Download - 21-sinteza-hemului
12/12/2010
1
Sinteza hemului
• Definitie
• Localizare
• Etape
• Reactii
• Reglare
• Patologie
STRUCTURA HEMULUI
• Ion feros (Fe2+)
• Protoporfirina IX
4 nuclee pirolice legate prin 4 punti metenil (–CH=)
12/12/2010
2
HemoglobinaMioglobinaCitocromiCatalazaUnele peroxidaze
Hemo proteine
8
8
Succinil CoA
Glicina
Hem
Sinteza hemului - Definitie
Cale de sinteza prin care din glicina si succinil CoA => Hem
12/12/2010
3
Celulara 85% in celulele eritropoietice din maduva osoasa 15% in hepatocite (mai ales pentru sinteza Cit P450)
Intracelulara Mitocondrie (prima reactie si ultimele 3) & Citoplasma
Sinteza hemului - Localizare
Sinteza hemului – Etape
I. Sinteza acidului δ-aminolevulinic (ALA)
II. Transformarea ALA → porfobilinogen (PBG)
III. Transformarea PBG → uroporfirinogeni (I & III)
IV. Transformarea uroporfirinogen III → protoporfirina IX
V. Transformarea protoporfirina IX → Hem
12/12/2010
4
Sinteza hemului – Etapa I
Sinteza acidului δ-aminolevulinic (ALA)= etapa limitanta de viteza
Transformarea ALA → porfobilinogen (PBG)
Sinteza hemului – Etapa II
Pb
-
ALA dehidrataza = PBG sintaza este inhibata de Pb
!Intoxicatiile cu Pb => Anemie
12/12/2010
5
Transformarea PBG → uroporfirinogeni (I & III)
Sinteza hemului – Etapa III
Uroporfirinogen I sintaza = PBG deaminaza = Hidroximetilbilan sintaza
Uroporfirinogen III sintaza = Uroporfirinogen III cosintaza
• Transformarea uroporfirinogen III→ Protoporfirina IX
Sinteza hemului – Etapa IV
Transformarea gruparilor acetil → metil prin actiunea uroporfirinogen decarboxilazei=> coproporfirinogen III
Transformarea a 2 din 4 grupari propionil → vinil prin actiunea coproporfirinogen oxidazei => protoporfirinogen IX
Introducerea de legaturi duble prin actiunea protoporfirinogen oxidazei
=> protoporfirina IX
12/12/2010
6
Porfirinogenii = 4 piroli uniti prin punti metilenice –CH2-
nu au sistem extins de duble legaturi conjugate!
sunt incolori
Porfirinogenii: uro-, copro-, pro-se deosebesc prin nature substituentilor: A&P, M&P, M&V&P
Porfirinele = 4 piroli uniti prin punti metenil –CH=
au sistem extins de duble legaturi conjugate
porfirinele sunt colorate (rosu)
Transformarea protoporfirina IX → Hem
Sinteza hemului – Etapa V
Protoporfirina IX Hem
Pb
-
Ferochelataza este inhibata de Pb => Intoxicatia cu Pb → Anemie
In absenta Fe ferochelataza complexeaza Zn => Zn-protoporfirina IX fluorescenta
12/12/2010
7
Sinteza hemului – Schema integrala
Daca nivelul hemului depaseste nivelul necesar (sintezei hemoproteinelor), excesul se transforma in Hemina (Fe3+)
!
Ine
stin
Sa
ng
eC
elu
le
•↓pH din stomac solubilizeaza compusii ionici cu Fe
• Acidul asorbic faciliteaza reducerea Fe3+ → Fe2+
• Transportorii Fe2+ faciliteaza absorbtia in sange
• Ceruloplasmina (feroxidaza I) transforma Fe2+ → Fe 3+
• Fe3+ este chelatat de Transferina (Tf).
