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1
ACTUALITES SUR LA REGULATION DU PHOSPHORE
J. BAMOULIDCHU Besançon
DISTRIBUTION ET RÔLE DU PHOSPHORE
• Cristaux d’hydroxyapatite (85 %)– Minéralisation de l’os
• Milieu intra-cellulaire (14%)– Métabolisme énergétique (ATP)– Signalisation intra-cellulaire
(phosphorylation de protéines)– Métabolisme des acides nucléiques
• Plasma (1%)– Phosphore inorganique : 0,71 – 1,36
mmol/L– Phospholipides : 2,23 – 3,13 mmol/L– Phosphoesters : 0,86 – 1,45 mmol/L
Adulte de 70 kg ~ 23 mol de phosphore
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2
BILAN DU PHOSPHORE
1. Entrées : jejunum et duodenum
• Voie paracellulaire(diffusion) : non régulée
• Voie transcellulaire (Na/Pi IIb)
2. Sorties
• Digestives : minimes
• Os : bilan nul
• Régulation par élimination rénale (Na/Pi IIa et IIc)
Alimentation
800-2000 mg/j
Absorption
560-1400 mg/j
Fèces
250-650 mg/j
Suc digestif
100-250 mg/j
Formation
100-250 mg/jRésorption
100-250 mg/j
Urine
520-1300 mg/j
Bilan nul chez l’adulte en situation physiologique
Shaikh et al Pediatr Nephrol 2008
REGULATION INTESTINALE DU PHOSPHORE
• Transport paracellulaire (essentiellement)– non régulé, – diffusif, – gradient de [P] entre la lumière intestinale
et liquide interstitiel
• Transport transcellulaire : cotransporteurNa/Pi IIb de la membrane apicale des entérocytes
– Rôle marginal en situation physiologique– Stimulé par :
• Le calcitriol• Un régime pauvre en phosphore par
action directe et indirecte (stimulation de la synthèse de calcitriol)
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3
REGULATION RENALE DU PHOSPHORE
• 80% du phosphore filtré est réabsorbé• Site de réabsorption : tubule proximal • Régulé par cotransporteurs Na/Pi : bordures en
brosse des cellules tubulaires proximales• Accumulation intracellulaire de Pi qui diffuse par
gradient de concentration au pôle basolatéral (pas de transporteur connu à ce niveau)
REGULATION RENALE DU PHOSPHORECotransporteurs NaPi
• Types de cotransporteurs(gènes solute carrier family SLC) :
NaPi-IIa (SLC34A1) : électrogène 3Na+/2HPO4=
NaPi-IIc (SLC34A3) : électroneutre2Na+/1HPO4=
PiT2 (SLC20A2)
• Activité sensible au pH urinaire : optimale entre 6,5 et 8.
Biber et al Eur J Physiol 2008
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4
REGULATION RENALE DU PHOSPHORECotransporteurs NaPi
• Stabilisation NaPi-IIa à la membrane apicaleprotéines PDZ
• interaction avec domaines PDZ multiples• Interaction avec domaines PDZ simples :
protéine NHERF1 (lien avec le cytosquelette)
Protéine associée au récepteur GABAA (Gabarap)
• Down régulation du nombre de NaPi-IIaapical
• Régulation essentiellement par le nombre de cotransporteurs présents
Biber et al Eur J Physiol 2008
REGULATION RENALE DU PHOSPHORE FACTEURS DE LA REABSORPTION TUBULAIRE PROXIMALE DU
PHOSPHORE
Biber et al Eur J Physiol 2008
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5
REGULATION DE LA PHOSPHATEMIE AXE PTH /1,25(OH)2 vitamine D
Shaikh et al Pediatr Nephrol 2008
ACTION TUBULAIRE DE LA PTH
Biber et al Eur J Physiol 2008
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REGULATION DE LA PHOSPHATEMIEAXE FGF23/KLOTHO
• FGF 23:
– Phosphatonine identifiée chez les patients atteints de rachitisme vitaminorésistant autosomique dominant
• Mutation du gène de FGF23 située dans le chromosome 12 (12p33)– Protéine de 32 kDa, synthèse osseuse par ostéocytes– Action hormonale au niveau des récepteurs FGF 1, 3, et 4 en présence
de la protéine Klotho– Klotho se lit au récepteur FGF et à la partie C-terminale de FGF23
permettant l’interaction entre l’hormone et son récepteur– Actions principalement rénale :
• Inhibition de la transciption des gènes SCL34A1 et SCL34A2• Inhibition de la 1αhydroxylase
– Autres actions :• Feedback négatif par inhibition de l’expression de Klotho• Diminution directe de la sécrétion de PTH via récepteur spécifique sur la
parathyroïde?
