APPARATO GENITALE
• Apparato genitale ed urinario si formano
insieme
Gli abbozzi dell’apparato genitale
• Apparato genitale: gonadi, vie genitali, genitali
esterni, cellule germinali.
Gli abbozzi dell’apparato genitale
• Apparato genitale: gonadi, vie genitali, genitali
esterni, cellule germinali.
• Gli abbozzi delle componenti dell’apparato genitale originano in parti diverse dell’embrione e si organizzano dalla 4^ alla 7^ settimana in un
apparato ancora indifferenziato. Solo alla fine
del 2° mese inizia il differenziamento in gonadi
maschili e femminili.
Il differenziamento sessuale
I vari tipi di sesso:
• Sesso genetico, gonadico, genitale,
fenotipico, gametico, cerebrale,
psicologico
Lo sviluppo del sesso genetico: è determinato alla
fecondazione;
s. gonadico: è lo sviluppo di ovaie e testicoli;
s. genitale: è stato chiarito da Alfred Jost (1953)
Il differenziamento sessuale
Alfred Jost (1916-
1991)
Studiando feti di coniglio, Jost scoprì che:
-prima di un certo momento dello sviluppo,
gli embrioni maschili e femminili sono
indistinguibili;
-se si rimuovono le gonadi prima di tale
momento:
maschi presentano fenotipo femminile
femmine presentano fenotipo femminile
Il dimorfismo sessuale è dovuto alla
produzione di ormoni testicolari:
-testosterone
-ormone antimülleriano (AMH)
Gli esperimenti di Jost • Il sesso genetico determina il
sesso gonadico
• Il fenotipo femminile si realizza spontaneamente, in assenza di testicoli (o anche di ovaie, quindi anche senza ormoni femminili).
• I testicoli devono:
• 1. realizzare attivamente il fenotipo maschile (producendo testosterone) e
• 2. sopprimere il differenziamento spontaneo verso il fenotipo femminile (producendo il fattore antimülleriano, AMH o Müllerian Inhibiting Substance, MIS ).
Gli abbozzi delle vie genitali
indifferenti alla 5^ settimana
di sviluppo: 1) tubuli e 2) dotti
del mesonefro, 3) dotto
paramesonefrico.
Dal mesoderma intermedio
si formano pronefro,
mesonefro e metanefro. Il
mesonefro inizia a formarsi
alla 4^ settimana,
raggiunge il massimo
sviluppo (80 tubuli) alla 6^-
7^ settimana e poi
degenera (soprattutto la
parte superiore). La parte
che va dalla regione
lombare in giù viene
utilizzata per formare le vie
genitali.
(max 80 tubuli)
Dopo il dotto di Wolff si formerà il dotto
di Müller (dotto paramesonefrico) prima
come invaginazione longitudinale e poi
come un tubicino chiuso.
Abbozzi delle
gonadi
indifferenti
(creste
genitali).
Compaiono
alla 5^
settimana.
Abbozzi delle
gonadi
indifferenti
(creste
genitali).
Compaiono
alla 5^
settimana.
Le creste appaiono come ispessimenti del
mesonefro e si formano dal mesoderma laterale
(=splancnopleura) in contatto con esso.
Rapporti
mesonefro-
gonade
Le gonadi appaiono
come ispessimenti
del mesonefro. La
cortex deriva da
cellule dell’epitelio celomatico, la
medulla deriva dal
mesenchima del
mesonefro.
Cellule
germinali
primordiali
(PGC)
PGC: si formano nell’epiblasto (?), migrano nell’endoderma del sacco vitellino (vicino
all’allantoide) dove sono visibili alla 3^ settimana poi verso le creste genitali (dalla 4^ alla 6^ settimana)
3^ sett.
Migrazione alla
4^-6^ settimana
Differenziamento
delle gonadi
indifferenti in
testicoli o in ovaie
All’arrivo delle PGC nelle creste genitali, l’epitelio celomatico e la medulla proliferano e formano i
cordoni sessuali primitivi che circondano le
cellule germinali.
