1
LLÄÄÄÄKKEEN KEKSIMISESTKKEEN KEKSIMISESTÄÄTUOTANTOONTUOTANTOON
Prekliininen Prekliininen tutkimus ltutkimus lääääkeaineen keksimisesskeaineen keksimisessää
Jari RatilainenTutkimuspalvelupäällikköJoensuun yliopistoPL 111, 80101 [email protected]
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
2
Alkuperämolekyylejä (API / NCE)CH3
CH3
NH
N
DETOMIDIINIDomosedan- eläinrauhoite (hevonen, nauta)
CH3
CH3
NH
N
CH3
MEDETOMIDIINIDomitor- eläinrauhoite (kissa, koira)
ON
CH3
CH3
Cl
TOREMIFEENIFareston- rintasyöpälääke
CH3
NH
N
ATIPAMETSOLIAntisedan- herättäjä-aine (Domitor-rauhoitteen vaikutuksen poisto)
OH
OHC
N
O
CH3
CH3
N+
OO
N
ENTAKAPONIComtess/Comtan- Parkinson-lääke
CH3
CH3
NH
NH CH3
DEXMEDETOMIDIINIPrecedex- tehohoidon aikainen analgeettinen sedatiivi
NNH
NH
NO
CH3 H
C
C
N
N
LEVOSIMENDAANISimdax- sydämen vajaatoiminnan hoito
2
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
3
Ihminen pH:n funktiona
• Lääkeaineelta vaaditaan monimuotoisuutta– oltava liukoinen vatsassa, kestettävä vatsahapot– neutraali/liukoinen ohutsuolessa, jos imeytyminen passiivisella
diffuusiolla– liukoinen verenkierrossa jakaantuakseen kudoksiin
• pH alue 2 – 7.4– vatsa pH n. 2– ohutsuoli pH n. 4.2– veri pH n. 7.4– eri kudokset normaalisti pH välillä 6-8
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
4
Lääkekehityksen perusstrategia
Olemassa oleva terapia-alue
• tutut indikaatiot, paljon tietoa saatavilla
• kova kilpailu• mahdollisuus menestyä
uusilla innovatiivisilla yhdisteillä (parempi vaikutusprofiili, turvallisempi, pitkävaikutteisempi, uusi vaikutusmekanismi)
Uusi terapia-alue
• uusi indikaatio, teoria vaikutusmekanismista
• kilpailu vähäistä• suuret riskit epäonnistua
vs. suuret voitot odottavat• tarvitaan paljon tieteellistä
osaamista
3
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
5
Kansainväliset ohjeet lääkekehityksessä(ICH-ohjeisto http://www.fda.gov/cder/audiences/iact/iachome.htm)
Multidisciplinary-ohjeet, yleisohjeetM1: Medical TerminologyM2: Electronic standards for Transmission of Regulatory Information (ESTRI)M3: Timing of Pre-clinical Studies in Relation to Clinical StudiesM4: The Common Technical Document (CTD)
M
Efficacy-ohjeet, kliiniset potilaskokeetE1: Exposure, E2: Clinical Safety, E3: Study Report, E4: Dose Response, E5: Ethnic Factors, E6: GCP, E7: Special Populations, E8, E9, E10: CT Design, E11: Pediatrics, E12: Therapeutic Categories
E
Safety-ohjeet, in-vitro ja in-vivo prekliiniset tutkimuksetS1: Carcinogenicity, S2: Genotoxicity, S3: Kinetics, S4:Toxicity, S5: Reprotox, S6: Biotech Safety, S7: Pharmacology, M3:
S
Quality-ohjeet, kemiallinen ja farmaseuttinen laadun varmistusQ1: Stability, Q2: Analytical Validation, Q3: Impurities, Q4: Pharmacopoeias, Q5: Biotechnologial quality, Q6: Specifications, Q7: GMP
Q
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
6
Lääkekehityksen vaiheet
DD Prekliininen kehitys
Markkinat
Tuotekehitys
Kliininen kehitys
API TK
Formulaatio TK
Rekisteröinti
NDA
Patentointi Faasi I Faasi III Myyntilupa
4
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
7
Aiheita
I. Prekliininen tutkimusII. TuotekehitysIII. Kliininen tutkimusIV. Tuotekehitys (API, formulaatio)V. TuotantoVI. Rekisteröinti
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
8
I Prekliininen tutkimus
1. Valitaan vaikutuskohde (kohdeproteiini, reseptori)
2. Keksitään vaikuttavat aineet (NCE)3. Farmakologinen testaus4. Toksikologinen testaus5. Farmakokinetiikka
5
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
9
1. Vaikutuskohde: Kohdeproteiini• Aktivointi (agonistit, medetomidiini,
detomidiini)• Deaktivointi (antagonistit,
atipametsoli)• Inhibointi (entakaponi, ei agonismia
eikä antagonismia)• Kohdeproteiinien validointi• Proteiinien reseptoreiden rakenteiden
määrittäminen• Kohdeproteiinien
toimintaperiaatteiden selvittäminen (mode of action)
N
NH
N
NH
N+
N
O
NO O
O
O
H
H
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
10
1. Vaikutuskohde: Kohdeproteiinin reseptorit
• Vain osa reseptorien rakenteista tunnetaan• CNS: esim.pre- ja postsynaptiset alfa-1 ja alfa-2
reseptorit– Alatyyppejä Alfa-2a, Alfa-2b, Alfa-2c ja Alfa-2d– Reseptorien rakenteita ei tunneta
• Estrogeenireseptorit– ER-alfa ja ER-beeta– Reseptoreiden rakenteet on määritetty
6
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
11
2. Vaikuttavien aineiden keksiminen
• TPP = target product profile, TMP = target molecule profile
• Prekliininen (ja kliininen) tutkimus tähtäähalutun TMP:n ja TPP:n saavuttamiseen– Ideaalitilanteessa markkinalähtöinen parametri
• Tehokas, pitkävaikutteinen, turvallinen, (spesifisesti vaikuttava) yhdiste, jolla riittävä markkinapotentiaali
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
12
2. Vaikuttavien aineiden keksiminen
Avainryhmät:• Syntetiikka• Molekyylimallitus• In-vitro ja in-vivo
farmakologia
Synteesi Mallitus Farmakologia
JatkokehitykseenJohtomolekyylit
