Adriana FranzeseUniversità Federico II, Napoli
Corso di aggiornamento in diabetologia pediatrica, San Raffaele, Milano,
14 marzo 2009.
La terapia insulinica multiiniettiva
“.. sebbene non molto frequente alla umana specie, è oltremodo sorprendente, per il fenomeno che in essa si effettua del disciogliersi in urine le carni e le membra
dell’organismo …”Areteo di Cappadocia 30 a.D.
1921: viene scoperta l’insulina Frederick
Banting e Charles Best
Inizi della terapia insulinica (Iletin) 1922Inizi della terapia insulinica (Iletin) 1922Insulina regolare prima di ciascun pasto Insulina regolare prima di ciascun pasto principale ed una iniezione alle ore 1:00principale ed una iniezione alle ore 1:00
Inizi della terapia mono-bisomministrazione 19351935 Hagedorn insulina Ritardata (protamina di
pesce)
1936 Scott e Fischer: insulina con zinco più stabile
1946: introduzione della Neutral
Protamine Hagedorn (NPH)
UNIVERSITA’ DI NAPOLI FEDERICO II
DIPARTIMENTO DI PEDIATRIA
DIABETOLOGIA PEDIATRICA
1955 sequenza della
struttura insulinica
19601960
…l’incidenza di retinopatia dopo 15 anni di malattia nei pz trattati con 3 o 4 iniezioni
di R prima del 1935 è del 9% mentre è del 61% in quelli diagnosticati dopo il 1935 e trattati con 1 o 2 iniezioni
di intermedia.
Johnsson S. Diabetes 1960: 9: 1 - 8
Le tappe successive..Le tappe successive..
1973 insulina estrattiva monocomponente (MCMC)
1979 insulina umana biosintetica da DNA ricombinante
1982 insulina umana biosintetica in commercio (Actr -Actr -Humulin)Humulin)
1992 sintesi analogo rapido dell’insulina da DNA ricombinante
1997 1° analogo rapido dell’insulina in commercio (HumalogHumalog)
1999 sintesi analogo lento dell’insulina da DNA ricombinante
2000 2° analogo rapido dell’insulina in commercio
(Novorapid)(Novorapid)
2004 1° analogo lento dell’insulina in commercio (Lantus) (Lantus)
2005 3° analogo rapido insulina Glulisina (Apidra)(Apidra)
2006 2° analogo lento dell’insulina in commercio (Levemir)(Levemir)
ADA GOALS FOR GLYCEMIC CONTROL
< 8.5 but > 7.5
< 8 < 7.5 < 7
100-180 90-180 90-130 90-130
110-200 100-180 90-150
140-200*130-180*
120-160* < 180
HbA1c%
0-6 years 6-12 years13-19 years Adults
Preprandial plasma glucose mg/dl
Bedtime mg/dl
Peak postprandial
plasma glucose mg/dl
ADA. Diabetes Care 2005; 28 (suppl 1): S4-S36
*Linee Guida SIEDP 2005
Fabbisogno insulinico
Cambia con l’etàCambia con l’età
00,20,40,60,8
11,21,41,61,8
esordio pubertà
esordio
luna di miele
prepubere
pubertà
adolescenza
Un
ità
/kg
/die
Un
ità
/kg
/die
La “vecchia” terapia convenzionale: 2 dosi giornaliere R+I/R+I
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DIPARTIMENTO DI PEDIATRIA
DIABETOLOGIA PEDIATRICA
020406080
8.00 16.00 0.00 8.00
RapidaIntermedia
Rapida Intermedia
Rapida Intermedia
Schema insulinicofrequente nell’adolescente
4 dosi giornaliereUltima dose: Intermedia
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DIABETOLOGIA PEDIATRICA
0
50
100
8.00 15.30 23.00 6.30
Rapida
Rapida
Rapida
Rapida
Rapida
Intermedia
Insuline di sintesi
DISTINGUIAMO:
INSULINA UMANA:
• Rapida o regolare
• Intermedia
ANALOGHI:
• Ultrarapida
• Ultralenta / basale
Oggi tutte le insuline sono di sintesi in Europa:
no immunogenicità e reazioni allergiche delle vecchie preparazioni suine e bovine.
