Cancer du sein
Vinflunine (HALAVEN): + 3 mois (SG)
Evérolimus (AFINITOR)+ EXEMESTANE
+ 6 mois (SSR) Ciblage HER2: - Trastuzumab (HERCEPTIN) - Pertuzumab (PERGETTA): + 6 mois
(SSR) - T-DM1 (KADCYLA) : + 6 mois (SG)
Survie sans maladie
87 % 85
%
67 %
75 %
AC T 1 679 261AC TH 1 672 134
%
HR = 0,48 ; 2 p = 3 x 10-12
AC TH
AC T
Années depuis la randomisationASCO 2005 - D’après E.H. Romond et al., présentation orale
Suivi médian de 2 ans (2,4 ans pour le B31, 1,5 an pour le N9831)
n Événements
Cancer du sein adjuvant : immunochimiothérapie (4)Analyse combinée NSABP B31/NCCTG N9831 (3)
B31/N9831
12
La Lettre du Cancérologue
Étude EMILIA : phase III comparant le T-DM1 (trastuzumab-emtansine)à capécitabine et lapatinib dans le cancer du sein métastatique HER2+
déjà traité par trastuzumab et taxanes (1)
T-DM1 : mécanisme d'actionT-DM1
Internalisation
Relargagede l'emtansine
Inhibition de la polymérisationdu microtubule
HER2
Noyau
P
P
P
Lysosome
Cancer du sein métastatique
Adapté de LoRusso PM et al. Clin Cancer Res 2011.
ASCO® 2012 - D’après Blackwell K et al., LBA1 actualisé
17
Toxicité
Bilan biologique hépatique: 28 % toxicité
Pneumopathie interstitielle
Surveillance FEVG
Thrombopénie: 30% patients
Neurotoxicité modérée grade 1
Réactions d’hypersensibilité < 3%
Cancer du colon
Anti-EGFr: Erbitux, Vectibix Patients KRAS non mutés
Anti-VEGF: Avastin
Anti-VEGF trap: AFLIBERCEPT+ 1,5 mois (SG) Inhibiteurs TKI multicible:
REGORAFENIB+ 1,6 mois (SG)
La Lettre du Cancérologue
FIRE-III : FOLFIRI + cétuximab versus FOLFIRI + bévacizumab (4)
Événementsn/N (%)
Médiane (mois)
IC95
FOLFIRI + cétuximab
158/297 (53,2) 28,7 24,0-36,6
FOLFIRI + bévacizumab
185/295 (62,7) 25,0 22,7-27,6
297 218 111 60 29 9295 214 111 47 18 2
Patients (n)
HR = 0,77 ; IC95 : 0,62-0,96 ; p = 0,017
ASCO® 2013 - D'après Heinemann V et al., abstr. LBA3506 actualisé
CANCERS DIGESTIFSCancers colorectaux
Survie globale (ITT)
38
• Anticorps monoclonal anti–récepteurs de l’Epidermal Growth Factor (EGF) et du Transforming Growth Factor a (TGFa)
• L’EGF s’appelle aussi HER1 ou c–erbB1 (famille des récepteurs de croissance HER)
• AMM depuis juillet 2004 « en association avec l’irinotécan puis l’oxaliplatine, dans le cancer colorectal métastatique KRAS non muté
Prescription• IV 500 mg/m2 tous les 15 j associé à la chimio
Cétuximab (Erbitux®)
Thérapies ciblées en cancérologie broncho-pulmonaire
• Cinq AMM– Gefitinib®
1ére ligne EGFR muté
– Afatinib® 1ére ligne EGFR muté
– Erlotinib® 1ére ligne EGFR muté/ 2ème/ 3ème ligne
– Crizotinib® 2éme ligne ALK réarrangé
– Bevacizumab® 1ére ligne + CT
• Effets secondaires– Cutanées– diarrhées– HTA– Protéinurie– Saignements/
thromboses
Effets secondaires cutanés
• EGFR TKI :Délai 14 jours
Tous grades ~ 70 % / Grade > 3: 2 -9%• Sécheresse cutanée : émollients• Folliculite
– Topiques locaux– Corticoïdes– Doxycycline– Antihistaminique/prurit– Interruption / réduction de doses
Effets secondaires cutanés
Inflammation peri-unguéale :– bain de pied Bétadine– Corticoïdes classe 1 (dermoval)– Chaussures large
Ulcération muqueuse
Effets secondaires digestifs
• DiarrhéesEGFR Tki essentiellement
Grade > 3 : 6 %
clinique traitement
1 < 4 selles /jour Régles hygiéno diététiqueSmecta à la demande (RHD)
2 4 à 6 selles/jour ou selles nocturnes sans IAVQ
RHDSmecta et lopéramide (max 6/j)
3 > 7 selles/jour et/ ou deshydratation RHD, réhydratationArrêt temporaire diminution doses
4 Retentissement hémodynamique Arrêt définitif du traitement
Avastin (bevacizumab)
Isoformes du VEGF reconnues par fragment hypervariable