MallitusMolekyyli-kirjastot
Lääkeaineen keksiminen (drug discovery)
7
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
13
2. Vaikuttavien aineiden keksiminen
• Olennainen osa alkuperälääkeainekehitystä(NCE API)
• Yhteistyö eri organisaatioiden välillä(kemistit, farmakologit, molekyylimallittajat, päättäjät)– Rakenne-vaikutustietojen kerääminen
• Yhteistyö eri yhteisöjen kanssa (yliopistot, verkottuminen)
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
14
2. Vaikuttavien aineiden keksiminen• Syntetiikka Drug Discoveryssä
– Kaikki keinot sallittuja kohdemolekyylien syntetisoimiseksi– Edellytys täysin uuden rakenne-vaikutustiedon keräämiseksi on
kohdemolekyylien onnistunut syntetiikka– Normaalit määrät 10 mg - 100 mg, puhtaus >90 %– Soveltavaa (perus) tutkimusta, syntetisoitavat yhdisteet
pääsääntöisesti täysin uusia– Teoriaosaaminen vs. käytännöllisyys tärkeitä ominaisuuksia
kemistille (käytä tervettä järkeä)– Helpot yhdisteet vs. monimutkaiset yhdisteet– Perinteiset analyysimenetelmät (NMR, MS, HPLC, GC)
8
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
15
2. Vaikuttavien aineiden keksiminen• Johtomolekyylien (Hit-yhdiste) löytäminen
ensimmäinen tavoite• Johtomolekyylin rakenteen optimointi (Lead-
molekyylin löytäminen, riittävä teho)• Lead rakenteen edelleen optimointi• Lopputuloksena pitäisi olla lääkeainekandidaatti
(DRUG CANDIDATE)• Rakenteiden suojaaminen patentoimalla
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
16
2. Vaikuttavien aineiden keksiminen
Johtoyhdisteen etsiminen• Lähtökohtana esim.
kilpailijan rakenteet (esim. toremifeeni vs. tamoksifeeni)
• Patenttiselvitykset• Kirjallisuustutkimukset• Omat teoriat vaikuttavista
rakenteista
TOREMIFEEN
Cl
ON
ON
TAMOKSIFEEN
9
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
17
2. Vaikuttavien aineiden keksiminen
Hitistä leadeihin• Rakenteen optimointi• Vaikutusprofilointi,
farmakokinetiikan parantaminen
• Patenttiselvitykset / patentointiSynteesi Mallitus Farmakologia
Johtomolekyylit
Leadit
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
18
2. Vaikuttavien aineiden keksiminen
Leadistä lääkeainekandidaattiin• Aktiivisuus nanomolaarisella tasolla• Rakenteen edelleen optimointi• Toksikologinen testaus• Patentointi• Optimoitu lead = Lääkeainekandidaatti
Leadit Lääkeaine-kandidaatti
Synteesi
Mallitus
Farmakologia
10
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
19
2. Vaikuttavien aineiden keksiminen
• Mitä merkitsee lääkeainekandidaatiksi nimittäminen– Ollaan valmiit viemään yhdiste pidemmälle / kliinisiin
kokeisiin – Rakenne on optimoitu melko pitkälle (ensimmäisen
generaation yhdiste)– Farmakologinen profilointi melko pitkällä– Alustavat toksikologiset kokeet suoritettu– Early ADME tehty / isoentsyymi-inhibitiot alustavasti
testattu
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
20
2. Vaikuttavien aineiden keksiminen
• Mitä seuraa lääkeainekandidaatiksi nimittämisestä– Tarkat farmakologiset testaukset
(kombinaatiovuorovaikutustestit muiden lääkeaineiden kanssa tarvittaessa, jos CYP-inhibitioita)
– Tarkemmat toksikologiset testaukset / pitkäaikaisvaikutusten testaaminen
– Farmakokineettinen profilointi– Synteesimenetelmän / menetelmien kehittäminen
11
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
21
2. Vaikuttavien aineiden keksiminen
• Hylkäyskriteerejä (vaikutuksiin liittyvät ongelmat)– Tehoton– Toksinen API tai toksinen metaboliitti– Farmakokineettiset ongelmat, ei imeydy, jää kudoksiin– Metaboloituu liian nopeasti, ei metaboloidu
/metaboloituu liian hitaasti– Partiaalinen agonisti (kun haluttiin antagonisti)– Havaittu liikaa sivuvaikutuksia (liian pieni
terapeuttinen leveys)
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
22
2. Vaikuttavien aineiden keksiminen
• Hylkäyskriteerejä (muita syitä)– Ei ole markkinoita / väärä TPP– Yhdiste on epästabiili (säilyvyysongelma,
tuotanto-ongelma)– Yhdiste on liian kallis valmistaa olemassa
olevaan markkinapotentiaaliin nähden (tuottaa valmistajalle tappiota)
– Ei tuo mitään uutta markkinoilla oleviin lääkkeisiin nähden (hinta jää alhaiseksi)
12
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
23
2. Vaikuttavien aineiden keksiminenSynteesiesimerkki
Ratilainen et al., PCT Int Appl (2001), WO 0185698
O Cl OAlCl3O
BrBr2CH3COOH
C5H5N
C6H6
CH2Cl2 CH2Cl2
O OO
Ac2O
O OBrBr2
O NNHNH3
NH2CHO
NNH
I II III IV
VVI VII
VIII
N2H4
O
IX
H2SO4MeOH
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
24
2. Vaikuttavien aineiden keksiminen• Molekyylimallitus
– Farmakoforimallitus (reseptorimalli, yhdistejoukkomalli)
– Virtuaaliskriinaus, reseptorimalli– Kohdemolekyyli-ideoiden priorisointi– Kemisti - molekyylimallittaja vuorovaikutus tärkeä– Lopputulos korkeintaan yhtä hyvä kuin malli– Tietokoneisiin liittyvä perustotuus: Garbage in -
Garbage out
13
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
25
2. Vaikuttavien aineiden keksiminen