Insuline in commercio ad azione rapida/ultrarapida
Tipo di azioneTipo di azione NomeNome Inizio Inizio PiccoPicco DurataDurata
Analogo Analogo Rapido Rapido
(Ultrarapida)(Ultrarapida)
NovorapidNovorapid
HumalogHumalog
ApidraApidra
da 0.15 da 0.15 a 0.35 a 0.35 1-3 ore1-3 ore 3-5ore3-5ore
RapidaRapida
Umana Umana RegolareRegolare
(Actrapid)(Actrapid)
Humulin RHumulin R0.300.30 2-3 ore2-3 ore 5-8 ore5-8 ore
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DIABETOLOGIA PEDIATRICA
Limiti dell’insulina Limiti dell’insulina umana regolareumana regolare
• lento inizio d’azione dopo somministrazione s.c. • somministrazione 30-45 minuti prima del pasto• rischio di ipoglicemia se il pasto è ritardato• copertura non adeguata del picco iperglicemico post-prandiale• titolazione efficace in base ai carboidrati assunti
Effetti della durata d’azione prolungata:• ipoglicemia post-prandiale tardiva• ipoglicemia notturna
Bolli B. et al., New Engl. J. Med. 1984; 310:1706-11
0 2 4
Insulina Insulina Umana Umana FarmacodinamicaFarmacodinamica
insulinainsulina
Sangue Capillare
Sottocute
10-3 10-510-4
esamero dimeromonomero
10-8
L’insulina umana regolare polimerizza in forma di dimeri o esameri nel sito di
iniezione. L’assorbimento s.c.
deve avvenire in forma monomerica: la polimerizzazione determina il ritardo nell’inizio d’azione.
Analoghi di insulina ad azione Analoghi di insulina ad azione ultrarapidaultrarapida
Vanno somministrati in concomitanza del pasto, subito prima o anche subito dopo,
iniziano ad agire in pochi minuti, raggiungono il picco dopo 1 ora, cessano di funzionare dopo 3-5 ore.
0 2 4
Modifica sequenza catena B
Analogo Rapido Analogo Rapido dell’Insulinadell’Insulina
FarmacodinamicaFarmacodinamicainsulinainsulina
Capillare
Sottocute
monomero
10-8
Il cambio di posizione di uno o più aminoacidi rende le molecole di insulina
elettricamente repulsive tra di loro, per cui rimangono in forma monomerica
dopo iniezione
Possibilità di somministrazioneimmediatamente
pre-prandiale
L. Garcia et al. Treatment with the insulin analogue lispro in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus: evaluation over 3-year period.
Diab Nutr Metab 15: 7-13; 2002
Prevenzione piccoiperglicemico post-prandiale
Rami B and Schober E. Postprandial glycemia after administration of regular insulin and insulin lispro to children and adolesctents with diabetes .
Eur J Pediatr 156: 838-840; 1997
Maneggevolezza in malattie intercorrenti
Migliore se utilizzo
microinfusore
Riduzione ipoglicemie
notturne
Mohn A, Matyka KA,Harris DA, Ross KM, Edge JA, Dunger DB Lispro or regular insulin for multiple injection therapy in adolescence. Differences in free insulin and glucose levels overnight.Diabetes Care. 1999 Jan;22(1):27-32.
vantaggi
Possibilità di somministrazione
post-prandiale(utile nell’infanzia)
Possibilità di somministrazioneimmediatamente
pre-prandiale
L. Garcia et al. Treatment with the insulin analogue lispro in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus: evaluation over 3-year period.
Diab Nutr Metab 15: 7-13; 2002
Prevenzione piccoiperglicemico post-prandiale
Rami B and Schober E. Postprandial glycemia after administration of regular insulin and insulin lispro to children and adolesctents with diabetes .
