ARTRITE REUMATOIDEARTRITE REUMATOIDE
Dr.ssa Olga Addimanda
Arcispedale Santa Maria Nuova, I.R.C.C.S.
Reggio Emilia
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Dott. Carlo Salvarani - Direttore
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EPIDEMIOLOGIA
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• Prevalenza: 0.5-1% della popolazione adulta dell’Europa e dell’America del Nord, con considerevoli differenze regionali
- paesi del Sud-Est Europa ���� 3.3 casi per 10³
- Nord Europa ���� 5.0 per 10³
- Cina ���� 2.8 – 3.5 per 10³
- Patologia assente in alcune aree rurali dell’ Africa• Incidenza annuale:
- paesi del Sud-Est Europa ���� 16.5 casi per 10�
- Nord Europa ���� 29 casi per 10�
- Nord America���� 38 casi per 10�
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• Sesso femminile molto più colpito di sesso maschile
���� overall gender ratio 0.3
• Età d’esordio: qualsiasi con un picco tra i 40 ed i 60 anni
PATOGENESIPATOGENESI
SINOVITE ACUTA �AUTOMANTENIMENTO � CRONICIZZAZIONE
PREDISPOSIZIONEGENETICA
STIMOLO ANTIGENICO/
INFIAMMATORIO
ATTIVAZIONE IMMUNITA’INNATA E ACQUISITA
PREDISPOSIZIONE GENETICAPREDISPOSIZIONE GENETICA
• FAMILIARITA’
• AUMENTATO RISCHIO NEI GEMELLI OMOZIGOTI
vs DIZIGOTI
• ASSOCIAZIONE ANTIGENI HLA DI CLASSE II
- HLA-DR4 (prognosi severa)
Probabile effetto su interazione tra AntigenPresenting Cell (APC), antigene e T-cell receptor
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STIMOLO INFIAMMATORIO STIMOLO INFIAMMATORIO e ANTIGENICOe ANTIGENICO
AGENTI INFETTIVI
-Batteri
-Virus
-Micoplasmi
Mimetismo molecolare e superantigeni
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STIMOLO INFIAMMATORIO STIMOLO INFIAMMATORIO e ANTIGENICOe ANTIGENICO
AUTOANTIGENI
-Collagene tipo II
-Proteoglicani
- Immunoglobulina tipo G (fattore reumatoide)
- Proteine citrullinate
Fase preclinica malattia/perpetuazione del danno
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Frequenza di anti-CCP e FR (IgM, IgG, IgA)
Titolo anti-CCP
DiagnosiDiagnosi
RISPOSTA ANTICORPALE NELLA FASE RISPOSTA ANTICORPALE NELLA FASE PREPRE--CLINICA DELLA MALATTIACLINICA DELLA MALATTIA
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MEMBRANA SINOVIALEMEMBRANA SINOVIALE
NORMALE
R. Meliconi & P. Dolzani, 2006
A. REUMATOIDE
Lining layer
VasiLinfatici
Fibroblasti
Pluristratificazione lining layer
Neoangiogenesi
Infiltrato infiammatorio
ARTRITEARTRITEREUMATOIDEREUMATOIDE
SINOVITESINOVITE
PANNO SINOVIALEPANNO SINOVIALE
IPERPLASIA VILLOSA E POLARIZZATA DELLA MEMBRANA SINOVIALE
EROSIONE E DISTRUZIONE DICARTILAGINE E OSSO SUBCONDRALE
A PARTIRE DALLE “BARE AREAS”
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Osteoporosi
Erosioni
Sinovite
A. REUMATOIDE
NORMALECapsula articolareM. sinoviale
Ossosubcondrale
QUADRO CLINICO: QUADRO CLINICO: ASPETTI GENERALIASPETTI GENERALI
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QUADRO CLINICO: QUADRO CLINICO: ASPETTI GENERALIASPETTI GENERALI
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POLIARTRITE (> 4 articolazioni)
DISTRIBUZIONE SIMMETRICA
CARATTERE PROGRESSIVO
CARATTERE EROSIVOSEDI: SEDI:
IFP mani �; MCF �; Polsi �; MTF �; IFP piedi; � ginocchia; � caviglie; � colonna
cervicale
QUADRO CLINICOQUADRO CLINICO
• MANIFESTAZIONI ARTICOLARIMANIFESTAZIONI ARTICOLARI
• MANIFESTAZIONI PARA-ARTICOLARI
• MANIFESTAZIONI EXTRA-ARTICOLARI
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FASE DI ATTIVITA’ (SINOVITE)
• DOLORE DI TIPO INFIAMMATORIOSpontaneo, continuo, accentuato al mattino
• RIGIDITA’ ARTICOLARE> 30 min dopo inattività, specialmente al mattino
