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Asthma - Allergien
KV.8Beda M. Stadler
Einige der Folien werden als Illustration verwendet und sind nicht Lernstoff.
Sie sind so wie hier entweder orange unterlegt oder umrandet
Die Unterlagen zum Fachpraktikum: Immunreaktionen der Haut
http://www.immunology.unibe.ch/wiki/?teaching/medical_students
ergänzen diese Konzeptvorlesung
Lerninhalte
• Asthma eine Atopie?
• Allergene als Auslöser?
• Epidemiologie
• Asthma & Typ I Überempfindlichkeit
– Zelluläre und molekulare Bestandteile der
allergischen Entzündung
• Klinische Manifestationen
• Nicht-IgE vermittelte Reaktionen
• Therapie der allergischen Entzündung
• Meiden des AllergensAsthma & Allergie 2
2
Asthma & Allergie 3
Asthma eine Atopie?
Historisch:• Atopisches (extrinsisches) Asthma
hohes serum IgE
• Nicht-atopisches (intrinsisches) Asthma
normales serum IgE
keine positiven Hautteste
Heute• Chronic obstructive pulmonary disease
– http://en.wikipedia.org/wiki/Chronic_obstructive_pulmonary_disease
• Asthma– http://en.wikipedia.org/wiki/Asthma
Asthma & Allergie 4
Asthma: der Auslöser?
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Asthma & Allergie 5
Allergene als Auslöser?
oder Umweltfaktoren?
Asthma & Allergie 6
Allergene: Einteilung
Aeroallergene
Stoffe, die durch die Luft transportiert werden, z.B.
Pollen, Pilzsporen, Tierhaare, Hausstaub(-milben),
Federn
Nahrungsmittelallergene
Milch, Ei, Getreide, Fisch, Hülsenfrüchte, Obst, usw.
Kontaktallergene
Kosmetika, Haarfärbemittel, nickel- und chromhaltiger
Schmuck, Wolle, usw.
Injektionsallergene
Insektengifte, Arzneimittel, Röntgenkontrastmittel.
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Asthma & Allergie 7
Allergische Krankheiten
• Anaphylaxie
• Allergische Rhinitis
• Asthma
• Allergische Konjunctivitis
• Urticaria
• Allergische Gastroenteritis
Asthma & Allergie 8
Allergische Rhinitis & Asthma
zusammenhängende
anatomische Strukturen
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Asthma & Allergie 9
Zunahme von Allergien
Asthma & Allergie 10
Die Umwelt?
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Asthma & Allergie 11
Geographische Verteilung
30-40% 11% 5%
Asthma & Allergie 12
EPIDEMIOLOGIE
• 10-fache regional
Unterschiede beim
Vorkommen von
Asthma
• “Hygiene Hypothese”
• Asthma weniger häufig
bei jüngeren
Geschwistern
• Asthma weniger häufig
in Haushalten mit
Hunden (Cookson, Nature,
402:1999)
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Asthma & Allergie 13
Asthma &
Typ I Überempfindlichkeit
• Sensibilisierungs Phase
• Aktivatierungs Phase
(Sofortreaktion)
• Spätreaktion
• Akute/Chronische Phase
• “Airway Remodeling”
Asthma & Allergie 14
Sensibilisierung & Auslösung
Zytokine
B Zell Differenzierung
IgE
Mediatoren
Allergen
T-Zell Aktivierung Allergen
Primärkontakt Sekundärkontakt
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Asthma & Allergie 15
Sensibilisierung
(IgE Synthese)
Asthma & Allergie 16
Zytokin Regulation
IgE
Be
Inhibition
IL-8, IL-10, IL-12
IFN-g, TGF-b ...
BmTH0
Stimulation
IL-3, IL-5, IL-9
IL-6, TNF-a ...