Eur J Pediatr 156: 838-840; 1997
Maneggevolezza in malattie intercorrenti
Migliore se utilizzo
microinfusore
Riduzione ipoglicemie
notturne
Mohn A, Matyka KA,Harris DA, Ross KM, Edge JA, Dunger DB Lispro or regular insulin for multiple injection therapy in adolescence. Differences in free insulin and glucose levels overnight.Diabetes Care. 1999 Jan;22(1):27-32.
vantaggi
Possibilità di somministrazione
post-prandiale(utile nell’infanzia)
Ridotta durata
svantaggi
Impossibilitàdi spuntini
Necessità di basale ottimale
Costo
Analoghi rapidiAnaloghi rapidi linee guida ISPAD 2007 linee guida ISPAD 2007
Lispro (Humalog) ed Aspart (Novorapid) comportano una significativa riduzione degli episodi ipoglicemici, stimata pari a 0.2 episodi per paziente (Cochrane Review). Questa differenza è confermata per gli adolescenti ma non per l’età pre-pubere
In caso di ipoglicemia grave, tale differenza è di 46.1 vs 26.8 a favore degli analoghi, ma non è confermata per adolescenti e bambini
Pediatrics 2001;108:1175; Horm Res 2004;62:265; Diabetes Care 1999:22:784;
Pediatrics 1997:100:968; Clin Ther 2002;24:629; Diabet Med 2004:21:769;
Diabet Med 2000:17:762; Diabet Med 2001;18:654
Sia l’insulina regolare che l’analogo rapido possono essere somministrate endovena.
Il loro effetto è sovrapponibile ma l’analogo rapido costa di più.
Si consiglia (?) l’utilizzo della rapida in corso di:1. Chetoacidosi diabetica
2. Interventi chirurgici
Cochrane review 2006Cochrane review 2006
L’HbA1c nei soggetti in terapia con analoghi rapidi
dell’insulina è 0.1% inferiore rispetto a quelli senza analoghi. Tale differenza diventa di 0.2%
in caso di microinfusore. MA in bambini ed adolescenti,
l’HbA1c non migliora con gli analoghi.
Ford-Adams ME et al. Diabet Med 2003;20:656; Deeb LC et al. Pediatrics 2001;108:1175; Tubiana-Rufi N et al. Horm Res 2004;62:265; Tupola S et al. Diabet
Med 2001;18:654; Holcombe JH et al. Clin Ther 2002;24:629
4:004:00 16:0016:00 20:00 20:00 24:0024:00 4:004:00 8:008:0012:0012:008:008:00
E per l’insulinizzazione basale?
Insulina Insulina ai pastiai pasti
Insuline in commercio ad azione lenta
Tipo di azioneTipo di azione NomeNome Inizio Inizio PiccoPicco DurataDurata
IntermediaIntermedia Humulin IHumulin I 2 2 4-6 ore4-6 ore 8-14 ore8-14 ore
Analogo Analogo ultralentoultralento
LevemirLevemir 1-21-2 6-12 ore6-12 ore 20-24 ore20-24 ore
Analogo Analogo ultralentoultralento LantusLantus 2-42-4 nessunonessuno 24 ore24 ore
UNIVERSITA’ DI NAPOLI FEDERICO II
DIPARTIMENTO DI PEDIATRIA
DIABETOLOGIA PEDIATRICA
Insuline basali: le scelte
Principio attivo Nome commerciale
Glargine Lantus®
Detemir Levemir®
Insulina NPH Humulin I®
Insulina intermedia NPHInsulina intermedia NPHNon mima la secrezione basale di insulina:Assorbimento variabilePicco pronunciatoDurata di 10-14 ore Richiede 2 somministrazioni/die per provvedere alla
copertura dell’insulina basale delle 24 oreNecessità di risospensione Ipoglicemie diurne e notturne
Vantaggi: miscelabile con rapida ed ultrarapida
1. 1. Chan JL et al. Mayo Clin Proc. 2003;78:459-467.Chan JL et al. Mayo Clin Proc. 2003;78:459-467.2.2. Leahy JL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc.; 2002.Leahy JL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc.; 2002.3. 3. Bergenstal RM et al. In: DeGroot LJ, Jameson JL, eds. Endocrinology WB Saunders Co.; 2001:821-835.Bergenstal RM et al. In: DeGroot LJ, Jameson JL, eds. Endocrinology WB Saunders Co.; 2001:821-835.