• DEBOLEZZA e FACILE AFFATICABILITA’
MANIFESTAZIONI ARTICOLARI: MANIFESTAZIONI ARTICOLARI: SINTOMISINTOMI
FASE AVANZATA
• RIDUZIONE DEI SINTOMI “INFIAMMATORI”
• AUMENTO DELLA DISABILITA’Dipartimento Medico S.C. di Reumatologia
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• Tipo polimialgia reumatica � tipica AR
• Poliarticolare simmetrico acuto
• Monoarticolare � tipica AR
• Palindromico (artriti recidivanti di 2-3 gg) � tipica AR
• Con manifestazioni sistemiche (febbre, astenia, rash cutanei)
Poliarticolare simmetrico graduale
ESORDIO CLINICO TIPICO
ESORDIO CLINICO: VARIANTI
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SEGNI
FASE DI ATTIVITA’ (SINOVITE)
• TUMEFAZIONE ARTICOLARE- versamento intra-articolare - edema periarticolare delle parti molli
• DOLORABILITA’- alla digitopressione - al movimento attivo e passivo
• LIMITAZIONE FUNZIONALE
• CALORE e ROSSORE (raro)
FASE DI ATTIVITA’ (SINOVITE)
• TUMEFAZIONE ARTICOLARE- versamento intra-articolare - edema periarticolare delle parti molli
• DOLORABILITA’- alla digitopressione - al movimento attivo e passivo
FASE DI ATTIVITA’ (SINOVITE)
• TUMEFAZIONE ARTICOLARE- versamento intra-articolare - edema periarticolare delle parti molli
TUMEFAZIONEIFP
TUMEFAZIONEMCF
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QUADRO CLINICOQUADRO CLINICO
• MANIFESTAZIONI ARTICOLARI
•• MANIFESTAZIONI PARAMANIFESTAZIONI PARA--ARTICOLARIARTICOLARI
• MANIFESTAZIONI EXTRA-ARTICOLARI
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• TENOSINOVITI
- Dolore e dolorabilità
- Disabilita’ funzionale- Tumefazione sul decorso del tendine
- Complicanza: rottura del tendine
• BORSITI
TENOSINOVITE ESTENSORI DELLE DITA
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CISTI POPLITEADI BAKER
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QUADRO CLINICOQUADRO CLINICO
• MANIFESTAZIONI ARTICOLARI
• MANIFESTAZIONI PARA-ARTICOLARI
• MANIFESTAZIONI EXTRAMANIFESTAZIONI EXTRA--ARTICOLARIARTICOLARI
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LOCALIZZAZIONE DEL PROCESSO REUMATOIDE
Sierositi, noduli reumatoidi, vasculite
COMPLICANZE DELLA TERAPIA
FANS, steroidi, immunosoppressori
MALATTIE ASSOCIATE ALL’A. REUMATOIDE
Sindrome di Sjogren, alveolite fibrosante, sclerodermia
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SOTTOCUTANEI• Zone sottoposte a maggiore
pressione
• Da pochi mm a 2-3 cm
• Consistenza duro-elastica
• Tendenza ad ulcerarsi
NODULI REUMATOIDI
PARENCHIMALI• Poco frequenti
• Asintomatici, a volte gravi complicanze
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VASCULITE CUTANEA
ULCERAZIONI PERI-UNGEALI NECROSI CUTANEE
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VERSAMENTO PLEURICONODULI REUMATOIDI
S. DI CAPLAN
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•AMILOIDOSI RENALE
INTERESSAMENTO OCULARE:•EPISCLERITE
•SCLEROMALACIA
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ESAMI DI LABORATORIOESAMI DI LABORATORIO
FATTORE REUMATOIDE
• FR positivo: 70-75% dei casi. HLA-DR4 +
• FR negativo: 25-30% dei casi
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ALTRI PARAMETRI IMMUNOLOGICI•Ab anti-CCP (proteine citrullinate)
•Ipergammaglobulinemia
•Ab antinucleo positivi a basso titolo nel 25-30%
•Ab anti-ENA (ad es. SSA-SSB per s. di Sjogren)
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PARAMETRI EMATOLOGICI• Lieve leucocitosi
• Anemia normo-ipocromica e normocitica
• Trombocitosi
INDICI DI FLOGOSI (VES, PCR)
• Diagnosi
• Attività malattia
• Risposta terapeutica
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• ASPETTO TORBIDO e POCO VISCOSO
