucleus where the later interacts with the IFN-γ response element within the proximal promoter region of COL1A2 → ↓COL1A2
YB-1 interferes with TGF-β/Smad3 signaling
Pirfenidone ↓Profibrotic cytokines involved in development of pulmonary fibrosis
Anti-TGF-β Abs(CAT 192)
Block the profibrotic effects of TGF-β
Relaxin ↓Collagen synthesis and secretion by fibroblasts, ↑collagenase expression, modest ↓ of tissue inhibitor of metalloproteinases
Halofuginone
Synthesizes a transcription factor that specifically inhibits gene expression of collagen type a1(I)/
Counteracts TGF-β mediated phosphorylation of Smad3
Imatinib mesylate
Inhibits tyrosine kinase receptors such as PDGFR, limits fibroblast proliferation
Dasatinib/Nilotinib
Inhibits the effects of c-abl and PDGF/Dasatinib inhibits Src kinases
![Page 39: Autoimmun betegségek-kezelés](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022021422/588dc90e1a28abb6208bf6b5/html5/thumbnails/39.jpg)
Compound
Mechanism of action
Anti-IL4 ↓IL-4 4 in tight-skin mice
SKL-2841 Dual antagonist of MCP-1 and MIP-1
IL-12 encoding plasmid ↓Skin thickness, ↓antinuclear antibodies, ↓IL-4 in tight-skin mice
Trichostatin A Histone deacetylase inhibitor → blockage of epigenetic processes leading to ↑collagen production by fibroblasts
Src kinases inhibitors (PADMQ and SU6656)
↓COL1A1, COL1A2, fibronectin 1 mRNA in SSc and healthy skin fibroblasts and ↓fibrosis in bleomycin-treated mice.
LAP (latency associated peptide) Inactivation of mature functional TGF-β1, prevents skin thickening in Scl GVHD mice, ↓cutaneous CTGF mRNA in vivo
P144 A topically applied TGF-β inhibitor: ↓fibroblast Smad2/3 phosphorylation, ↓CTGF, ↓a-smooth muscle actin (+) myofibroblasts in bleomycin-treated mice
SB-525334 ALK5 inhibitor: ↓Smad2/3 nuclear translocation, ↓CTGF-expressing cells, ↓myofibroblast proliferation, ↓type I collagen. Attenuates lung fibrosis in mice
SIS3 Specific Smad3 inhibitor → attenuates the effects of TGF-β1, ↓collagen type I production and transdifferentiation to myofibroblasts
Camptothecine (CPT) (topotecane/irinotecane)
Inhibits topoisomerase I, a possible direct regulator of collagen type I transcription. Alternatively CPT activates NF-kβ → ↓COL1A2 gene transcription
Paclitaxel At a low dose modulates TGF-β/Smad signaling (↓Smad2 and 3 phosphorylation) → ↓fibrosis. It does not adversely affect angiogenesis. At high doses, it induces SSc-like changes
Chondroitin sulfate ↓Collagen gene transcription in human dermal fibroblasts
CpG oligodeoxynucleotides Stimulation of a Th1 response (↑IFN-γ, ↑IL-12, ↓IL-4), ↓autoantibody production
![Page 40: Autoimmun betegségek-kezelés](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022021422/588dc90e1a28abb6208bf6b5/html5/thumbnails/40.jpg)
Köszönöm a figyelmet!