Augmentation de la phosphaturie
REGULATION DE LA PHOSPHATEMIEAXE FGF23/KLOTHO
• Klotho :
– Synthèse rénale : tubule contourné distal– Klotho se lit au récepteur FGF et à la partie C-terminale de FGF23
permettant l’interaction entre l’hormone et son récepteur– Effet direct sur la quantité de cotransporteur NaPi
• Par modification de leur glycosylation affectant leur stabilitéapicale
– Régulation de la réabsorption rénale du calcium • Action stabilisatrice membranaire du canal calcique TRPV5 du
tubule contourné distal– Régulation de la sécrétion de PTH
• Recrutement de Na/K ATPase à la membrane des cellules principales parathyroïdiennes
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7
REGULATION SYSTEMIQUE DE L’AXE FGF23/KLOTHO
Darryl Quarles JCI 2008
REGULATION LOCALE DE L’AXE FGF23/KLOTHOexpression ostéocytaire de FGF23
• Facteurs impliqués dans la minéralisation et la répression de FGF23
– Complexe PHEX/DMP1
• Facteurs enzymatiques réprimant FGF23
– de dégradation de FGF23 (SPCs)– de clivage de DMP1 latente (BMP1)
• Autres phosphatonines stimulant FGF23
– FGF2, 7– FGF1 via integrines– MEPE via ASARM – sFRP4 via inhibition de BMP1
Darryl Quarles JCI 2008
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HYPOPHOSPHATEMIE
• 3 mécanismes
1. Réduction des apports alimentaires ou augmentation des pertes digestives
2. Fuite rénale de phosphore : diabète phosphoré
3. Transfert du phosphore extracellulaire vers le secteur intracellulaire ou l’os
HYPOPHOSPHATEMIE
• Symptomatologie : – Hypophosphatémies sévères : < 0,3 mmol/L– Liée à la diminution du pool cellulaire d’ATP et du contenu
érythrocytaire en 2,3-diphosphoglycérate (affinité augmentée pour l’O2)
Hypercalciurie, hypermagnésurie, glycosurie, acidose tubulaire, perte rénale de sodium
rein
CardiomyopathieRésistance à l’AgII, à l’adrénaline
Cœur / vaisseauxRachitisme, ostéomalacieSqueletteMyalgies, faiblesse musculaire, myopathie, rhabdomyolyseMuscles
Hémolyse, dysfonction leucocytaire, thrombopéniesHémorragies
Système hématopoïétique
Irritabilité, anxiété, paresthésies, dysarthrieTorpeur, confusion, convulsions, coma
Système nerveux central
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HYPOPHOSPHATEMIE
• Diagnostic – Contexte clinique +++– Distinction perte rénale/extra-rénale
1. Mesure de la phosphaturie et calcul de la clairance urinaire du phosphore– UPi > 5 mmol/24h– Cl Pi = UPi x Vurinaire / PPi > 15 ml/min
2. Taux de réabsorption du phosphore < 85%
TRP = 1 – [(UPi x Pcréat x 100) / (Ucréat x PPi)]
3. Calcul du seuil rénal du phosphore : TmPi/DFG– Concentration plasmatique de phosphore au-delà de
laquelle l’excrétion rénale de Pi croît linéairement avec la phosphatémie
– Diagramme de Bijvoet : rapporte le TRP à la phosphatémie– Abaissé : < 0,8
HYPOPHOSPHATEMIE
• Diagnostic : diagramme de Bijvoet
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HYPOPHOSPHATEMIE
• Causes : pertes extrarénales
1. Redistribution ou transfert :• Renutrition : fortes doses d’hydrates de carbone (dénutris, brûlés,
alcooliques)• Alcalose ventilatoire• Correction d’une acidose• Correction d’une hypothermie• Crise de goutte• Bactériémie à BGN• Insuline• Crise blastique au cours des leucémies
2. Pertes ou défaut d’absorption digestive• Dénutrition et éthylisme chronique• Traitement par antiacides : sels d’alumine et de magnésium (rares
aujourd’hui)