• AUMENTO LEUCOCITI (5.000-50.000 cell/mmc)
• 50-75% NEUTROFILI
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ANALISI DEL LIQUIDO SINOVIALE
INDAGINI STRUMENTALIINDAGINI STRUMENTALI
• Rx CONVENZIONALE: - mani e piedi (sempre)
• ECOGRAFIA ARTICOLARE (diagnosi più precoce)
• RM
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Fino a pochi anni fa utilizzati CRITERI ACR del 1987
� Assenza di criteri che permettano arruolamento di pazienti in fase “early” Dipartimento Medico
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Proposto recente nuovo set di criteri:Proposto recente nuovo set di criteri:ACR/EULAR 2010ACR/EULAR 2010
Scopo del nuovo set di criteri:1 – identificare subset ad alto rischio di cronicità e/o danno
erosivo2 – servire come base per iniziare terapia di fondo
3 – non escludere la possibilità di individuare pazienti anche in fase più avanzata di malattia
Aletaha D. et al., A&R 2010;62(9):2569-2581.
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POPOLAZIONE TARGET: PAZIENTE CHE
1 Abbia almeno un’articolazione con sinovite clinicamente definita (tumefazione)*
2 Con sinovite che non possa essere meglio giustif icata da un’altra patologia**
Criteri classificativi per AR (algoritmo score-dipendente: aggiungere score delle categorie A-D; uno score di >
o = 6/10 è necessario per classificare un paziente come affetto da AR )***SCORE
A Coinvolgimento articolare (+)
1 Grande articolazione (++) 0
2-10 grandi articolazioni 1
1-3 piccole articolazioni (con o senza coinvolgimento di grandi articolazioni)(+++) 2
4-10 piccole articolazioni (con o senza coinvolgimento di grandi articolazioni) 3
> 10 articolazioni (almeno una piccola articolazione) *+ 5
B Sierologia (è richiesto il risultato di almeno un test per la classificazione) (x)
FR negativo e aCCP negativi 0
Bassa positività di FR o bassa positività di aCCP 2
Alta positività di FR o di aCCP 3
C Indici di flogosi (è necessario il risultato di almeno un test per la classificazione) (xx)
PCR normale e VES normale 0
Aumento di PCR e/o VES 1
D Durata dei sintomi
< 6 settimane 0
> o = 6 settimane 1
FATTTORI PROGNOSTICI NEGATIVIFATTTORI PROGNOSTICI NEGATIVI
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TERAPIATERAPIA
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OBIETTIVI DELLA TERAPIAOBIETTIVI DELLA TERAPIA
MIGLIORARE LA SINTOMATOLOGIA
BLOCCARE EVOLUZIONE VERSO IL DANNO ANATOMICO ARTICOLARE
E LA DISABILITA’
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• PARACETAMOLO (Tachipirina)
• PARACETAMOLO + CODEINA
• TRAMADOLO
• FANS TRADIZIONALI
• INIBITORI DELLA COX-2
• STEROIDI- per via sistemica- intra-articolari (impegno monoarticolare)
TERAPIA SINTOMATICATERAPIA SINTOMATICA
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TRATTAMENTO MIRATO A
CONTROLLARE LA MALATTIA AGENDO
SUI SUOI MECCANISMI PATOGENETICI
TERAPIA DI FONDO:TERAPIA DI FONDO:IMMUNOSOPPRESSORI TRADIZIONALIIMMUNOSOPPRESSORI TRADIZIONALI
• IDROSSICLOROCHINA• SALAZOPIRINA • SALI D’ORO
• METOTREXATE• LEFLUNOMIDE• CICLOSPORINA A• AZATIOPRINA
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TRATTAMENTO MIRATO A
CONTROLLARE LA MALATTIA AGENDO
SUI SUOI MECCANISMI PATOGENETICI
TERAPIA DI FONDO:TERAPIA DI FONDO:FARMACI BIOLOGICIFARMACI BIOLOGICI
• anti-TNF-alfa: - anticorpi monoclonali (Infliximab, Adalimumab, Golimumab)
- anticorpo monoclonale pegilato (Certolizumab Pegol)
- anti-recettore (Etanercept)• anti-CD20:Rituximab
• inibitore della costimolazione: Abatacept
• anti-IL6R: Tocilizumab
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LINEE GUIDA TERAPEUTICHE REGIONE EMILIA ROMAGNA
