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Approccio multidisciplinare alle malattie
neuromuscolari
E’ possibile una diagnosi precoce?
18 Ottobre 2017
Drssa Isabella Moroni
Divisione di Neuropsichiatria Infantile
Fondazione IRCCS Istituto Neurologico C.Besta
Neuropediatric
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MALATTIE NEUROMUSCOLARI
Importanza diagnosi precoce
1. Counselling familiare decisioni informate della
coppia su successive gravidanze
2. Accesso a presa in carico adeguata trattamento
riabilitativo, monitoraggio complicanze
(respiratorie, cardiomiopatia, ortopediche)
3. Avvio a terapie per forme specifiche beneficio
maggiore se patologia muscolo è iniziale = età
precoce
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FORME GENETICHE
• DISTROFIE MUSCOLARI PROGRESSIVE
Distrofinopatie
Distrofie dei cingoli
Facio-scapolo-omerale
• ATROFIA MUSCOLARE SPINALE (SMA)
• DISTROFIE MUSCOLARI E MIOPATIE
CONGENITE
• MIOPATIE METABOLICHE
FORME IMMUNOMEDIATE
• MIASTENIA GRAVIS
• DERMATOMIOSITE
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Frequenza = 1:5000 maschi
• esordio 2-5 anni ipostenia
prossimale arti inferiori
- difficoltà nel rialzarsi da terra
(segno di Gowers)
- alterazione del cammino
- tendenza ad appoggio su punte
- difficoltà nella corsa o scale
- ipertrofia polpacci
DISTROFIA DI DUCHENNE
• frequente lieve ritardo
cognitivo, soprattutto difficoltà
nell’area del linguaggio• CPK molto elevate 50-100
volte il massimo
• Spesso riscontro «occasionale» di iperCKemia >> 1000
• E anche transaminasi… non segno disfunzione epatica!
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Evoluzione
• coinvolgimento prossimale
arti superiori
• progressiva ipostenia arti inferiori
perdita cammino autonomo
dopo i 10-13 anni
• Cardiomiopatia 25% a 6 anni
59% a 10 anni
• Retrazioni articolari multiple
• Scoliosi deformità toracica
Exitus per coinvolgimento respiratorio e cardiaco
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• Incidenza 1:20000 maschi
• esordio molto variabile, 5-15 anni,
anche età adulta
• ipostenia negli stessi distretti, meno
grave
• > ipertrofia polpacci
• CPK meno elevate
• cardiomiopatia tardiva
• evoluzione meno grave e più lenta
•Dotazione cognitiva normale, rare
segnalazioni di compromissione QI
DISTROFIA DI BECKER
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DISTROFINA E GENE DYS
Distrophyn
DMD
BMD
Controllo
normale >> delezioni
mut puntiformi
duplicazioni
DEFINIZIONE MUTAZIONE
=
POSSIBILE DIAGNOSI PRENATALE
Trasmissione X-linked recessiva
omozigoteeterozigoteeterozigoteaffettosano sano sano
50% 25%25%
XY X
X
X
Y
X
YX
X
X
X
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Domanda 1.
La diagnosi precoce è utile per:
1. Consulenza di coppia
2. Trattamento riabilitativo, avvio a terapie
specifiche, monitoraggio complicanze
3. Orientamento scolastico e sportivo
4. 1 e 2
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MOTIVI DI RITARDO DIAGNOSI
- Sintomi variabili e aspecifici nei
primi anni
- Primi sospetti in famiglia non
specifici e sottovalutati ritardo
cammino e linguaggio
- Prima richiesta di valutazione a
medico base non esperto in pediatria
o patologia muscolare
- Frequente riferimento a specialista
Ortopedico
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156 DMD e familiarità negativa (dal 1982 a 2000)
RITARDO
DIAGNOSTICO
MEDIO 2.5 yrs
Età media alla diagnosi 5 aa
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15 centri
384 pz
Età media primo sospetto = 31 m
Aumento CK e transaminasi 53%
Ritardo motorio 16 %
Ipostenia 14%
Familiarità positiva 7.8%
Disabilità cognitiva 2.6%
Ritardo linguaggio 4.1%
Età media diagnosi= 41 m
Specialista centro I liv
Pediatra
Specialista centro III liv
Genitori
Valutare livelli CK riduce T diagnosi
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COINVOLGIMENTO COGNITIVO NELLA DMD
Difficoltà cognitive e comportamentali si associano in 1/3 dei casi
81 pz < 4 yrs -
Valutazione con Scala
Griffith
Media totale QS 87 (SD 15.3)
In 55.5 % QS normale > 85
In 32 % QS borderline 70-84
In 12.3 % QS < 70
correlazione tra difficoltà cognitive e tipo di mutazioni
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Domanda 2:
Quando sospettare Distrofinopatia ?