• Transferina transporta fierul la tesuturi
Sub forma legata de transferina Fe este solubil si nereactiv
• Endocitoza transferinei mediata de receptorul specific(TfR)
• Dupa endocitoza Fe3+ este eliberat si distribuit in regiuni
topologic distincte ale celulei via transportor si/sau canale (?)
• Fe neutilizat este stocat sub forma de Feritina (Fe2+)
• Cand este in exces formeaza langa feritina depozite amorfe
=> Hemosiderina
Metabolismul Fe
12/12/2010
8
Rolurile fierului in celula
Receptori aiTransferinei(TfR)
Fe(III)2-Tf Tf
Proteine: Cataliza
Transport de oxigen & electroni
Stabilizare structurala
Senzori ai Fe, ROS
Formarea radicalilor legati de proteine
Depozitare & Sechestrare: Feritina
Toxicitate: Stres oxidativ
[Fe]
[Fe]
[Fe]
• Reglarea sintezei hemului depinde de tipul celulei producatoare
• In celula hepatica enzima reglatoare = ALA sintaza 1 (PALPO dependenta)
Reglarea concentratiei prin: - represie: Hem (Fe2+) sau Hemina (Fe3+) - inductie: medicamente metabolizate de Cit P450 (ex. fenobarbital)
Inhibitia transportului enzimei in mitocondrie: Hem, Hemina
Reglarea activitatii prin retroinhibitie: Hem
• In celulele eritroide sinteza hemului este controlata de eritropoietina si disponibilitatea Fe
Sinteza hemului – Reglare
12/12/2010
9
Reglarea sintezei hepatice
Represia
enzimei
Aporepresor
ALA
Porfobilinogen
Hidroximetilbilan
Uroporfirinogen III
Coproporfirinogen III
Protoporfirinogen III
Fe2+ + Protoporfirina III
Hem
Hemoproteine
Proteine
1. ALA sintetaza
2. ALA dehidrataza
3. Uroporfirinogen I
sintaza
4. Uroporfirinogen III
sintaza
5. Uroporfirinogen
decarboxilaza
6. Coproporfirinogen
oxidaza
7. Protoporfirinogen
oxidaza
8. Ferochelataza
Succinil-CoA + Glicocol
Retroinhibitie
In celulele eritroide hemul stimuleaza exprimarea genelor globinelor
↑[Hem] => inactivarea inhibitorului controlat de hem (HCI), proteina care inactiveaza (prin fosforilare) factorul de transcriere eIF-2
=> Stimularea transcrierii genelor globinelor
12/12/2010
10
Sinteza hemului - Patologie
• Boli dobandite: intoxicatia cu Pb
• Boli congenitale: porfirii
Intoxicatia cu Pb
SimptomeIritabilitate Apetit cazutLetargie Dureri abdominale (± voma) Insomnie Dureri de capConstipatie
PatofiziologiePb se leaga de orice compus cu grupari -SHInhiba multiple enzime, inclusiv PBG sintaza si ferochelataza
=> cresterea concentratiei ALA fara cresterea PBG=> ↓[Hem] → ↓[Hb] si [Cit] => anemie
12/12/2010
11
Enzimele afectate de Pb
Pb
PbPb
PorfiriiGrup de boli rare determinate de deficiente ale enzimelor implicate in
sinteza hemului
Majoritatea sunt autosomal dominante => afecteaza indivizii care au 50% din nivelul normal al enzimelor, deci celulele mai pot sintetiza hem
La indivizii afectati se observa o acumulare a intermediarilor care sunt toxici pentru sistemul nervos => simptome neuropsihiatrice
Porfirinogenii acumulati sunt convertiti in prezenta luminii in porfirine care transforma O2 in specii reactive ale oxigenului (SRO)SRO ataca membranele => eliberarea enzimelor lizozomale care distrug componentele celulare => fotosensibilitate
Simptomele sunt exacerbate de anumite medicamente, chimicale, alimente si de expunerea la soare