Linee Guida Terapeutiche Regione Emilia Romagna n.2, Marzo 2010
Trattamento sistemico dell’ Artrite Reumatoide nell’adulto
Con particolare riferimento ai farmaci biologici
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LINEE GUIDA TERAPEUTICHE REGIONE EMILIA ROMAGNA
Linee Guida Terapeutiche Regione Emilia Romagna n.2, Marzo 2010
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EARLY RHEUMATOID ARTHRITIS: EARLY RHEUMATOID ARTHRITIS: quadro clinico di AR definito entro 6 mesi dalla
comparsa
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POSOLOGIA:POSOLOGIA:- Da 7.5-10 mg/settimana fino a dose max di 20 mg/settimana
+- Associazione con acido folico 5-10 mg/settimana
TEMPO DI COMPARSA EFFICACIA:TEMPO DI COMPARSA EFFICACIA:2-3 MESI
EFFETTI COLLATERALI:EFFETTI COLLATERALI:FREQUENTI � nausea, dispepsia, cefalea, incremento delle transaminasi, alterazioni
dell’ emocromo (anemia megaloblastica - ↑MCV), stomatite;NB. In caso di incremento delle transaminasi non necessità di sospensione del
farmaco fino ad ↑ di 2-3X; in caso di ↑ MCV aumentare posologia acido folico
RARI � FIBROSI EPATICA (dose-cumulativa)� POLMONITE DA IPERSENSIBILITA’: non dose-cumulativa, può avere
un’evoluzione rapida e richiedere trattamenti in regime di terapia intensiva: solitamente completa risoluzione a sospensione del MTX
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CONTROINDICAZIONI ASSOLUTE CONTROINDICAZIONI ASSOLUTE -- 11
• Infezioni gravi• Epatopatie gravi
• Sdr. Da immunodeficienza (manifeste o evidenziate da indagini di lab)• Insuff. Renale (Creatinina > 2mg/dl) – per valori compresi fra 1.5 e 2 il pz
va monitorato attentamente• Alterazioni ematologiche importanti con piastrinopenia e/o leucopenia
(se leucociti <3000/mm3, neutrofili<1000/mm3, piastrine<50.000/mm3 ridurre I dosaggi o sospendere il farmaco)*
*Evitare somministrazione contemporanea di MTX e Bactrim: aumenta il rischio di soppressione midollare
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CONTROINDICAZIONI ASSOLUTE CONTROINDICAZIONI ASSOLUTE -- 22
• Abuso di alcol**• Ulcera peptica
• Fibrosi polmonare• Gravidanza e allattamento***
**Rischio di fibrosi epatica aumenta con dose cumulativa, abuso di alcol e sovrappeso -> esecuzione di bio epatica considerabile con dosaggio
cumulativo di 1.0-1.5g di MTX ed innalzamento persistente di enzimi epatici
***In caso di ricerca di gravidanza il farmaco (teratogeno!) va sospeso 6 mesi prima
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GESTIONE INFEZIONI E PERIODI PERIOPERATORIGESTIONE INFEZIONI E PERIODI PERIOPERATORI
- In caso di infezioni MINORI sufficiente associare terapia antibiotica (NB. Non BACTRIM per rischio di tossicità midollare)
- In caso di infezioni MAGGIORI sospendere il farmaco, effettuare antibiotico-terapia e reintrodurre il farmaco esclusivamente a risoluzione del fatto infettivo
- In caso di interventi chirurgici minori o di chirurgia ortopedica NON è necessario sospendere la terapia con MTX, che va invece sospesa per interventi di chirurgia maggiore e ripresa esclusivamente a cicatrizzazione avvenuta della ferita chirurgica
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ESAMI DI CONTROLLO IN CORSO DI TERAPIA CRONICAESAMI DI CONTROLLO IN CORSO DI TERAPIA CRONICA
- Prelievo ematico dopo due settimane dall’inizio della terapia, quindi mensilmente per 3 mesi, e successivamente ogni 8 settimane per controllo di EMOCROMO, CREATININA, GOT, GPT, GAMMA-GT, FOSFATASI ALCALINA, ESAME URINE
- Non necessari particolari controlli in caso di infezioni croniche da HBV o HCV