Cordoni sessuali
primitivi
La gonade
indifferenziata al
momento della
comparsa dei
cordoni sessuali
La gonade indifferenziata
al momento della
formazione della rete
Mentre si formano i cordoni sessuali primitivi, fra questi e il dotto di Wolff si forma un altro sistema di cordoni e di tubuli, la rete blastema.
La gonade
indifferenziata al
momento delle
prime
connessioni uro-
genitali
La rete si anastomizza
con la porzione
adiacente dei tubuli
contorti mesonefrici.
Alla fine del 2° mese il
mesonefro inizia a
regredire e rimangono
solo i tubuli meso-
nefrici connessi alla
gonade
Differenziamento
delle gonadi
(finora indifferenti)
in testicoli (inizio
alla 7^) o in ovaie
(inizio alla 9^)
7^ settimana
9^ settimana
Cinque sono gli eventi differenziativi più importanti nei testicoli:
1) dai cordoni sess. primitivi (da epitelio della cresta genitale) differenziano le
cellule pre-Sertoli o sostentacolari che producono fattore AMH o MIS
(glicoproteina della famiglia dei TGFb);
2) cellule interstiziali (precursori delle cell. del Leydig) si differenz. da cellule della
medulla (mesod. mesonefro) e producono testosterone
3) attiva proliferaz. dei cordoni seminiferi (pieni fino alla pubertà) nella medulla
verso la rete blastema;
4) dalle PGC si differenziano spermatogoni che non proliferano e non
entrano in meiosi fino alla pubertà (blocco mitotico e meiotico* ad opera
delle c. pre-Sertoli);
7^ sett
9^ sett
*RA prodotto dal mesonefro è responsabile della
induzione della meiosi (MIF) nell’ovaio. Nel testicolo esso viene degradato dall’enzima citoplasmatico sertoliano CYP26B1 che, perciò, è il fattore di
inibizione della meiosi nelle gonadi embrionali
maschili (BIBLIO 1).
Eventi differenziativi nei testicoli (segue):
5) Formazione della rete
testis. Il testosterone salva dalla degenerazione
spontanea la rete blastema, che continua a crescere e forma la rete
testis. Questa collegherà, da un versante, i tubuli retti, prolungamenti dei
dotti seminiferi e, dall’altro, i condottini
efferenti, che derivano dai tubuli del mesonefro.
6) Formazione della tunica albuginea. E’ una
capsula connettivale densa che si interpone tra
epitelio celomatico e cordoni seminiferi
7^ sett
9^ sett
Uro-genitale in
via di
differenziamento
maschile
Riassumendo:
nei testicoli si differenziano:
• tubuli (cordoni seminiferi, tubuli retti, rete
testis) e
• cellule (spermatogoni, cellule
sostentacolari, cellule interstiziali);
• La cortex degenera e la medulla prolifera.
Cambiamenti puberali dei
testicoli • Testosterone: picco al 4° mese di vita fetale, poi
diminuzione fino alla nascita. Livelli elevati a 2-3 mesi dopo il parto e poi diminuzione. Alla pubertà la secrezione aumenta in modo massiccio con crescita dei testicoli e sviluppo dei caratteri sessuali secondari.
Dai cordoni solidi si formano tubuli seminiferi
Dalle cellule interstiziali si formano le cellule
del Leydig che producono androgeni
Dalle cellule sostentacolari (pre-Sertoli) si
differenziano cellule del Sertoli
Gli spermatogoni ricominciano a dividersi e
diventano spermatogoni di tipo A (scuri o Ad)
Il testicolo è suddiviso in 100-200 lobuli ad opera di setti connettivali della tunica
albuginea (ogni lobulo contiene da 1 a 4 tubuli seminiferi)
LA SPERMATOGENESI
Post. Ant.