anticorps murin
IgG-1 Humaine
• 93% humain, 7% murin
• Reconnaît toutes les isoformes de VEGF, Kd = 8 x 10–10 M
• Demi-vie 17–21 jours
• Pas de toxicité limitante en monothérapie
14 SUT07/109 Date of preparation: December 2007
Angiogenèse tumorale: rôle dans la croissance tumorale
la tumeur produit un signal qui stimule
la prolifération des vaisseaux sanguins avoisinants
Tumeur avasculaire:DormanteTaille : 1-2 mm
Angiogenèse
Switch angiogénique
Sécrétiondu VEGF*:
Facteur de croissanceendothélial vasculaire
Tumeur vascularisée:Grande tailleMétastases
Effets secondaires des thérapies ciblées HTA
Gr1 GR2 Gr3 Gr4
Asymptomatique transitoire (< 24 h) avec élévation > 20 (diastolique) ou 150/100 mmHg si antérieurement normale Pas de traitement indiqué
Récurrente ou persistante (> 24 h) ou symptomatique avec > 20 ou 150/100 mmHg si antérieurement normaleMonothérapie éventuellement indiquée
Nécessité de plus d’un traitement antihypertenseur ou intensification traitement antérieur
Crise hypertensiveMise en jeu du pronostic vital
Anti VEGFDélai médian 131 joursTous grades ~ 25 % Grade> 3 : 5 a 7 %
Protéinurie• Anti VEGF : Délai variable• Tous grades ~ 60 % Grade< 3 : 0 à <3 %• Avant traitement BU
– B U < ++ : traitement– BU > ++ : protéinurie des 24 heures
• Avant traitement/ protéinurie des 24 heures• < 1 gr/24 h: ttt• 1-2 gr/24 h : avis néphro /IEC ou AA2• 2-3 gr/24 h : suspension/avis néphro/IEC ou
AA2/reprise si < 2 gr• Syndrome néphrotique : arrêt définitif
Effets secondaires vasculaires
• Saignements/ hémoptysie– CI bévacizumab si tumeur centrale/ épidermoide– 7.6 % et grade> 3 : 2 %
• Thromboses (artérielle) : 3.8 a 1.9 %
• Thromboses veineuses
Cancer du rein
Anti-angiogéniques:- Sunitinib (SUTENT)- Sorafenib (NEXAVAR)- Pazopanib (VOTRIENT) + idem SSP- Axitinib (INLYTA) + 3 mois (SSP) Inhibiteurs m-tor- Everolimus (AFINITOR)- Temsirolimus (TORISEL) Inhibiteurs PD1
La Lettre du Cancérologue
Étude RECORD-3 (3)
Médiane de SG (mois)
EVE SUN SUN EVE
22,41 32,03
100
80
60
40
20
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
238233
208220
189198
165185
151164
137152
103115
6671
4338
1522
26
01
00
EVE SUN (événements/N = 108/238)
SUN EVE (événements/N = 96/233)
Mois
San
s év
énem
ents
(%
)
ASCO® 2013 - D'après Motzer RJ et al., abstr. 4504 actualisé
CANCERS UROLOGIQUESCancers du rein métastatiques
HR = 1,24 ;Test bilatéral IC95 : 0,94-1,64
Critère secondaire : survie globale
EVE SUNSUN EVE
Patients encore à risque (n)
130
TOXICITES – SUTENT® Sunitinib
Toxicité Commentaires Gr 3 / 4 (%)
Fatigue Recherche carence vitamine, anémie, hypothyroïdie 14
HTA ECG, échographie cardiaque, mesure TA 9
SMP 6
Diarrhée 6
Couleur peau Peau jaune (28%)
Cheveux En ‘code barre’
Trouble du goût Chez 1/3 des patients
Neutropénie 8
Thrombopénie 5
Anémie 3
TOXICITES – Evérolimus, Afinitor®
Toxicité Commentaires Gr 3 / 4 (%)
Pneumopathie Pneumopathie non infectieuse(hypoxie, toux, épanchement pleural) Corticoïdes
Infection Médicament avec propriétés immunodépressives (réactivation hépatite B)
Hypersensibilité Anaphylaxie, œdème de Quincke
Ulcérations buccales
Insuff. rénale
Glycémie,… Troubles glycémie, lipides, triglycérides
Hématologie Diminution Hb, neutrophiles, plaquettes
Cancer de prostate
Nouvelles hormonothérapies:
- Acétate d’abiraterone (ZYTIGA)+ 4 mois (SG)
- Enzatulamide ( XALKORI) + 4 mois (SSR)
Radium 223: Alpharadin ( XOFIGO) + 3 mois (SG)
Docétaxel (TAXOTERE), Cabazitaxel (JEVTANA) + 3 mois (SG)
Traitement mélanome stade IV
chimiothérapies cytotoxiques
dacarbazine Déticène® 1000mg/m²/3semaines.