- Rx torace in caso di sospetta infezione polmonare o in caso di tosse atipica di recente insorgenza ed ingravescente
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POSOLOGIA:POSOLOGIA: 20 mg al dì
TEMPO DI COMPARSA EFFICACIA:TEMPO DI COMPARSA EFFICACIA:2-3 MESI
EFFETTI COLLATERALI:EFFETTI COLLATERALI:FREQUENTI � diarrea, cefalea, incremento delle transaminasi, alterazioni dell’
emocromo (leucopenia, piastrinopenia), ipertensione arteriosa;NB. In caso di incremento delle transaminasi non necessità di sospensione del
farmaco fino ad ↑ di 2-3X; si può tentare ↓ posologia a 10 mg al dì
RARI � FIBROSI EPATICA, FIBROSI POLMONARE
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CONTROINDICAZIONI ASSOLUTECONTROINDICAZIONI ASSOLUTE• Insuff. Epatica
• Immunodeficienza grave• Funzionalità midollare significativamente compromessa
• Infezioni gravi• Insuff. Renale da moderata a grave
• Ipoproteinemia grave (ad es. Sdr. Nefrosica)• Gravidanza e allattamento*
*Dopo la sospensione della Leflunomide la gravidanza è controindicata sino a quando le concentrtazioni plasmatiche del suo metabolita attivo
risultino superiori a 0.02 mg/l: EFFETTUARE WASHOUT CON COLESTIRAMINA 8 grammi 3 volte al dì per 11 giorni;
alternativamente la sospensione del farmaco deve essere fatta 2 anni prima della ricerca di gravidanza
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GESTIONE INFEZIONI E PERIODI PERIOPERATORIGESTIONE INFEZIONI E PERIODI PERIOPERATORI
- In caso di infezioni MINORI sufficiente associare terapia antibiotica
- In caso di infezioni MAGGIORI sospendere il farmaco, effettuare antibiotico-terapia e reintrodurre il farmaco esclusivamente a risoluzione del fatto infettivo
- In caso di interventi chirurgici sospendere il farmaco, effettuare washout con colestiramina (in previsione di interventi di chirurgia maggiore) e ripreandere esclusivamente a cicatrizzazione avvenuta della ferita chirurgica
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Dott. Carlo Salvarani - Direttore
ESAMI DI CONTROLLO IN CORSO DI TERAPIA CRONICAESAMI DI CONTROLLO IN CORSO DI TERAPIA CRONICA
- Prelievo ematico dopo due settimane dall’inizio della terapia, quindi mensilmente per 3 mesi, e successivamente ogni 8 settimane per controllo di EMOCROMO, CREATININA, GOT, GPT, GAMMA-GT, FOSFATASI ALCALINA, ESAME URINE
- Non necessari particolari controlli in caso di infezioni croniche da HBV o HCV
- Monitoraggio regolare della PA, soprattutto all’inizio della terapia
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POSOLOGIA: POSOLOGIA: 2-3 g al dì (dosaggio da raggiungere gradualmente con incremento di 500
mg alla settimana nell’ arco di un mese: da 500 mg 1 cp al dì fino a 500 mg 2 cps 2-3 volte al dì)
TEMPO DI COMPARSA EFFICACIA:TEMPO DI COMPARSA EFFICACIA:Circa 2-3 mesi
EFFETTI COLLATERALI:EFFETTI COLLATERALI:FREQUENTI � dispepsia, incremento delle transaminasi, alterazioni dell’
emocromo, reazioni allergiche orticarioidi; negli uomini può determinare oligospermia, reversibile alla sospensione del farmaco
NB. In caso di reazione allergica il farmaco va sospeso
RARI � SDR. STEVEN-JOHNSON: reazione da ipersensibilità caratterizzata da rash cutaneo diffuso, febbre – anche elevata – incremento marcato delle transaminasi
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CONTROINDICAZIONI ASSOLUTECONTROINDICAZIONI ASSOLUTE
• Allergia ad ASA
• Deficit di G6PD – favismo
• Gravidanza e allattamento*
*La sulfasalazina non è controindicata in gravidanza ma ne èsconsigliato l’utilizzo durante l’allattamento
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ESAMI DI CONTROLLO IN CORSO DI TERAPIA CRONICAESAMI DI CONTROLLO IN CORSO DI TERAPIA CRONICA