Ciascun lobulo
ospita da 1 a 4
tubuli seminiferi
La spermatogenesi
avviene
normalmente solo
intorno a 34-35°C
Differenziamento
delle gonadi
femminili
9^ sett
1) Degenerazione della
medulla: l’epitelio celomatico (quindi la cortex) prolifera
sempre di più; la rete blastema
si modifica in rete ovarii e poi
degenera insieme a tutti i
cordoni sessuali primitivi
(rilascio del MIF? Nel topo il
MIF è l’acido retinoico).
2) Proliferazione della cortex:
una 2^ ondata di
proliferazione dalla cortex
produce cordoni secondari o
corticali che si frammentano
in follicoli.
Il MIF (fattore di induzione
della meiosi), rilasciato dalla
rete ovarii in degenerazione, fa
entrare in meiosi gli ovogoni
Il differenziamento delle vie genitali maschili e femminili
Mentre gli abbozzi delle gonadi sono bipotenziali, gli abbozzi delle vie
genitali sono unipotenziali,
perché il dotto di Wolff può evolvere solo nelle vie genitali ♂, e il
dotto di Müller solo
nelle vie genitali ♀.
Fino all’8^ settimana sono presenti sia il dotto di Wolff che il dotto di Müller
1. Il
differenzia-
mento delle
vie genitali
maschili
Fino all’8^ settimana sono presenti sia il dotto di Wolff che il dotto di Müller
Derivazioni embrionali:
Duttuli efferenti: dai
tubuli del mesonefro;
Epididimo, dotto
deferente, vescichette
seminali e dotto
eiaculatore: dal dotto di
Wolff.
Il dotto di Müller
degenera ad opera del
fattore AMH.
• Le vie spermatiche sono i canali che vanno dai tubuli seminiferi all’uretra:
-tubuli retti e rete testis appartengono alla gonade;
-duttuli efferenti, canale dell’epididimo, dotto deferente e dotto eiaculatorio appartengono alle vie genitali.
Le vie spermatiche
LA SPERMATOGENESI Derivazioni embr.
dotti efferenti: dai tubuli del
mesonefro.
Epididimo, dotto deferente, vescichette
seminali e dotto eiaculatore: dal dotto di Wolff.
Le vie spermatiche
Dal seno urogenitale
deriva la parte inferiore delle vie genitali ♂ cioè uretra, prostata e
ghiandole di Cowper
Le vie spermatiche Derivazioni embrionali:
epididimo, dotto
deferente, vescichette seminali e
dotto eiaculatore: dal dotto di
Wolff.
Strutture indifferenti Strutture maschili
gonade Testicolo, tubuli retti, rete testis
PGC spermatogoni
Epitelio della cresta genitale Cellule di Sertoli
Mesenchima della cresta genitale Cellule di Leydig
Dotto di Wolff Epididimo
Dotto deferente
Dotto eiaculatore
Vescichette seminali
Appendice dell’epididimo
Dotto di Müller Appendice del testicolo
Utricolo prostatico
Tubuli mesonefrici Duttuli efferenti
Seno urogenitale Prostata, vescica, uretra, ghiandole di Cowper
Destino degli abbozzi indifferenti nel ♂
La parte superiore si sviluppa dai
dotti di Müller, quella
inferiore dal seno
urogenitale.
2.Sviluppo
delle vie
genitali
femminili
8^ settimana
I dotti di Müller, nella parte inferiore, si
fondono sulla linea mediana.
Sviluppo delle vie
genitali femminili
1) Gli ovidotti (tube uterine) rimangono separati; 2) utero, canale cervicale e terzo superiore della vagina
originano dalla parte che si fonde;
3) il seno urogenitale dà origine ai 2/3 inferiori del canale della vagina;
4) i tubuli mesonefrici (residuano epooforon e paraoforon) e i dotti di Wolff
(residuano dotto e cisti di Gartner) degenerano quasi completamente
(ricordiamo che, fino all’8^ settimana, sono presenti sia il dotto di Wolff che il dotto di Müller).