TH1
TH2
CD8IL-4
(IL-13) IL-4
(IL-13)
AllergenAllergen
9
Asthma & Allergie 17
Precursor
T Cell
B cell
Macrophage
Mast cell
Basophile
Neutrophile
Eosinophile
Production Target
Interleukin-1
Interleukin-2
Interleukin-3
Interleukin-4
Interleukin-5
Interleukin-6
IFN-gamma
etc...
Interleukin-7
T cell
B cell
Macrophage
non Lymphoid
Zytokin Netzwerk
Asthma & Allergie 18
TH2TH1
IL-12, IL-3, GM-CSF, IL-6, IL-10, IL-13...
IL-4, IL-5, IL-13
IFN-g, IL-2,TGF-b, IL-13
TH0
Funktionelle T Zell Populationen
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Asthma & Allergie 19
Regulation der IgE Synthese
Th1 Th2
B Zelle
IgE
IL-4, IL-13IFN-g, IL-12
+zusätzliche Stimulation
IL-6, IL-1, CD23
zusätzliche Inhibition
TGF-b, IL-10,IFN-a, PGE2
StimulationInhibition
Asthma & Allergie 20
SensibilisierungAPZ
Th0
Th2 B IgEMast
zelle
Zweitkontakt
Th2 Th2 Th2IL-5, IL-6
IL-4
Eos
Degranulation
Sofortreaktion
Spätreaktion
Entzündung
Histamin, LTs, PAF
Chemokine
IL-4
Pathogenese von Typ I Reaktionen
Allergen
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Asthma & Allergie 21
Auslösung der Reaktion
Zytokine
B Zell Differenzierung
IgE
Mediatoren
Allergen
T-Zell Aktivierung Allergen
Primärkontakt Sekundärkontakt
Asthma & Allergie 22
Mastzellen & Basophile
Zellen der „allergischen Entzündung“
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Zellen und Rezeptoren
Asthma & Allergie 23
Asthma & Allergie 24
Die zwei IgE Rezeptoren
Mastzellen
Basophile
Eosinophile
Langerhans Zellen
Monozyten
Thrombozyten
FceRI
CD23
...hoch und niedrige Affinität
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Asthma & Allergie 25
IgE Receptors
• Type I (High affinity)
• FceRI
• Present on mast cells &
basophils
• Involved in degranulation
• Four subunits: a, b, and
two g
• Some subunits are found
on macrophages &
eosinophils
• Type II (Low affinity)/
FceRII/CD23
• Subtype IIa: B cells
• Subtype IIb:
Macrophages,
eosinophils, platelets,
dendritic cells, &
Langerhans’ cells
• Involved in IgE regulation
and cell activation
Asthma & Allergie 26
The High-Affinity IgE Receptor
Zheng et al., Biochem.30:1991
Ce4Ce3Ce2
45 Å
>100 Å
53 Å
69 Å
C
NN
IgE
FceRI
IgE
FceRI
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FceRI-mediated activation pathways
Asthma & Allergie 27
Asthma & Allergie 28
Mast Cell Mediators
Preformed Mediators
• Histamine
• Heparin/Chondroitin
• Tryptase
• Chymotryptase
• Carboxypeptidase
• TNF
De Novo Synthesized mediators
• Leukotrienes & Prostaglandins
• PAF, Oxygen radicals
• Cytokines (IL-3,-4,-5, -6, -8, -12, -13, GM-CSF, TNF, TGF-ß)
• Chemokines (MCPs, Eotaxin, MIPs, RANTES, Lymphotactin
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Asthma & Allergie 29
Bronchokonstriktion
Mucus Sekretion
Vasodilatation
Permeabilität
ChemotaxisEosinophile
Lymphocyten
Basophile
normale Bronchien
Wirkung der Mastzell Mediatoren
LTC4/LTD4
PAF
Histamin
PGD2
LTB4
Zytokine
Chemokine
Asthma & Allergie 30
Klinische Manifestationen der
Mastzell Degranulation
Haut
Ausschlag, Angioödem
Nase
Niesen, Rhinorrhö,
Verstopfung
Augen
Juckreiz, Tränen, Rötung
Lunge
Dyspnö, Keuchen, Husten