• Syntetiikka prekliinisessä tutkimuksessa– Syntetisoidaan uusia omia kohdeyhdisteitä (drug discovery,
rasemaatit vs. optisesti aktiivinen synteesi)– Eristetään enantiomeerejä– Syntetisoidaan kilpailijoiden yhdisteitä– Kehitetään uusia synteesimenetelmiä– Skaalataan synteesiä ylöspäin (tuotekehitys)– Syntetisoidaan epäpuhtausstandardeja– Syntetisoidaan hajoamistuotteita (säilyvyystutkimukset)– Syntetisoidaan metaboliitteja– Syntetisoidaan leimattuja aineita
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
26
2. Vaikuttavien aineiden keksiminen
• Metaboliittien syntetiikkaA. Lähtöaineena APIB. Kaupallinen lähtöaine, menetelmä samaC. Uusi menetelmä sopivan lähtöaineen tekemiseksi tai
metaboliitin tekemiseksi
14
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
27
Metaboliittien syntetiikka (Lähtöaineena API)
Esim. Hydroksimidatsolam
N
N
N
Cl
FCH2Cl2
MCPBAN
N
N
Cl
F
O
OO
Ac2O
N
N
N
Cl
F
O
O
PCl3CH2Cl2
N
N
N
Cl
F
OO
NaOMe
MeOHN
N
N
Cl
F
OH
MIDATSOLAM
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
28
Metaboliittien syntetiikka (Kaupallinen lähtöaine)
Esim.NH
O
OHS
O2N
NH
O
OHS
O2N
O
OH
O
O
NH2
O
OH
O2N
Cl
O
DMA
NH
O
OH
O2NO CH2Cl2
MCPBA NH
O
OH
O2NO
O
SH
NH
O
OH
O2NO
SOH
MCPBA
CH2Cl2
NH
O
OH
O2NO
SOH O
O
15
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
29
Metaboliittien syntetiikka (Uusi menetelmä)
Esim. NH
O
OHS
O2N
NH
O
OHS
O2N
OH
O
O
NH2OH
O2N
Cl
O
DMA
NH
OH
O2NO
CH2Cl2
MCPBA
NH
OH
O2NO
OSH
NH
OH
O2NO
SOH
MCPBACH2Cl2
NH
OH
O2NO
SOH O
O
NH2OH
O2N
O
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
30
Leimattujen aineiden syntetiikka
Esim. NH
O2NO
SOH
NH
O2NO
S
D D
OH D
D D
NH
O2NO
S
DD
OH D
D D
DD
CD3
O
O
MCPBA
CH2Cl2
DD
CD3
O
OO
HBr
CH2Cl2
Br
D D O
OCD3 OH
Br
D D O
OHCD3 OH
HCl
SOCl2DMA
NH2
O2N
NH
O2NO
Br
D D
OH D
D DSH
16
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
31
3. Farmakologinen testaus
• In-vitro (solumallit) vs. in-vivo (eläinmallit)• Farmakologinen profilointi rakenteen
optimoinnin tuloksena– Esim. oraalisesti vaikuttava aine– Haluttu TMP
• Tavoitteena haluttu TPP• In-vitro tulosten tulkinta !!!
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
32
3. Farmakologinen testaus
Esimerkki 1: Minkä molekyylin valitset in-vivo kokeisiin ja miksi:
NH
S
O
OH
B
XA
NH
S
O
OH O
OB
XA
NH
S
O
OH O
OB
XY
Molekyyli Binding 0.2 µM Binding 2.0 µM
80 80
90 95
75 85
17
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
33
3. Farmakologinen testaus
Esimerkki 2: Minkä molekyylin valitset in-vivo kokeisiin ja miksi:
NH
S
O
OH
B
XA
NH
S
O
OH O
OB
XA
NH
S
O
OH O
OB
XY
Molekyyli Binding0.2 µM
Binding2.0 µM
Agonismi (%)
Antagonismi (%)
80 80 100 0
90 95 0 0
75 85 70 30
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
34
3. Farmakologinen testaus• Farmakologia / HTS
– Molekyylien seulonta• Luotettavat skriinaustulokset / oikeat
johtopäätökset– antagonismi vs. toksisuus
• Liukoisuus– vaikuttamaton vs. liukenematon
• Nopea tulospalvelu perusedellytys tehokkaalle rakennesuunnittelulle
• Omat yhdisteet / molekyylikirjastot• in-vitro / in-vivo korrelaatio
18
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
35
3. Farmakologinen testaus• In-vitro / in-vivo korrelaatio
– useinkaan in-vitro binding tulos EI korreloi in-vivo vasteen kanssa• Liukoisuus vaikuttaa aineen imeytymiseen• Aineen rakenne vaikuttaa sen stabiilisuuteen• Metabolianopeus vaikuttaa APIn muuttumiseen vaikuttavasta
inaktiiviseen tai eri tavalla vaikuttavaan muotoon jolloin aineen IC50 (antagonisti) tai EC50 (agonisti) eroaa alkuperäisestä arvosta
• Havaittu in-vivo vaste voi olla myös APIn ja aktiivisen metaboliitin aiheuttamien vaikutusten summa
• In-vitro / in-vivo korrelaatio vaikea ennustaa– Jos ei ole käsitystä aineen imeytymisestä ja metaboliasta, havaittua
in-vitro/in-vivo eroavaisuutta ei voi selittää, vaan johtopäätös on usein virheellinen
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
36
4.Toksikologinen testaus
• Akuutti toksisuus• Pitkäaikaisvaikutusten aiheuttama toksisuus• Ames-testi / genotoksisuus• Sytotoksisuus• Johto- ja lead-yhdisteiden rankkaus• ICH S ohjeet
19
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
37
4.Toksikologinen testaus
• ICH S-ohjeet– ICH S1A: Need for Carcinogenicity Studies– ICH S1B: Testing for Carcinogenicity– ICH S1C: Dose Selection– ICH S2A: Specific aspects of Regulatory Tests– ICH S2B: Standard Battery of Tests– ICH S3A: Toxicokinetics– ICH S3B: Pharmacokinetics– ICH S4A: Duration of Chronic Toxicity Testing in Animals
(Rodent and Non Rodent Toxicity Testing)
http://www.fda.gov/cder/audiences/iact/iachome.htm
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
38
4.Toksikologinen testaus
• ICH S-ohjeet– ICH S5A: Toxicity to Reproduction– ICH S5B: Male Fertility– ICH S6: Safety Studies for Biotechnological Products– ICH S7: Safety Pharmacology Studies
• http://www.fda.gov/cder/audiences/iact/iachome.htmPrekliinisessä tutkimuksessa lisäksi• ICH M3: Timing of Pre-clinical Studies in Relation to