- Prelievo ematico dopo due settimane dall’inizio della terapia, quindi mensilmente per 3 mesi, e successivamente ogni 8 settimane per controllo di EMOCROMO, CREATININA, GOT, GPT, GAMMA-GT, FOSFATASI ALCALINA, ESAME URINE
- Non necessari particolari controlli in caso di infezioni croniche da HBV o HCV
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GESTIONE INFEZIONI E PERIODI PERIOPERATORIGESTIONE INFEZIONI E PERIODI PERIOPERATORI
- In caso di infezioni (sia MINORI che MAGGIORI) sufficiente associare terapia antibiotica: non vi è necessità di sospendere la
terapia con sulfasalazina
- In caso di interventi chirurgici non occorre sospendere il farmaco
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POSOLOGIA: POSOLOGIA: Formulazione iniettabile: 10 mg/settimana con progressivo e graduale
incremento della posologia fino a 50 mg/settimanaFormulazione per os: 6 mg/die in due somministrazioni refratte con
incremento della posologia a 9 mg/die dopo 3 mesi
TEMPO DI COMPARSA EFFICACIA:TEMPO DI COMPARSA EFFICACIA:Circa 4-6 mesi
EFFETTI COLLATERALI:EFFETTI COLLATERALI:FREQUENTI � reazioni allergiche prevalentemente come rash cutanei, alterazioni
della f(x) renale, stomatite, proteinuria
RARO, ma potenzialmente fatale � APLASIA MIDOLLARE
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ESAMI DI CONTROLLO IN CORSO DI TERAPIA CRONICAESAMI DI CONTROLLO IN CORSO DI TERAPIA CRONICA
- Prelievo ematico dopo due settimane dall’inizio della terapia, quindi mensilmente per 3 mesi, e successivamente ogni 8 settimane per controllo di EMOCROMO, CREATININA, GOT, GPT, GAMMA-GT, FOSFATASI ALCALINA, ESAME URINE
- Non necessari particolari controlli in caso di infezioni croniche da HBV o HCV
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POSOLOGIA: POSOLOGIA: IDROSSICLOROCHINA: 6 mg/Kg/die, può essere continuata anche in
gravidanzaCLOROCHINA: 4 mg/Kg/die; in caso di gravidanza passare a
idrossiclorochina
TEMPO DI COMPARSA EFFICACIA:TEMPO DI COMPARSA EFFICACIA:Circa 2-3 mesi
EFFETTI COLLATERALI:EFFETTI COLLATERALI:FREQUENTI � reazioni allergiche prevalentemente come rash cutanei,
epigastralgia, nausea, crampi addominali, diarrea, disturbi del sonno, fotosensibilità
RARO� MIOPATIA SECONDARIA AD ANTIMALARICI
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ESAMI DI CONTROLLO IN CORSO DI TERAPIA CRONICAESAMI DI CONTROLLO IN CORSO DI TERAPIA CRONICA
- Non necessario controllo routinario di esami ematici
- Controllo oculistico annuale con analisi del fundus per la ricerca di eventuali depositi retinici
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GESTIONE INFEZIONI E PERIODI PERIOPERATORIGESTIONE INFEZIONI E PERIODI PERIOPERATORI
- In caso di infezioni (sia MINORI che MAGGIORI) sufficiente associare terapia antibiotica: non vi è necessità di sospendere la
terapia con antimalarico
- In caso di interventi chirurgici non occorre sospendere il farmaco
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POSOLOGIA: POSOLOGIA: 2.5 -3 mg/Kg/die in due somministrazioni refratte; la posologia può essere
incrementata fino a 4-5 mg/Kg/die
TEMPO DI COMPARSA EFFICACIA:TEMPO DI COMPARSA EFFICACIA:Circa 2-3 mesi
EFFETTI COLLATERALI:EFFETTI COLLATERALI:Ipertricosi, ipertrofia gengivale, aumento della PA, alterazione f(x) renale (dose-
relata)
NB. Preferibile evitare concomitante somministrazione di FANS o steroidi; nel caso si rendesse necessario importante effettuare stretto monitoraggio di PA e funzione renale
NB.2 Assunzione in gravidanza o durante l’allattamento non raccomandata