Sviluppo
delle vie
genitali
femminili
La parte superiore si sviluppa dai dotti di
Müller (ovidotti, utero, canale
cervicale e terzo superiore della vagina); quella
inferiore (i due terzi inferiori della vagina) dal seno urogenitale.
Sviluppo di utero, canale cervicale, vagina
Destino degli abbozzi indifferenti nella ♀
Strutture indifferenti Strutture femminili
gonade Ovaio
PGC Ovogoni
Epitelio della cresta genitale Cellule della granulosa
Mesenchima della cresta genitale Cellule della teca interna
Dotto di Wolff Dotto di Gartner
Cisti di Gartner
Dotto di Müller Ovidotti, utero, cervice uterina,
terzo superiore della vagina
Tubuli mesonefrici Epooforon, paraoforon
Seno urogenitale Due terzi della vagina, vescica, uretra
La migrazione delle gonadi
• Ovaie e testicoli si sviluppano nella
regione lombare superiore dell’embrione e vi restano fino alla fine del 3° mese. Poi
inizia la loro migrazione fino alla posizione
definitiva che raggiungeranno poco prima
della nascita.
Se la
migrazione è
incompleta o
non si verifica, si
ha il
criptorchidismo.
Il gubernaculum,
legamento fibroso
che si accorcia
durante lo sviluppo,
trascina il testicolo
in posizione.
Discesa dei testicoli durante la vita fetale
CRIPTORCHIDISMO
• Nel criptorchidismo il testicolo non riesce a raggiungere il sacco scrotale durante lo sviluppo e resta nella cavità addominale o canale inguinale dove la normale temperatura corporea (37-38°C) inibisce la spermatogenesi e, se la condizione è bilaterale, subentra sterilità.
CRIPTORCHIDISMO
• Nel criptorchidismo il testicolo non riesce a raggiungere il sacco scrotale durante lo sviluppo e resta nella cavità addominale o canale inguinale dove la normale temperatura corporea (37-38°C) inibisce la spermatogenesi e, se la condizione è bilaterale, subentra sterilità.
• La discesa del testicolo si verifica in 2 fasi: 1) discesa transaddominale, presumibimente controllata dal fattore antimülleriano (Müllerian Inhibiting Substance, MIS) prodotto dalle cellule del Sertoli fetali anche se ci sono evidenze circa l’importanza del INSL3 (insulin-like factor 3) prodotto dalle cellule di Leydig (Foresta, 2008) e 2) discesa inguinale-scrotale, probabilmente controllata dalla secrezione di androgeni ed indotta dal peptide correlato al gene della calcitonina portato dal nervo genitofemorale. Ricerche recenti hanno mostrato che mutazioni di due geni (insulin-like factor 3 e Hoxa-10) sono associate al criptorchidismo bilaterale.
CRIPTORCHIDISMO
• Nel criptorchidismo il testicolo non riesce a raggiungere il sacco scrotale durante lo sviluppo e resta nella cavità addominale o canale inguinale dove la normale temperatura corporea (37-38°C) inibisce la spermatogenesi e, se la condizione è bilaterale, subentra sterilità.
• La discesa del testicolo si verifica in 2 fasi: 1) discesa transaddominale, presumibimente controllata dal fattore antimülleriano (Müllerian Inhibiting Substance, MIS) prodotto dalle cellule del Sertoli fetali anche se ci sono evidenze circa l’importanza del INSL3 (insulin-like factor 3) prodotto dalle cellule di Leydig (Foresta, 2008) e 2) discesa inguinale-scrotale, probabilmente controllata dalla secrezione di androgeni ed indotta dal peptide correlato al gene della calcitonina portato dal nervo genitofemorale. Ricerche recenti hanno mostrato che mutazioni di due geni (insulin-like factor 3 e Hoxa-10) sono associate al criptorchidismo bilaterale.