Magen Darm Trakt
Durchfall, Erbrechen
Kardiovaskuläres System
Anphylaxie
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Asthma & Allergie 31
Spätreaktion: Haut vs Lunge
Asthma & Allergie 32
Folge der Mastzell Degranulation
Histamin, LTs,
PGs, Kinine, PAF
Chemotaktische Faktoren,
Zytokine, Chemokine
Lunge
FEV1
Eosinophile Lymphozyten
Mastzelle
Early-phase Late-phase (3-12 h)
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Asthma & Allergie 33
Spät- vs SofortreaKtion
• Die Spätphasen Reaktion ist eine Folge der
Sofortreaktion
• Die Spätphasen Reaktion kann manchmal
ohne Sofortreaktion vorkommen
• typischerweise findet man Eosinophile,
Basophile und Lymphozyten
Asthma & Allergie 34
Asthma & Eosinophils
• Arise from marrow, regulated by IL-3, IL-5, GM-CSF
• Mature cells have MBP, neurotoxin, peroxidase, cationic protein, may damage airway
• Rich of mediators, contracts airway smooth muscle, increase vascular permeability, recruit more eosinophils
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Asthma & Allergie 35
Allergische Entzündung
Patienteninformationen
( Videos)
Relax and repeat!
• Understanding Asthma (1 min.)
– http://www.youtube.com/watch?v=S04dci7NTPk&NR=1
• Asthma Video Provided (8 min.)
– http://www.youtube.com/watch?v=jmuWKSRqvKI&feature=related
• Allergy 3D Medical Animation (8 min.)
– http://www.youtube.com/watch?v=y3bOgdvV-_M
• Understanding Asthma (3 min.)
– http://www.youtube.com/watch?v=82gn_rDRpHk&feature=fvw
Asthma & Allergie 36
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Asthma & Allergie 37
Nicht-IgE vermittelte Reaktionen
Anaphylatoxins
Cytokines
Drugs
Allergen
Neuropeptides
Pseudoallergien
Asthma & Allergie 38
Psychoneuroimmunologie
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Asthma & Allergie 39
Neuroendokrine Immunregulation
ACTH
TH2TH1
B
CRF
Pituitary
Adrenals
Gluco-
corticoide
TH2-Zytokine
IL-1IL-6
Hypothalamus
Asthma & Allergie 40
Therapie der allergischen
Entzündung
Antigen
APZ T zelle Zytokine
B Zelle IgE
Mastzellen
EosinophileMediators
IL-4sR
Anti-IL5
CpG, IL-12 Anti-IgE Cromolyn
Glucocorticoide
Antihistaminika
Antileukotriene
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Asthma & Allergie 41
Interventionspunkte
IgE
FceRI
Allergen
IgE
Be
IL-8, IL-10, IL-12IFN-g, TGF-b ...
BmTH0
IL-3, IL-5, IL-9IL-6, TNF-a ...
TH1
TH2
CD8
IL-4(IL-13) IL-4
(IL-13)
AllergenAllergen
Sensibilisierung Triggering
Asthma & Allergie 42
Xolair: wie anti-IgE wirkt
IgE
Mastzelle
Mediatoren(Histamin, Leukotriene, Zytokine, etc.)
Bronchospasm,
Entzündung
Asthma
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Asthma & Allergie 43
Thomas A. E. Platts-Mills, M.D., Ph.D.
Professor, Department of
Medicine and Microbiology
Chief, Division of Allergy,
Asthma and Clinical
Immunology.
Director, Asthma and Allergy
Disease Center.
Allergen Avoidance
Asthma & Allergie 44
Neue Konzepte (Toleranzinduktion)
"One cat will do," Platts-Mills said,
"but two - two dogs, two cats,
a cat and a dog - is even better."
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Asthma & Allergie 45
Danke