Clinical Trialswww.ifpma.org
20
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
39
4.Toksikologinen testausToksisuuden kannalta kyseenalaisia funktionaalisia rakenteita• Elektrofiilit: karbonium-, nitrenium-, diazonium-, aziridinium-,
episulfonium
RH
H+ R N
H+ R N N
+OH-
NR
R+ +S R
• Prekursorit: fosfoni- ja sulfonihappojen alkyyliesterit, monohaloalkeenit, N-(hydroksimetyyli)yhdisteet, alkyylihalidit
ClN OH
HClP
O
OOS
O
OO
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
40
4.Toksikologinen testausToksisuuden kannalta kyseenalaisia funktionaalisia rakenteita• Prekursorit: Nitro-yhdisteet, N- ja S-alkyylihalidit, epoksidit,
alkyylihydratsiinit, 1,2-dibromoalkaanit, aromaattiset azoyhdisteet, aromaattiset mono ja dialkyyliamiinit, N-kloroamiinit, propiolaktonit, alkyyli N-nitrosoamiinit
N+
O
O
N+
O
OS
Cl N
Cl
N
NO
NO
O
O NN
H
BrBr
21
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
41
4. Toksikologinen testaus• Kuinka toksisuuteen voidaan vaikuttaa?
– Estetään pääsy kudokseen, jossa ongelmat esiintyvät– Pienennetään ongelmaa komlementaarisilla
substituenteilla
O2N
R1 NH
R2lip
OO2N
R1 NH
R2pol
O
O2N
R1 NH
R2
O
R1 NH
R2
O
N
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
42
4. Onko nitroryhmä ongelma?• Riippuu usein siitä, mitä muuta rakenteessa on ja kuinka asemoitunut
rakenteeseen• Reaktiivisuutta elimistössä voidaan arvioida esim. yhdisteen
kemiallisen reaktiivisuuden avulla
O2N O2N
OH
O2N
O
O2N
O
OH
O2N O2N
OH
O2N
O
O2N
OH O
22
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
43
5. Farmakokinetiikka
• Selvitetään APIn kulkeutuminen koe-eläimessä (ihmisen farmakokinetiikka)
• Yhdisteiden rankkaus• Lipinski: Rule of five• ADME-tutkimukset• Isoentsyymi-inhibitiot
– CYP-inhibitio
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
44
5. Farmakokinetiikka: ADME
• ADME– Imeytyminen: aineen oltava normaalisti
liukoisessa neutraalissa muodossa imeytyäkseen passiivisella diffuusiolla
– Jakautuminen: tapahtuu normaalisti verenkierron kautta eri kudoksiin
– Metaboloituminen: API metaboloituu tyypillisesti maksassa isoentsyymien toimesta
– Erittyminen: ulosteiden, tyypillisesti virtsan mukana
23
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
45
5. Farmakokinetiikka: Metabolia
• Metabolia useimmiten estää in-vitro potentin aineen in-vivo aktiivisuuden– Antagonistia tehtäessä on kyettävä hallitsemaan metaboliaa, koska
antagonistilta vaaditaan riittävää (usein pitkää) vaikutusaikaa in-vivo vasteen aikaan saamiseksi
– Agonistilla riittää usein muutaman tunnin reseptoristimulaatio in-vivo vasteen aikaan saamiseksi, metabolia on helpommin hallittavissa kuin antagonistin tapauksessa
– Elimistössä tapahtuu mm. hapetus-, pelkistys-, eliminaatio-, glukuronidaatioreaktioita
– Metaboliaan on mahdollista vaikuttaa molekyylin perusrakennetta muokkaamalla, in-vitro aktiivisesta molekyylistä voidaan tehdä in-vivo aktiivinen jos metabolia kyetään hallitsemaan
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
46
5. Farmakokinetiikka: Metabolia
• Hapettumisreaktio– Aromaattinen alkyyli
R ROH
RO
RO
OH
–Heteroatomit N, S
RN
RN
+
OR
SR
SO
O
24
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
47
5. Farmakokinetiikka: Metabolia
• PelkistymisreaktioO
R
OH
R
• Eliminaatioreaktio, esim. dealkylaatio
R R
RN
RNH
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
48
5. Farmakokinetiikka: Metabolia• Metaboliaan voidaan vaikuttaa
– halogeenit (lähes missä päin rakennetta tahansa)– bulkit substituentit (metaboloituvan kohdan
läheisyydessä)– steerisyys / kemialliseen reaktiivisuuteen vaikuttaminen
(metaboloituvassa kohdassa)
NH
O
OF
OH
NH
O
OOH
25
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
49
II TuotekehitysSynteesimenetelmän kehittäminen• Synteesimenetelmän alustava optimointi (saanto,
konversio)• Synteesimenetelmän skaalaus• Yhdisteen tuottaminen (1g - 1 kg)GMP / GLP• SOP-ohjeistot• Tilojen siisteys• Valvonta (lääkelaitos, QA)
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
50
APIn synteesikehitys
• Synteesin skaalaus– 2 l - 10 l reaktorit– prosessikehitys isompaan skaalaan– ensimmäiset 20 kg vaikeinta valmistaa
• GMP työskentely– reaktoreiden merkinnät– koulutettu henkilöstö– reaktoreiden pesut (ristikontaminaatio)
• Raportointi
26
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
51
GMP/GLP periaatteet
• Good manufacturing practice, suosituksia jotka täyttävät tietyt lakipykälät
• Good laboratory practice, yrityksellä oma GLP säännöstö
• Ihmiskokeisiin menevät erät GMP:n mukaan tuotettuja
• Perusperiaatteena on käytettyjen lähtö-ja raaka-aineiden jäljitettävyys
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
52
GMP/GLP periaatteet
• Jos ei ole dokumentoitu, sitä ei ole tehty• SOP täytyy olla kaikelle mikä vaikuttaa
tuotteen laatuun• Noudatetaan soppia, kirjataan asiat ylös• Kehitystyö on ns. harmaata aluetta (esim.