Administrarea heminei, inhibitor feedback al caii de sinteza a hemului, previne acumularea precursorilor hemului
12/12/2010
12
Cauzele biochimice ale semnelor & simptomelor majore ale porfiriilor
Mutatii in ADN
Anormalitati ale enzimelor implicate in sinteza hemului
ALA & PBG si/sau [Hem] din celule & lichide biologice
Acumularea porfirinogenilorin piele si tesuturi
Semne & simptome neuropsihiatrice
Oxidarea spontana aporfirinogenilor & porfirinelor
Fotosensibilitate
Transformarea porfirinogeni → porfirine
in prezenta luminiiPorfobilinogen
Uroporfirinogen Isintaza
Hidroximetilbilan
Uroporfirinogen IIIUroporfirina III
6H Decarboxilaza4CO2
Coproporfirinogen III
oxidaza
Protoporfirinogen III
Coproporfirinogen
Protoporfirinogenoxidaza
luminain vitro
Protoporfirina III
FerochelatazaFe+2
HEM
6H
luminaCoproporfirina III
Spontan
Uroporfirinogen Iluminalumina
6H
Uroporfirina I
4CO2
Coproporfirinogen I Coproporfirina I
6H
lumina
Mitocondrie
Citosol
Uroporfirinogen III
cosintaza
12/12/2010
13
Porfirii – Clasificarein functie de localizarea enzimei deficitare
• Hepatice– Acute
• Porfiria acuta intermitenta (AIP): deficienta de HMB sintaza• Coproporfiria ereditara (HCP): deficienta de COPRO oxidase• Porfiria variegata (VP): deficienta de PROTO oxidase
– Cronice• Porfiria cutanea tarda (PCT): deficienta de URO decarboxylase
• Eritropoetice• Anemia sideroblasica asociata cromozomului X (XLSA): deficienta de
ALA sintaza• Porfiria eritropoietica congenitala (CEP): deficienta de URO sintaza• Protoporfiria eritropoietica (EPP): deficienta de ferochelataza
Porfirii
12/12/2010
14
Porfiria acuta intermitenta
Hepatica, autosomal dominanta
Determinata de deficienta porfobilinogen deaminazei implicata in conversia PBG in uroporfirinogen III
=> PBG, uroporfirina, si ALA se acumuleaza in plasma & urina
Pacientii prezinta simptome neuropsihiatrice si dureri abdominale (neuroviscerale)
Simptomele sunt exacerbate de consumul barbituricelor si alcoolului, substante care induc sinteza Cit P450 => ↓[Hem] => ↑sinteza ALA sintazei
Porfira cutanea tardaCea mai comuna porfirie, bola cronica a ficatului si tesuturilor eritroide
Determinata de deficienta uroporfirinogen decarboxilazei implicata in conversia uroporfirinogen III in coproporfirinogen III
Uroporfirinogenul se acumuleaza in urina => culoare brun-roscata
Semnele clinice apar in decada 4 sau 5 a vietii
Expresia clinica este influentata de supraincarcarea hepatica cu Fe, expunerea la lumina, prezenta hepatitelor B, C si HIV
Pacientii prezinta simptome cutanate (vezicule, eroziuni) => fotosensibilitate cutanata
Urina normala patologicaSimptome cutanate
12/12/2010
15
Porfiria => Licantropie & Vampirism
• Sensibilitate extrema la lumina (expunerea la soare eritem vezicular)• Urina brun-roscata• Dinti brun-roscati• Ulceratii care distrug cartilagiul si oasele
deformarea nasului, urechilor, degetelor• Aberatii mentale: isterie, psihoza maniaco-depresiva, delir
Aspectul fizic in conjunctie cu aberatiile mentale si preferinta pentru intuneric au fost considerate ca dovezi ale vampirismului (werewolfism)Cazuri frecvente in anumite regiuni, de-a lungul unor vai din Elvetia si Suedia.