HYPOPHOSPHATEMIE
• Causes : pertes rénales = diabètes phosphorés
1. Anomalies métaboliques :– Hyperparathyroïdie primaire et secondaire– Excès de glucocorticoïdes– Acidose métabolique– Glycosurie
2. Transplantation rénale
3. Hypercalciurie idiopathique
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HYPOPHOSPHATEMIE
• Causes : pertes rénales = diabètes phosphorés
4. Ostéomalacie oncogénique :• Tumeurs mésenchymateuses bénignes (hémangiopéricytomes)• Sujets jeunes• Douleurs osseuses, faiblesse musculaire, diabète phosphoré,
taux anormalement bas de 1,25 (OH) 2 vitamine D• Mécanisme : sécrétion de FGF23 à taux anormalement élevé• Traitement = ablation de la tumeur (le plus souvent tissus mous)
5. Syndrome de Fanconi : diabète phospho-gluco-aminé• Défaut de fonctionnement du tubule proximal• Fuite rénale de phosphore mais aussi de glucose et d’acides
aminés• Causes : dysglobulinémies, intoxication médicamenteuse
(tenofovir, aminosides, acide valproïque), intoxication par métaux lourds
HYPOPHOSPHATEMIE
Rachitisme vitaminorésistantlié à l’X
• Gène PHEX : Xp22.1 (endopeptidase)
• Mutation inactivatrice
• Enfant : retard de croissance, petite taille, douleurs osseuses, diabète phosphoré
• Taux anormalement bas de 1,25 (OH)2 vitamine D
5. Diabète phosphoré de transmission génétique
Darryl Quarles JCI 2008
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HYPOPHOSPHATEMIE
Rachitisme vitaminorésistantautosomique dominant
• Gène du FGF23 : 12p23
• Résistance de FGF23 à la protéolyse
5. Diabète phosphoré de transmission génétique
Darryl Quarles JCI 2008
HYPOPHOSPHATEMIE
Rachitisme vitaminorésistantautosomique récessif sévère
• Gène DMP1
• Augmentation de la synthèse de FGF23
5. Diabète phosphoré de transmission génétique
Darryl Quarles JCI 2008
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Darryl Quarles JCI 2008
Darryl Quarles JCI 2008
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Darryl Quarles JCI 2008
HYPERPHOSPHATEMIE
• 2 mécanismes :
1. Diminution de la capacité du rein à éliminer le phosphate– Diminution du débit de filtration glomérulaire– Augmentation de la réabsorption tubulaire rénale du phosphate
2. Augmentation des apports de phosphate dépassant les capacités d’élimination rénale
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HYPERPHOSPHATEMIE
• Symptômes :
– Symptômes liés à l’hypocalcémie d’installation rapide• Par précipitation de phosphate de calcium dans les tissus mous• Par inhibition de la synthèse de calcitriol d’où résistance à la PTH et
hyperparathyroïdie secondaire et ostéodystrophie rénale
– Calcifications ectopiques : vaisseaux, peau, cornée, périarticulaire
HYPERPHOSPHATEMIE
• Causes :
1. Augmentation massive des entrées (iatrogène)
2. Redistribution :– Syndrome de lyse tumorale– Rhabdomyolyse– Hémolyse aiguë
3. Diminution de la capacité d’élimination rénale– Insuffisance rénale– Hypopararthyroïdie ou pseudohypoparathyroïdie– Acromégalie– Hyperthyroïdie– Syndrome de calcinose tumorale : mutation inactivatrice des gènes de FGF23
et de Klotho
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FGF23 ET INSUFFISANCE RENALE CHRONIQUE
HYPOPHOSPHATEMIE
3. Diabète phosphoré de transmission génétiqueRachitisme vitaminorésistantautosomique dominant
• Gène du FGF23• Résistance de FGF23 à la protéolyse
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