fotémustine Muphoran®
thérapies ciblées mutation BRAF V600 50% MM,
vemurafenib Zelboraf®dabrafénib Tafinlar ®
réponse tumorale chez 50 % des pts.résistance secondaire en 7-8mois
mutation KIT 10% MMImatinib Glivec®
immunothérapies :
l’interleukine est utilisée aux USA peu en France.
L’ipilimumab = anti CTLA4 (Yervoy®) AMM en 1°ligne BRAF non muté
Anti PD1 Pembrolizumab (Keytruda®)Nivolumab
BRAF - Protéine clé de la voie RAS-RAF
Voie RAS-BRAF: voie de signalisation des MAP-kinases
Cette voie de signalisation régule:
– La prolifération cellulaire
– La différenciation cellulaire
– La survie cellulaire
BRAF: protéine kinase cléde cette voie de signalisation Gène BRAF non muté
Soirée « 3C » - 7 décembre 2012 - Radisson
Mutations BRAF
B-Raf ~ 30 %
B-Raf 50 – 60 %
B-Raf ~ 50 %
B-Raf ~ 10 %
Mélanome métastatique K thyroïde métastatique
K ovaire CCR métastatique
8 % des tumeurs solides
VemurafenibInhibiteur sélectif de la protéine BRAF V600
P
P
MembraneRTK
Y-PY-P Ras GTP
Autres effecteurs
Facteurs decroissance
Raf
MEK
ERK
P
P
B-RafV600E
MEK
ERK
Prolifération cellulaireanormale
Signalisationnormale
Signalisationanormale
Arrêt
Vemurafenib
Inhibiteur spécifique de la protéine V600
Prolifération cellulairenormale
Soirée « 3C » - 7 décembre 2012 - Radisson
BRIM-3Survie sans progression (cut-off au 30 décembre 2010)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
(%)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Hazard ratio : 0,26 (IC95 : 0,20 – 0,33)
p < 0.0001
Mois
Nombre de patients
Dacarbazine
Vemurafenib
274
275
213
268
85
211
48
122
28
105
16
50
10
35
6
16
3
4
0
3
Dacarbazine (n = 274)
Vemurafenib (n = 275)
Médiane : 1.6 mois
Médiane : 5.3 mois
Soirée « 3C » - 7 décembre 2012 - Radisson
BRIM 3 phase III, 1ère ligne métastatique
Synthèse
675 patients
Survie globale 13,2 mois(HR=0.62)
Survie sans progression 5,3 mois
Taux de meilleure réponse globale: 48,4%
Dernière mise à jour: RCP Fév 2012
BRIM-3Tolérance (% de patients)
Arrêt du à EI : 7 % Vemurafenib; 4 % Dacarbazine
Vemurafenib (n = 336) Dacarbazine (n = 287)
Événements indésirables Tous Grade 3 Grade ≥ 4 Tous Grade 3 Grade ≥ 4
Arthralgies 53 4 - 3 < 1 -
Rash 37 8 - 2 - -
Fatigue 38 2 - 33 2 < 1
Photosensibilité 33 3 - 4 - -
Elevation enzymes hépatiques 22 8 < 1 5* 1* -*
Carcinome épidermoïde cutané 17 16 - < 1 < 1 -
Kératoacanthome 9 9 - - - -
Papillome cutané 21 < 1 - - - -
Nausées 35 2 - 43 2 -
Neutropénies < 1 - < 1 12 6 3
Uvéite 3 < 1 - - - -
Durée de traitement médian sur vemurafenib : 4,2 mois
Soirée « 3C » - 7 décembre 2012 - Radisson
Délai d’apparition : 8 semaines (2-36)
Nombre médian de cancer épidermoïde cutané/KA par patient : 1 (1-7)
Peut pousser rapidement et régresser de façon spontanée
Traité par excision
Observée avec d’autres molécules qui inhibent RAF
Délai de survenue d’un premier carcinome épidermoïde cutané/KA
0 5 10 15 20 25 3530 40
Durée de traitement par vemurafenib (semaines)
Médiane