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GESTIONE INFEZIONI E PERIODI PERIOPERATORIGESTIONE INFEZIONI E PERIODI PERIOPERATORI
- In caso di infezioni MINORI sufficiente associare terapia antibiotica
- In caso di infezioni MAGGIORI sospendere il farmaco, effettuare antibiotico-terapia e reintrodurre il farmaco esclusivamente a risoluzione del fatto infettivo
- In caso di interventi chirurgici sospendere il farmaco e riprendere esclusivamente a cicatrizzazione avvenuta della ferita chirurgica
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ESAMI DI CONTROLLO IN CORSO DI TERAPIA CRONICAESAMI DI CONTROLLO IN CORSO DI TERAPIA CRONICA
- Prelievo ematico dopo due settimane dall’inizio della terapia, quindi mensilmente per 3 mesi, e successivamente ogni 8 settimane per controllo di EMOCROMO, CREATININA, GOT, GPT, GAMMA-GT, FOSFATASI ALCALINA, ESAME URINE
- Non necessari particolari controlli in caso di infezioni croniche da HBV o HCV
- Monitoraggio regolare della PA, soprattutto all’inizio della terapia
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Non più utilizzati nella pratica clinica
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Quando iniziare un trattamento con farmaco biologico?
I farmaci biologici devono essere riservati ai pz che non rispondono adeguatamente ai DMARDs
MethotrexateLeflunomideSulfasalazinaCiclosporina
Sali d’oro
Linee Guida Terapeutiche Regione Emilia Romagna n.2, Marzo 2010
Secondo tali linee guida gli unici biologici utilizzabili
in prima linea sono gli ANTI-TNF-alfa
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Certolizumab pegol is a monoclonal antibody directed against Tumor Necrosis Factor-alfa.
More precisely, it is a PEGylated Fab fragment of a humanized TNF inhibitor monoclonal antibody.
Polyethylene glycol does not cross the placenta, so it should be safe in pregnancy
Golimumab is a monoclonal antibody directed against Tumor Necrosis Factor-alfa.
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POSOLOGIA: POSOLOGIA: Infliximab: 3 mg/Kg ev ogni 8 settimane, dopo induzione (settimane 0, 2, 6 e
ogni 8)Adalimumab: 40 mg fl sc ogni 2 settimane
Golimumab: 50 mg fl sc ogni 30 giorniEtanercept: 50 mg fl sc ogni settimana
Certolizumab Pegol: 200 mg 2 fl sc ogni 2 settimane per le prime 3 somministrazioni, quindi 1 fl sc ogni 2 settimane
TEMPO DI COMPARSA EFFICACIA:TEMPO DI COMPARSA EFFICACIA:Circa 2-3 mesi, in alcuni casi può aversi risposta già dalle prime
somministrazioni
EFFETTI COLLATERALI:EFFETTI COLLATERALI:Solitamente non avvertiti.Necessario monitoraggio laboratoristico e attenzione a fatti infettivi.
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CONTROINDICAZIONI ASSOLUTE
• Tumori solidi o ematologici diagnosticati nei precedenti 5 anni• Infezioni acute o croniche in fase attiva (HIV, HBV, TBC*)
• Scompenso cardiaco di clesse III o IV NYHA• Malattie demielinizzanti
• (Donne in gravidanza o allattamento**)
*Screening con Mantoux: in caso di elevata probabilità di test cutaneo falsamente negativo eseguire QantiFERON-TB – TALI TEST VANNO POI RIPETUTI
ANNUALMENTE NEI PZ IN TRATTAMENTO.In caso di infezione latente effettuare profilassi con ISONIAZIDE da iniziare 1 mese
prima dell’anti-TNF e da continuare per 9 mesi** Sufficiente la sospensione al momento del concepimento; in caso di importante
attività di malattia il farmaco può essere reintrodotto dopo il 3° mese di gestazione
Linee Guida Terapeutiche Regione Emilia Romagna n.2, Marzo 2010
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ESISTONO DIFFERENZE DI EFFICACIA FRA GLI ANTI-TNF-ALFA?
QUALI I CRITERTI DI SCELTA NELLA PRATICA CLINICA?