L’insulina NPH mostra elevata L’insulina NPH mostra elevata variabilità intraindividualevariabilità intraindividuale
• L’inadeguata sospensione di insulina NPH è un fenomeno comune
• Alterata miscelazione causa scarso controllo della patologia diabetica
L’insulina NPH deve essere capovolta almeno 20 volte
pH acido
100
120
180
200
100
120
180
200
100
120
180
200
AssorbimentoAssorbimentostabile stabile
pH neutro
Elimina 1 residuo Gly (cat. A)
Aggiunta di 2 residui Arg (cat. B)
vantaggi
Glargina
Utilizzo con la penna
Buona insulinizzazione basale(onda quadra)
Pieber TR Long acting insulin analogues: can they provide a basal insulin level?J Pediatr Endocrinol Metab. 1999;12 Suppl 3:745-50.
Ridotto rischio di ipoglicemie
Mohn A, Strang S, Wernicke-Panten K, Lang AM, Edge JA, Dunger DB. Nocturnal glucose control and free insulin levels in children with type 1 diabetes by use of the long-acting insulin HOE 901 as part of a three-injection regimen. Diabetes Care. 2000 Apr;23(4):557-9.
Maggiore flessibilità dello stile di vita
Bradley C, Speight J Patient perceptions of diabetes and diabetes therapy: assessing quality of life.Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:64-9.
Riduzione dell’effetto alba
Bolli G Clinical strategies for controlling peaks and valleys: type 1 diabetes.Int J Clin Pract Suppl. 2002 Jul;(129):65-74.
Buona insulinizzazione basale(onda quadra)
Ridotto rischio di ipoglicemie
Glargina
Maggiore flessibilità dello stile di vita
Riduzione dell’effetto albaUtilizzo con la penna
svantaggi
Impossibile miscelazione con altre insuline (?)
Dolorabilità in sede di iniezione (6% vs 0.8% dell’NPH)
Effetto su retinopatia proliferante (?)
Aumentata affinità per i recettori dell’IGF1 (?)Micropolicistosi ovarica (?)
Effetto “tramonto”
Off-label <6 anni (?)
Metabolismo e mitogenicitàMetabolismo e mitogenicità
Recettore per l’insulina
Tirosin-kinasi del recettore per l’insulina
Trasmissione del segnale a livello citoplasmatico
Effetti sulla mitogenicità
Effetti sul metabolismo
Potenza metabolica ed affinità per il Potenza metabolica ed affinità per il recettore dell’insulinarecettore dell’insulina
Kurtzhals P et al. Diabetes 2000;49:999
Insulina umana
Aspart
Lispro
Glargine
Detemir
Affinità per il recettore
Potenza metabolica
= 100= 100
101 ± 2
82 ± 3
60 ± 3
ca 27ca 18–46
86 ± 3
84 ± 6
92 ± 6
Affinità per il recettore di IGF-IAffinità per il recettore di IGF-I
Kurtzhals P et al. Diabetes 2000;49:999
Affinità IGF-1 R
Potenza mitogenetica (callule Saos/B10)
= 100= 100
81 ± 9
156 ± 16
641 ± 51
16 ± 1
58 ± 22
66 ± 10
783 ± 13
ca 11
Insulina umana
Aspart
Lispro
Glargine
Detemir
Glargine - linee guida Glargine - linee guida Durata: 24 ore, sebbene dopo la 20a ora si
osserva una riduzione dell’efficacia
Può essere somministrata prima di colazione, di cena o al bed time con efficacia uguale, ma la somministrazione prima di colazione può ovviare alla persistenza di eventuali ipoglicemie notturne (studio su adulti).