1. Soggetto Maschio
2. Alterazione nei passaggi posturali e deambulazione +/-
associati a difficoltà cognitive > linguaggio
3. Riscontro occasionale di transaminasi elevate e CK >
1000
4. Tutte le risposte
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DAL SOSPETTO ALLA
DIAGNOSI DEFINITA
Invio a centro specializzato per
malattie neuromuscolari
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• Incidenza 1:6000-10,0000 nati
• Trasmissione AR
• Degenerazione dei motoneuroni del midollo spinale
Atrofia muscolare spinale
Il numero di copie di SMN2
influenza la gravità del fenotipo
Alterazione del gene SMN1
codifica per proteina
espressa ubiquitariamente e
in particolare nei
motoneuroni del midollo
spinale
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• Esordio < 6 mesi, grave sindrome ipotonico-areflessica, ipostenia prossimale, atteggiamento degli arti inferiori “a rana” pianto e riflesso tosse deboli
• Ipostenia > prossimale e maggiore arti inferiori, risparmio muscolatura facciale, atrofia e fascicolazioni lingua
• Ipostenia muscolatura intercostale con risparmio di quella diaframmatica respiro paradosso, torace a campana
• Dotazione cognitiva normale
• Deficit di suzione, deglutizione difficoltà alimentazione
• Evoluzione rapida e fatale
SMA I
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SMA II• Esordio 6-18 mesi acquisizione posizione seduta senza
supporto, successiva mancata acquisizione cammino autonomo
• Ipotonia, ipo-areflessia, ipostenia prossimale• Frequenti tremori fini distali agli arti superiori• Dotazione cognitiva normale
• Esordio > 18 mesi, ritardo cammino
• Severità molto eterogenea
• Acquisizione cammino autonomo in età tardo infantile sviluppo di ipostenia prossimale progressiva sino a perdita cammino in casi severi
SMA III
Diagnosi
• CPK: N
• EMG
• Analisi genetica
SOSPETTO
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Dati da 21 pubblicazioni 2010-2014
Il ritardo è dovuto >> a
indirizzo a visite specialistiche
varie, non mirate
Ritardo maggiore in SMA II e III
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Domanda 3.
Nel bambino con ipotonia:
1. È sempre necessario prescrivere EMG
2. E’ sempre necessario prescrivere RMN encefalo
3. È sempre utile prevedere biopsia muscolare
4. Nessuna delle precedenti
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MIOPATIE CONGENITE AD-AR- X linked
1. Esordio precoce: congenito primi mesi
2. Ipotonia e ipostenia > assiale e facciale
3. Spesso si associano segni dismorfici/malformativi: artrogriposi
multipla, petto escavato, cifoscoliosi, displasia congenita
dell’anca, volto allungato, palato ogivale
4. Possibile coinvolgimento SNC (ritardo mentale o epilessia)
5. Evoluzione stabile o lentamente progressiva, peggiore nelle
forme ad esordio più precoce
SOSPETTO DIAGNOSI CPK: per lo più N o poco elevate
Indispensabile BIOPSIA MUSCOLARE E STUDI GENETICI ESTENSIVI
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RYR1
MTM1 TTN
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IPOTONIA E IPOSTENIA ASSOCIATI AD ALTERAZIONI SNC
DISTROFIE MUSCOLARI CONGENITE - AR
1) Forme pure
Debolezza muscolare diffusa, assenza/difficoltà controllo
capo e posizione seduta, assenza/difficoltà gravi
cammino
2) Forme con coinvolgimento SNC:
RITARDO INTELLETTIVO
EPILESSIA
ANOMALIE OCULARI
(miopia, glaucoma, cataratta,
retinopatia, atrofia nervo ottico)
DEFICIT UDITO e LINGUAGGIO ALTERAZIONI RM
ENCEFALO (sostanza bianca
e/o corticali e/o cerebellari)CPK non sempre elevate
BIOPSIA : studi immunoistochimici
STUDI GENETICI ESTENSIVI
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SINTOMI DA NON SOTTOVALUTARE:
AFFATICABILITA’ E IPOSTENIA FLUTTUANTI
Miastenia Gravis
• Esordio dopo i 2 anni
• Forme Oculari – Generalizzate
• Ptosi palpebrale, alterazioni motilità oculare (diplopia)
• Difficoltà masticazione e disfagìa
• Disfonìa
• Esauribilità dopo sforzo
• Faticabilità generalizzata
• Fluttuazione sintomi, peggiori alla sera
CPK normaliEMG con stimolazione ripetitiva, test singola fibraDosaggio Anticorpi antiAchR, anti MUSK (+ in 90%)
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MIALGIE E IPOSTENIA (SUB) ACUTA
Dermatomiosite• Esordio acuto o subacuto
• Dolori muscolari diffusi
• Ipostenia > prossimale
• Alterazioni cutanee volto, mani, gomiti, ginocchia (non sempre marcate)
• Evoluzione con retrazioni grosse articolazioni (gomiti, anche, ginocchia)
Diagnosi: CPK e indici infiammatori elevati
EMG, biopsia muscolare
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• RITARDO MOTORIO +/- RITARDO COGNITIVO considerare età, sesso
• IPOTONIA considerare distretti
• IPOSTENIA considerare se arti, facciale, assiale
se costante o fluttuante
se esordio acuto
• SEGNI e SINTOMI ASSOCIATI dismorfismi, malformazioni, SNC
affaticabilità, mialgìe
SOSPETTA PATOLOGIA NEUROMUSCOLARE
• Anamnesi per familiarità definita o sospetta; valutare se consanguineità
• Esecuzione CPK
NEL SOSPETTO inviare rapidamente a centro di riferimento neuromuscolare pediatrico
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Domanda 4.
E’ POSSIBILE UNA DIAGNOSI PRECOCE ?
1. Sì sempre
2. No mai
3. Qualche volta
4. È possibile valutando accuratamente segni e sintomi
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DALLA DIAGNOSI ALLA PRESA IN CARICO
Approccio multidisciplinare
e multicentrico
PEDIATRA
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UO Neuropsichiatria Infantile UO Neurologia dello Sviluppo
GRAZIE
DIPARTIMENTO NEUROSCIENZE PEDIATRICHE