synteesikehitys GMP:n mukaan)
27
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
53
GMP periaatteet
• Synteesivaiheen protokolla etukäteen• Noudatetaan kirjaimellisesti• Muutos protokollassa johtaa aina raporttiin• GMP tuotanto alkaa lähtöaineista• Ei tiukkoja ohjeita alkuvaiheessa• Taso kasvaa synteesityön edistyessä
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
54
GMP vähimmäisvaatimukset
• Laite ja materiaalikontrolli (reaktoreiden numeroinnit, pesut, lähtö- ja raaka-aineiden spesifikaatiot)
• Dokumentaatio• Jäljitettävyys
28
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
55
APIn formulaatiokehitys
Formulaatiotyyppejä• Tabletti (oraalinen), Toremifeeni, Entakaponi• Inhalaattori• Kapseli (esim ihon alle)• Infuusioneste• Injektio, Domosedan, Domitor, Antisedan• Voide• Laastari• Peräpuikko
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
56
APIn formulaatiokehitys
Tavoitteet• Valmistelee tuotteen viemistä kliinisiin
kokeisiin• Formulaation optimointi• Testaa yhdisteen prosessoituvuutta• Testaa valmisteen stabiilisuutta
29
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
57
Formulaatioesimerkki
Ketorin 25 mg• Ketoprofen 25 mg• Mannitoli• Maissitärkkelys• Selluloosa• Natriumtärkkelysglykolaatti• Povidoni• Magnesiumstearaatti
O
O
OH
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
58
Prekliininen tutkimus vs. APIntuotekehitys
Tutkimus• Vapaus kokeiluihin• Kallista• Hidasta• 10 mg – 5 g• Tiedettä
Tuotekehitys• SOP-ohjeisto• ICH-ohjeisto• GMP / GLP• 5 g – 1 kg
30
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
59
III Kliininen tutkimus
• Erittäin kallis lääkekehityksen vaihe• Tarkoin säädeltyä toimintaa• Kansainväliset ICH E-ohjeet• Testaa lääkeaineen ja formulaation
toimivuutta käytännössä
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
60
ICH E-ohjeet
• ICH E1: The Extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety
• ICH E2A: Definitions and Standards for Expedited Reporting
• ICH E2B: Data Elements for Transmission of ADR Reports including M2
• ICH E2C: Periodic Safety Update Reports• ICH E3: Structure and content of Clinical Study Reports• ICH E4: Dose-Response Information to Support Drug
Registration
31
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
61
ICH E-ohjeet• ICH E5: Ethnic Factor in the Acceptability of Foreign
Clinical Data• ICH E6: Good Clinical Practice (GCP)• ICH E7: Clinical Trials in Special Populations – Geriatrics• ICH E8: General Considerations• ICH E9: Statistical Principles for Clinical Trials• ICH E10: Choice of Control Group• ICH E11: Clinical Investigation of Medicinal Products in
the Pediatric Population• ICH E12A: Clinical Trials on Antihypertensives
http://www.fda.gov/cder/audiences/iact/iachome.htm
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
62
Kliiniset kokeet
• Faasi I• Faasi II• Faasi III• Faasi IV
32
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
63
Faasi I
• Terveet vapaaehtoiset (muutama kymmenen)• Kerta annos• Tutkitaan onko haluttua vaikutusta• Tutkitaan onko mahdollisia sivuvaikutuksia• Etsitään rajaa, mitä voidaan annostella tulevissa
kokeissa• Selvitetään aineen farmakokineettisiä
ominaisuuksia
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
64
Faasi II
• Vapaaehtoiset potilaat (noin sata henkilöä)• Faasi IIa POC
– Lääkkeen toimintamekanismin varmistus• Faasi IIb
– Haetaan lääkkeen annostelu– Tutkitaan lääkkeen siedettävyys
33
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
65
Faasi III
• Potilaskokeet (tuhansia potilaita, indikaatiosta riippuen)
• Sokkoutetut kokeet• Yhdisteen tehon osoittaminen, yhdisteen
turvallisuus, haittavaikutusten selvitys• Tuotekehityksen osalta projekti oltava valmis
ennen faasi III alkua (API/Formulaatio)• Potilaskokeet kaupalliseksi ajatellulla
formulaatiolla
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
66
Faasi IV
• Seurataan tuotteen vaikutuksia markkinoilla– Oltava valmiina reagoimaan mahdollisiin
negatiivisiin uutisiin• Turvallisuustutkimukset• Uudet indikaatiot
34
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
67
Miksi Faasi I - Faasi IV
• Kansainväliset ohjeet (esim. ICH E-ohjeet) viranomaismääräykset
• Selkeä jaottelu, läpäiseekö yhdiste kriteerit• Yhdisteen kehitys voidaan lopettaa vielä
kliinisten kokeiden aikana• Yhdiste voidaan vetää tarvittaessa pois
markkinoilta
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
68
Kliinisten kokeiden tarkoitus
Kliinisten kokeiden tuloksena selviää• Yhdisteen todelliset vaikutukset ihmisiin• Yhdisteen turvallisuus• Yhdisteen annostelu• Prekliinisten tulosten validius
35
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
69
Annostelu riippuu
• Yhdisteen tehosta• Yhdisteen terapeuttisesta leveydestä• Yhdisteen vaikutuksen kestosta• Metaboliasta• Kehosta poistumisesta