Hamann A Diabetes Care 2003; 26: 1738
Eliminazione residuo di Thr e aggiunta di una catena di acido miristico (cat. B)
HSA: human serum albumin
Distribution
AbsorptionReceptor
interaction
HSAHSA
HSA
HSA
Pen
HSA
HSA
HSACapillary
HSAHSA
HSA
HSA
IR
Detemir legata 98% proteine plasmaticheIl legame con l’albumina non interferisce con la
farmacocinetica di altri farmaci almeno a concentrazioni terapeutiche.
vantaggi
DETEMIR
Utilizzo con la penna
Buona insulinizzazione basale(onda quadra)
Ridotto rischio di ipoglicemie
Maggiore flessibilità dello stile di vita
Riduzione dell’effetto alba
Buona insulinizzazione basale(onda quadra)
Ridotto rischio di ipoglicemie
Maggiore flessibilità dello stile di vita
Riduzione dell’effetto albaUtilizzo con la penna
svantaggi
Difficile (ma possibile) miscelazione con altre insuline
Apparente aumento del fabbisogno basale (0.4U/kg) ma senza aumento del BMI!!
Bi-somministrazione per ovviare all’effetto tramonto?
DETEMIR
Off-label < 6 anni
Detemir - linee guida Detemir - linee guida Efficace negli adulti dalla 6a alla 23a ora
dopo la mono-somministrazione giornaliera. In età pediatrica, e’ consigliabile la bi-somministrazione.
In bambini ed adolescenti, è dimostrato un incremento ponderale inferiore rispetto alla insulina NPH (studi in corso verso Glargine).
Robertson KJ Diabet Med 2007; 24:27
NPH insulin Glargine Detemir
Dose at each injection: 0.4 U/kg, thighDose at each injection: 0.4 U/kg, thigh
Clamp 1 Clamp 2 Clamp 3 Clamp 4
GIR
mg/(
kg•m
in)
0 6 12 2418
Time (hours)
8.0
6.0
4.0
2.0
00 6 12 2418
Time (hours)
8.0
6.0
4.0
2.0
00 6 12 2418
Time (hours)
8.0
6.0
4.0
2.0
0
Patient 1 Patient 2 Patient 3
Profili di infusione di glucosio seguenti a 4 iniezioni non consecutive di Profili di infusione di glucosio seguenti a 4 iniezioni non consecutive di identiche dosi (0.4U/kg, sulla coscia) in tre soggettiidentiche dosi (0.4U/kg, sulla coscia) in tre soggetti
Limiti nel profilo di azione dell’insulina Limiti nel profilo di azione dell’insulina basalebasale
Rispetto all’insulina intermedia, sia Glargine e Detemir conferiscono una maggior stabilità al controllo glicemico giornaliero, con la Detemir che mostra la minor variabilità intraindividuale.
In entrambi i casi, i risultati principali non sono in termini di riduzione dell’HbA1c bensì del numero di ipoglicemie.
Il loro effetto è maggiormente prevedibile rispetto all’insulina NPH.
Queste insuline non sono licenziate al di sotto dei 6 anni. Tuttavia esistono dati sperimentali sul loro utilizzo anche al di sotto di questo limite.
Nella terapia Basal-Bolus, devono costituire il 40%-60% del fabbisogno insulinico giornaliero.
Humalog NPL: analogo rapido protaminato
• Inizio d’azione: 1-4 ore
• Picco d’azione: 6 ore
• Durata d’azione: fino a 15 ore
Miscelabile con Humalog
Ma esiste una miscela già pronta di:
Analogo rapido
Insulina lenta
Pre-miscelate – Linee GuidaPre-miscelate – Linee Guida Dati sull’uso esclusivo di premiscelate con R e
NPH, dimostrano un peggior controllo glicemico rispetto alla sommistrazione con miscele estemporanee.