Non ci sono criteri forti per guidare la scelta fra gli anti-TNF-alfa
• Rischio di riattivazione di malattia tubercolare - più sicuro etanercept seguito dagli altri anti-TNF
• Interstiziopatia polmonare: preferibile anti-TNF-alfa che non debba essere obbligatoriamente associato a MTX
• Malattia infiammatoria intestinale ���� anticorpo monoclonale (Infliximab e Adalimumab)
• Manifestazioni sistemiche e/o oculari ���� maggiori evidenze di efficacia con Infliximab e Adalimumab
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I restanti biologici anti-CD20 = Rituximab, inibitore della costimolazione = Abatacept e anti-IL6R = Tocilizumabpossono essere utilizzati solo dopo il fallimento di terapia con anti-TNF-alfa
CONTROINDICAZIONI ASSOLUTE
• Tumori solidi o ematologici diagnosticati nei precedenti 5 anni, per tutti
• Infezioni acute o croniche in fase attiva (HIV, HBV, TBC): minore rischio TBC per Rituximab e Abatacept
• Scompenso cardiaco di classe III o IV NYHA• (Donne in gravidanza o allattamento)
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POSOLOGIA: POSOLOGIA: Rituximab: 1000 mg ev 2 somministrazioni a distanza di due settimane, da
ripetere dopo 6-9-12 mesi in base alla risposta clinica
Abatacept: 500 mg ev per pazienti con peso < 60 Kg, 750 mg ev per pazienti con peso ≥ 60 Kg e ≤ 100 Kg, 1000 mg ev per pazienti con peso > 100 Kg
ogni 28 giorni
Tocilizumab: 8 mg/Kg ev ogni 28 giorni
TEMPO DI COMPARSA EFFICACIA:TEMPO DI COMPARSA EFFICACIA:Rituximab circa 3-4 mesiAbatacept circa 2-3 mesi
Tocilizumab circa 1-2 mesi
EFFETTI COLLATERALI:EFFETTI COLLATERALI:Solitamente non avvertiti.Necessario monitoraggio laboratoristico e attenzione a fatti
infettivi.
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ESAMI DI CONTROLLO IN CORSO DI TERAPIAESAMI DI CONTROLLO IN CORSO DI TERAPIA
- Prelievo ematico mensilmente per i primi 3 mesi, e successivamente ogni 3 mesi per controllo di EMOCROMO, ELETTROFORESI PROTEINE SIERICHE, CREATININA, GOT, GPT, GAMMA-GT, FOSFATASI ALCALINA, ESAME URINE
- In caso di terapia con RTX valutare anche dosaggio IgG-A-M e sottopopolazioni linfocitarie
- In caso di infezione occulta o pregressa da HBV il controllo delle transaminasi deve essere eseguito mensilmente, insieme ad HBsAg ed anti-HBsAb con titolo autoanticorpale; ogni 6 mesi bisogna inoltre ripetere HBV-DNA ed in caso di evidenza di riattivazione di malattia valutazione epatologia per valutare terapia antivirale; terapie più a rischio: aTNF-alfa + DMARD, RTX
- Controllo annuale di Rx torace, Quantiferon, sierologia per HBV e HCV
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GESTIONE INFEZIONI E PERIODI PERIOPERATORIGESTIONE INFEZIONI E PERIODI PERIOPERATORI
- In caso di infezioni sospendere il farmaco, effettuare antibiotico-terapia e reintrodurre il farmaco esclusivamente a risoluzione del fatto infettivo; per i farmaci a somministrazione ev rimandare l’infusione fino a completa risoluzione
- In caso di interventi chirurgici sospendere il farmaco circa dueemivite prima e riprendere esclusivamente a cicatrizzazione avvenuta della ferita chirurgica (Infliximab e Golimumab circa 2 mesi prima dell’intervento, Adalimumab e Certolizumab Pegol 1 mese prima dell’intervento, Etanercept 2 settimane prima; Abatacept e Tocilizumab almeno 6 settimane prima; Rituximab programmare a distanza di almeno due mesi dalle infusioni)
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VACCINAZIONIVACCINAZIONI
- Nei pazienti immunosoppressi SONO CONTROINDICATE VACCINAZIONI CON VIRUS VIVI, ma possono essere effettuate vaccinazioni con frammenti peptidici
- E’ consigliata nei pazienti trattati con DMARDs tradizionali sia in monoterapia che in associazione a farmaci biologici vaccinazioneantinfluenzale ed antipneumococcica.