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
70
Formulaatio
Halutuin formulaatio• Tabletti (oraalinen annostelu, halvin, helppo
tehdä), annostelu kerran vuorokaudessa
Jos terapeuttinen alue on kapea• Jokaiselle potilaalle tehtävä
henkilökohtainen annostelusuunnitelma (verenkuvan määritys), tuo lisäkustannuksia
36
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
71
Yhteenveto
• Prekliininen tutkimus on mukana koko tuotteen kehityskaaren ajan
• Kliinisten kokeiden aikana tehdään vielätuotteen kannalta olennaisia tutkimuksia (turvallisuus, metabolia, säilyvyys, metaboliittien farmakologia ja kinetiikka)
• Kliinisissä kokeissa varmistetaan TPP
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
72
IV TUOTEKEHITYS
IV.1 API / NCE tuotekehitysIV.2 Formulaation tuotekehitys
API TK
Formulaatio TK
37
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
73
IV.1 API / NCE tuotekehitys
• Tuotekehitys tähtää kannattavaan tuotantotoimintaan
• Kulujen minimointi = voiton maksimointi• Kansainvälisten sääntöjen ja ohjeiden
mukaista toimintaa (ICH Q-ohjeet)• Tuotekehityksen aikana jokainen
synteesivaihe optimoidaan
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
74
ICH Q-ohjeet• ICH Q1A: Stability Testing of New Drugs and Products• ICH Q1B: Photostability Testing• ICH Q1C: Stability Testing for New Dosage Forms• ICH Q1D: Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of
Drug Products• ICH Q2A: Text on Validation of analytical Procedures• ICH Q2B: Methodology• ICH Q3A: Impurities in New Drug Substances• ICH Q3B: Impurities in New Drug Products• ICH Q3C: Impurities: Residual Solvent• ICH Q4: Pharmacopoeial Harmonisation
http://www.fda.gov/cder/audiences/iact/iachome.htm
38
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
75
ICH Q-ohjeet
• ICH Q5A: Viral Safety Evaluation• ICH Q5B: Genetic Stability• ICH Q5C: Stability of Products• ICH Q5D: Cell Substrates• ICH Q6A: Chemical Substances with its Decision Trees• ICH Q6B: Biotechnological Substances• ICH Q7A: GMP for Active Pharmaceutical Ingredients
Lisäksi• BACPAC I: Intermediates in Drug Substance Synthesis
http://www.fda.gov/cder/audiences/iact/iachome.htm
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
76
Synteesireitin valinta
• Käytännöllinen• Mahdollisimman vähän vaiheita• Taloudellinen (halvat lähtö- ja raaka-aineet)• Testataan useampia reittejä (3-5), valitaan
paras joka optimoidaan
39
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
77
Minkä reitin valitset?
OHCl
O
OO
NH2
OOH
NH
REITTI 1
N
REITTI 2
NO
NOH
O
REITTI 3
OH O
O CH3NO2
O
OH
NO2 O
H2, PtO2
Reitti 1 on lyhin ja taloudellisesti kannattavin
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
78
Synteesireitin optimointi
• Korkea saantoprosentti tärkeä• Korkea konversioprosentti tärkeä• Konversio (lähtöaineen muuttuminen tuotteiksi)• Saanto (halutun tuotteen eristetty määrä)• Konversio 10%, saanto 90%, kokonaissaanto 9%,
lähtöainetta jäljellä 90%• Konversio 50%, saanto 90%, kokonaissaanto 45%,
lähtöainetta jäljellä 50%• Konversio 100%, saanto 90%, kokonaissaanto 90%,
lähtöainetta jäljellä 0%
40
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
79
Lähtö- ja raaka-aineet
• Lähtöaine voi olla yhdiste, joka muodostaa merkittävän osan kohdemolekyylistä
• Lähtöaineen statusta ei voi antaa viimeiselle välituotteelle• Raaka-aineita ovat prosessissa käytettävät muut aineet,
joita ei luokitella lähtöaineiksi (katalyytit, liuottimet)• Lähtöaineiden järkevä määrittäminen tärkeä• Lähtöaineella on spesifikaatio• GMP-tuotanto alkaa lähtöaineista
• ICH Q7A
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
80
Määritä lähtö ja raaka-aineetO Cl OAlCl3
OBrBr2
CH3COOH
C5H5N
C6H6
CH2Cl2 CH2Cl2
O OO
Ac2O
O OBrBr2
O NNHNH3
NH2CHO
NNH
I II III IV
VVI VII
VIII
N2H4
O
IX
H2SO4MeOH
41
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
81
Määritä lähtö ja raaka-aineet
N
CNMgBr
THFN
ONH2
TiCl4 Et3N
NH3
NH4Cl, H2OTolueeni
N
N
EtOH
Raney-Ni
H2
N
NEtOH
H2Pd/C
HCl N
NH2 OH
O
O
O
O
PPh3
CCl4Et3N
O
O
O
O
N
NH
NaOH
O
O
OH
O
N
NH
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
82
Lähtöaineiden määrittely eri tilanteissa (ICH Q7A)
Physical processing and packaging
Isolation and purification
Introduction of the cells into fermentation
Maintenance of the cell bank
Establishment of cell bank
Classical fermentation to produce an API
Physical processing and packaging
Isolation and purification
Cell culture and/or fermentation
Maintenance of working cell bank
Establishment of master cell bank and working cell bank
Biotechnology: fermentation/ cell culture
Physical processing and packaging
Cutting/ comminuting
Collection of plants and/or cultivation and harvesting
API consisting of comminuted or powdered herbs