• Difetti nella discesa transaddominale non sono comuni e, in molti bambini, il testicolo non disceso può essere rintracciato nel canale inguinale. I testicoli nel canale inguinale sono sottoposti a traumi e compressioni causati dai legamenti vicini e dalle strutture ossee. Al testicolo criptorchidico si associa un’alta incidenza di tumori testicolari.
CRIPTORCHIDISMO
• Nel criptorchidismo il testicolo non riesce a raggiungere il sacco scrotale durante lo sviluppo e resta nella cavità addominale o canale inguinale dove la normale temperatura corporea (37-38°C) inibisce la spermatogenesi e, se la condizione è bilaterale, subentra sterilità.
• La discesa del testicolo si verifica in 2 fasi: 1) discesa transaddominale, presumibimente controllata dal fattore antimülleriano (Müllerian Inhibiting Substance, MIS) prodotto dalle cellule del Sertoli fetali anche se ci sono evidenze circa l’importanza del INSL3 (insulin-like factor 3) prodotto dalle cellule di Leydig (Foresta, 2008) e 2) discesa inguinale-scrotale, probabilmente controllata dalla secrezione di androgeni ed indotta dal peptide correlato al gene della calcitonina portato dal nervo genitofemorale. Ricerche recenti hanno mostrato che mutazioni di due geni (insulin-like factor 3 e Hoxa-10) sono associate al criptorchidismo bilaterale.
• Difetti nella discesa transaddominale non sono comuni e, in molti bambini, il testicolo non disceso può essere rintracciato nel canale inguinale. I testicoli nel canale inguinale sono sottoposti a traumi e compressioni causati dai legamenti vicini e dalle strutture ossee. Al testicolo criptorchidico si associa un’alta incidenza di tumori testicolari.
• Il criptorchidismo è asintomatico ed è rivelato mediante esame fisico del sacco dello scroto dopo la nascita e prima della pubertà.
• Terapia: trattamento ormonale (gonadotropina corionica) per indurre la discesa testicolare. Intervento chirurgico (orchidopessia) mediante il quale il testicolo è riposizionato nella sua sede naturale, la parete del sacco scrotale.
Discesa delle gonadi femminili
Nell’embrione femminile, la discesa delle ovaie è più limitata.
Gli abbozzi
dei genitali
esterni
Nel 2° mese, il setto urorettale divide la cloaca
in seno urogenitale e retto e alla 7^ settimana la membrana
cloacale è divisa in membrana urogenitale e
membrana anale
Tubercolo genitale, piega urogenitale e
rigonfiamenti genitali (cercini
labioscrotali) sono gli abbozzi dei
genitali esterni indifferenziati
Genitali esterni
5^ sett.
8^ sett.
• Microscopia elettronica a scansione. Genitali esterni indifferenziati di embrione umano di 7 settimane circa. Fino a 10 settimane i genitali esterni sono indifferenziati.
Tubercolo
genitale
Piega
genitale rigonfiamento
genitale
Differenziamento
Destino degli abbozzi
indifferenti nella ♀ e nel ♂
Strutture indifferenti strutture femminili strutture maschili
Tubercolo genitale clitoride pene
Pieghe urogenitali piccole labbra uretra peniena
Rigonfiamenti genitali grandi labbra scroto
Lo
sviluppo
sessuale
è
controllato
dagli
ormoni
BIBLIOGRAFIA
• Bowles, J., Knight, D., Smith, C., Wilhelm, D., Richman, J. M., Mamiya, S.,
Yashiro, K., Chawengsaksophak, K., Wilson, M. J., Rossant, J. et al. (2006). Sex-
specific regulation of retinoic acid levels in developing mouse gonads determines
germ cell fate. Science 312,596 -600.