Disponibili insuline pre-miscelate con analoghi rapidi ed insulina NPH. Sebbene i dati sul loro utilizzo siano praticamente assenti, si ritiene che tali insuline siano “vincolanti” e meno gestibili in pediatria.
Tempo: ore-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22
0
1
2
3 Mix 50™Humalog
Mix 25™Humalog
flaconi, cartucce
flaconi, cartucce,penne pre-riempite
PENNE PRE-RIEMPITE (USA E GETTA)
PENNE PER CARTUCCEPENNE PER CARTUCCE
Anche con la mezza unità
• Maggiore praticità• Maggiore riservatezza e discrezione • Non necessario frigorifero• Aghi più corti
Utilizzo delle “penne” per la somministrazione di insulina
PRO
CONTRO• Difficoltà di cambiare il dosaggio• Impossibilità verifica erogazione
NEJM 2007 Oct 25;357(17):1759
Schema a 3 iniezioni
• Colazione20% di R o ultra-R
25% intermedia
• Pranzo20% di R
• Cena20% di R o ultra-R
15% intermedia
Schema a 4 iniezioni
• Mattino10-15% di R o ultra-R
• Pranzo20-30% di R o ultra R
• Sera15-20% di R o ultra-R
• Bed time40-60% basale
Età di prescrivibilitàEtà di prescrivibilità
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
NOVORAPID
HUMALOG / HUMALOG NPL / HUMALOG MIX
LANTUS, LEVEMIR, APIDRA
NOVOMIX 50 NOVOMIX 70
NOVOMIX 30
Piano terapeuticoPiano terapeutico
Humalog / Humalog NPL NOAspart NOApidra NOHumalogMIX, NovoMIX NOLevemirLevemir SISILantusLantus SISI
prontuario SSN 21/04/2008prontuario SSN 21/04/2008
APIDRA: 3.3 euro/ml
HUMALOG: 3.5 euro/ml NOVORAPID: 3.5
euro/mlHUMALOG NPL: 3.5 euro/ml
LANTUS: 5.5 euro/ml
LEVEMIR: 5.5 euro/ml
HUMULIN R: 2.2 euro/ml
HUMULIN I: 2.2 euro/ml
Controllo metabolico (HbA1c)Controllo metabolico (HbA1c)
8,4 ±0,7 7,9 ±0,9*
8,15 ±0,7 7,6 ±0,9*
7,89 ±0,74 7,34 ±0,84*
Tempo 0 Tempo 12
*p < 0.001
CSII
Totale
Glargine
6,5
7
7,5
8
8,5
T0
T12
HbA
1c%
**
*
1 anno di glargine o CSII in 100 nostripazienti
Peso corporeo
0,62 ±0,77 0,76 ±0,73*
0,6 ±0,73 0,68 ±0,69
0,58 ±0,67 0,56 ±0,6
Tempo 0 Tempo 12
CSII
Total
Glargine
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
T0
T12
BM
I z-s
core
*
* p < 0.022
Correlazione tra l’aumento del BMI z- score e l’aumento dell’insulina glargine
Correlazione significativa r = 0,378 p = 0,007
Dose di insulina per kg
0,76
0,80
0,84
0,88
0,92
0,96
T 0 T 12
Insu
lin d
aily d
ose
U/K
g
TOT GLARG CSII
0,31 ±0,12 0,47 ±0,09
0,28 ±0,12 0,38 ±0,12
0,26 ±0,12 0,31 ±0,09
0,63 ±0,22 0,62 ±0,18
0,61 ±0,21 0,49 ±0,21
0,59 ±0,21 0,34 ±0,12
*
*
Tempo 0 Tempo 12
Tempo 0 Tempo 12
Insulina Totale
Insulina Basale
Insulina Rapida (boli)
*
**
*
*p < 0.001
*p < 0.022
*
** p < 0.012
*p < 0.001
Grazie per l’attenzioneGrazie per l’attenzione