Physical processing and packaging
Further extractionCutting and initial extraction
Collection of plants
Herbal extracts used as API
Physical processing and packaging
Isolation and purification
Introduction of the API Starting Material into process
Cutting and initial extraction(s)
Collection of plants
API extracted from plant sources
Physical processing and packaging
Isolation and purification
Introduction of the API Starting Material into process
Cutting, mixing and/or initial processing
Collecting of organ, fluid or tissue
API derived from animal sourses
Physical processing and packaging
Isolation and purification
Production of Intermediates
Introduction of the API Starting Material into process
Production of the API Starting Material
Chemical manufacturing
42
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
83
Miksi lähtöaineella ja raaka-aineella on spesifikaatio
Spesifikaation tärkein tehtävä!!Säätelee epäpuhtauksien menemistä prosessiin
• Tuotekehityksen tavoitteena tehdäprosessista mahdollisimman robusti
• Spesifikaatio ei saa olla liian tiukka (99.9 %), ongelmaksi tulee lähtöaine-erien hylkääminen
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
84
Synteesireitin optimointi• Jokaiselle vaiheelle kehitetään HPLC-
reaktionseurantamenetelmä• Epäpuhtausprofiilin määritys välituotteille• Tunnistetaan epäpuhtaudet ja seurataan niiden
kulkua prosessissa• Eristysmenetelmät välituotteille, in-situ
välituotteet• Epäpuhtauksien spaikkaus (= lisätään epäpuhtautta
sekaan ja seurataan kuinka se poistuu prosessin eri vaiheissa)
43
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
85
Reaktiovaiheen optimointi
• Lämpötila / lämpötilaprofiili• Reaktioaika• Stoikiomeeriset suhteet• Panostusjärjestykset• Panostusajat• Määritetään prosessin kannalta kriittiset parametrit
(esim. lämpötilat, PH)• MODDE / SIMCA• Raportointi
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
86
Välituote
• Välituotteella oma spesifikaatio (pitoisuus, epäpuhtaudet)
• Välituotteella oma analyysimenetelmä• Eristettävät välituotteet, liuotinmärät
välituotteet, liuottimessa panostettavat välituotteet (in-situ välituotteet)
• Epäpuhtauksien spaikkaus
44
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
87
Määritä välituotteetO Cl OAlCl3
OBrBr2
CH3COOH
C5H5N
C6H6
CH2Cl2 CH2Cl2
O OO
Ac2O
O OBrBr2
O NNHNH3
NH2CHO
NNH
I II III IV
VVI VII
VIII
N2H4
O
IX
H2SO4MeOH
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
88
Määritä välituotteet
N
CNMgBr
THFN
ONH2
TiCl4 Et3N
NH3
NH4Cl, H2OTolueeni
N
N
EtOH
Raney-Ni
H2
N
NEtOH
H2Pd/C
HCl N
NH2 OH
O
O
O
O
PPh3
CCl4Et3N
O
O
O
O
N
NH
NaOH
O
O
OH
O
N
NH
45
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
89
Lopputuote API / NCE
• Kehitetään analyysimenetelmä• Kehitetään eristysmenetelmä,
loppukiteytysmenetelmä• Määritetään spesifikaatio• Määritetään epäpuhtausprofiili• Jokainen yli 0.1 % oleva epäpuhtaus on tunnettava
ja vaikutukset selvitettävä• Epäpuhtauksien spaikkaus• Polymorfiatutkimukset
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
90
Määritä lopputuote
N
CNMgBr
THFN
ONH2
TiCl4 Et3N
NH3
NH4Cl, H2OTolueeni
N
N
EtOH
Raney-Ni
H2
N
NEtOH
H2Pd/C
HCl N
NH2 OH
O
O
O
O
PPh3
CCl4Et3N
O
O
O
O
N
NH
NaOH
O
O
OH
O
N
NH
46
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
91
Prosessin skaalaus
• Simuloidaan tehdasolosuhteita(panostusajat)
• Verifioidaan synteesioptimointi isommassa skaalassa
• Tarvittaessa muutetaan prosessia toimivammaksi, turhat eristykset pois
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
92
Pilotointi
• Viimeinen vaihe ennen tehtaalle siirtoa• 10 kg - 500 kg skaala• Pilotoinnin aikana skaalaa nostetaan
tehdasolosuhteita vastaavaksi• Prosessin turvallisuus avainasia
47
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
93
Yhteenveto kehityksestä
• Prosessikehityksen aikana määritetään prosessin robustisuus
• Epäpuhtauksien kulkeutuminen määritetään spaikkaamalla eri välivaiheissa
• Loppukiteytyksen puhdistuskyky optimoidaan
• Tuotekehityksen jälkeen menetelmän on toimittava rutiinisti
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
94
IV.2 Formulaation tuotekehitys
• Jatkoa prekliinisessä vaiheessa tehdylle formulaation kehitykselle (suuremmassa mittakaavassa)
• Oltava valmiina ennen Faasi III alkua• Prekliinisen tutkimuksen osuus erittäin tärkeä,
Kliininen Faasi II (API:n määrä formulaatiossa)• Tabletti toivotuin (oraalisesti aktiivinen)• Muita kapseli, inhalaattori, injektio, infuusio,
laastari, voide, peräpuikko
48
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
95
Formulaation tuotekehitys• API:n prosessoituvuus tärkeää• Kidekoko (µm) vaikuttaa prosessoituvuuteen,
mikronointi• Kidekoko vaikuttaa API imeytymiseen
formulaatiosta (bioekvivalenssikokeet eri kidesuuruuksille)
• Sidosaineet• Lisäaineet• Tehokas API, vähän vaikuttavaa ainetta
formulaatiossa (formulaation koko pieni)• QA-seuraa jokaista formulaatioerää
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
96
V API tuotanto
• Emali ja teräsreaktorit (-20 - + 160)• Painesuodattimet• Eristys lingoilla (10 - 200 kg kerrallaan)• Kuivaus erityisissä kuivaimissa
(kartiokuivaimet)• Lopputuotteiden mikronointi (jauhaminen)• Tuotantomäärät useita tonneja, kymmeniä
tonneja / vuosi
49
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
97
Panostettavat aineet
Kuiva-ainepanostukset• staattinen sähkö, pölyäminen, kipinävaaraLiuottimet• höyryt, liuotinaltistus, tulipalonvaaraLiuoksessa panostettavat• jos prosessi sallii eristämättömän välituotteen
rutiinisti, jos välituote erittäin potentti• tuotannossa käytetään pääsääntöisesti
typpiatmosfääriä, poikkeuksena hapetukset
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
98
Tuotantoon soveltuvat liuottimet
• Vesi• Alkoholit, (metanoli), etanoli, propanoli,
IPA• Tolueeni, ksyleeni• (THF)• DMFICH Q3C: Impurities: Residual solvents
50
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
99
Tuotannossa vältettävät liuottimet
• Bentseeni• Dioksaani• Halogenoidut hiilivedyt• Eetterit (dietyylieetteri)• SOCl2, väkevä H2SO4
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
100
Tuotantoon soveltuvia reaktioita
• Alkyloinnit (C-C, C-N)• Asyloinnit• Amidoinnit, esteröinnit• Halogenoinnit (Br, Cl)• Grignardit• Hydraukset (Pd, Pt)• Pelkistykset (NaBH4, LiAlH4)• Hapetukset
51
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
101
Tuotannossa vältettäviä olosuhteita• Reaktioaika hyvin lyhyt (menee yli), ei
ennätetä panostaa• Kosteusherkät menetelmät• Eksotermiset reaktiot• Laimeat reaktioseokset (jäteongelma)• Huonot saannot (jäteongelma)• Korkeat lämpötilat, matalat lämpötilat
(käytettävä alue -20 - +160)
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
102
Vältettävät reagenssit
• Voimakkaat hapot liuottimena (SOCl2)• Hydridit reagenssina (NaNH2, NaH)
52
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
103
Prekliininen syntetiikka /API tuotekehitys / API tuotanto
PK syntetiikka • synteesin kehitys
viikkoja• synteesireitin
läpivienti 1 viikko
• koko 10 mg-5g• kalliit lähtöaineet
Tuotekehitys• synteesin
optimointi jopa kuukausia
• synteesireitin läpivienti 1 kuukausi
• koko 1-500 kg• halvat lähtöaineet
Tuotanto• ei
synteesikehitystä • prosessin erän
läpivienti 1 kk -1v
• tuotanto 1000kg-• halvat lähtöaineet
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
104
VI Rekisteröinti
• IND koelupahakemus• NDA new drug application• DMF drug master file• CTD common technical dokument
53
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
105
Koelupahakemukset
• Lääkkeen rekisteröinti alkaa koelupahakemuksista• Faasi I, Faasi II ja Faasi III kokeille erikseen• Sisältää seikkaperäisen selvityksen synteesireitistä• Sisältää prekliiniset tiedot• Sisältää API:n spesifikaation• Täydentyy kliinisten kokeiden edistyesssä• Eurooppa, USA eroavat toisistaan• Tehdään kansainvälisten ohjeiden mukaan
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
106
DMF
• Sisältää koko API NCE tuotekehityshistorian
• Sisältää tiedot mihin kokeisiin erät on käytetty (kliiniset, toksikologiset jne)
• Sisältää API:n epäpuhtausprofiilin• Oltava valmiina kun haetaan NDA:ta
54
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
107
NDA
• Myyntilupahakemus• Jopa 150000 sivuinen asiakirja• Edellytys markkinoille pääsemiseksi• Eurooppa, USA, aasia
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
108
Uusien reittien kehittäminen jo olemassa olevalle tuotteelle
Br
Br +OO
NaOHBu4NBr
C7H8
VesiO
EtI
tBuOK
O OBr
N
NH
I II III
IV V VI
Wong et al., Synthesis, 1995, 139-140
55
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
109
Uusien reittien kehittäminen jo olemassa olevalle tuotteelle
• Uusi reitti, eri lähtöaineet, erilainen epäpuhtausprofiili
• Toksikologiset kokeet uudella epäpuhtausprofiililla
• Faasi I kliiniset kokeet• Uudelleen rekisteröinti• Saavutettavan hyödyn oltava merkittävä,
ennen kuin tähän ryhdytään
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
110
Yhteenveto
DD Prekliininen kehitys
Markkinat
Tuotekehitys
Kliininen kehitys
API TK
Formulaatio TK
Rekisteröinti
NDA
56
Lääkeainesynteesi II, Kuopion yliopisto
111
Yhteenveto
• Lääkeaineen kehitysaika 10-20 vuotta– Kliininen vaihe kestää tietyn ajan (4-8 vuotta)– Kehitysajan lyhentäminen edellyttää yleensä drug
discocery-vaiheen tehostamista • Hinta 100-1000 miljoonaa euroa molekyyliä kohti• Peruspatentin suoja 20 + 5 vuotta
– Patentointistrategia tärkeä lääkeyrityksille– Tuotteen lifecycle-management
• Tuotteen eksklusiviteetti normaalisti 5-15 vuotta