RESULTSFigure 2. OS – January 2014 data cut off
• Estimated percentage alive at 24 months follow-up: dabrafenib = 45%, DTIC = 32%• The HR of 0.77 is in favor of dabrafenib, although it is not the statistically significant
– This is likely attributed to the small numbers on the DTIC arm and the large percentage of crossover patients
• 59% (37/63) of DTIC patients crossed over to dabrafenib after independently-confirmed PD
Dabrafenib DTIC
No. Deaths/no. patients randomized (%)
115/187(61)
39/63(62)
Median OS, months(95% CI)
20.0(16.8–24.4)
15.6(12.7–21.2)
HR (95% CI) 0.77 (0.52–1.13)
Symptoms Incidencevemu %
Incidence dabra%
Comments
Rash 37-52Grade 3: 6-8 22
Maculopapular Keratosis
pilaris
Photosensitivity 33-49 3 UVA-induced
HFSRhyperkeratosis 10-50 50 Rubbing,
pressure areas
Hair modificationAlopecia
1008 100 Can be
reversible
BRAF-I-associated skin manifestations (1)
Symptoms Incidence Vemu%
Incidence dabra%
Comments
Cystic lesions 30% ? Multiple, face
PapillomasWarts 20-50 ? Multiple
KeratoacanthomasSCC 20-30 7 Multiple
Eruptive naviMelanomas ? ?
Median time to occurrence
6-8 wks
BRAF-I-associated skin manifestations (2)
METRIC: Phase III Melanoma StudyBRAF mutation status
Using allele-specific PCR at RGI
Stratification factors
LDH (> ULN vs. < ULN) and
Prior chemotherapy (Yes vs. No)
Populations
ITT (all randomized patients) n=322;
Primary efficacy (subset of ITT) n=273
Primary endpoint
Progression-Free Survival (PFS) in BRAFV600Epositive melanoma
Secondary endpoints
PFS in ITT
Overall Survival, Response rate and Safety
V600E/K mutation (n=322)
Chemotherapy(n=108)
Trametinib 2mg QD (n=214)
Trametinib 2mg QD
PFS
FSFV: Dec 2010, LSFV: July 2011
Cross-over*
Screened (N=1059)
Chemotherapy = DTIC or paclitaxel*Allowed after independent confirmation of progression
METRIC Investigator-Assessed PFS – ITT
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Number at risk
Trametinib 214 205 163 100 88 28 22 5 0 0
Chemotherapy 108 87 43 24 21 10 6 1 0 0
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Time From Randomization (Months)
Events n (%)
Median (months)
HR (95%CI)P-value
Trametinib 118 (55) 4.8 0.45 (0.33, 0.63)<0.0001
Chemotherapy 77 (71) 1.5
Prop
ortio
n Al
ive
and
Prog
ress
ion-
Free
METRIC – Adverse Events (>15% of patients)
Preferred Term (>15% of subjects) Trametinibn=211
Chemotherapy n=99
Rash 121 (57%) 10 (10%)
Diarrhoea 91 (43%) 16 (16%)
Oedema peripheral 54 (26%) 3 (3%)
Fatigue 54 (26%) 27 (27%)
Dermatitis acneiform 40 (19%) 1 (1%)
Nausea 38 (18%) 37 (37%)
Alopecia 36 (17%) 19 (19%)
Hypertension 32 (15%) 7 (7%)
Constipation 30 (14%) 23 (23%)
Vomiting 27 (13%) 19 (19%)
36
MEKi known events with Trametinib:•Decreased Ejection Fraction / Ventricular dysfunction = 14 (7%)•Chorioretinopathy = 1 (<1%)
No reported case of cutaneous SCC or hyperproliferative skin lesions
METRIC – Grade 3/4 AEs (> 1% of patients)
Trametinib Chemotherapy
Preferred Term Grade 3 Grade 4 Grade 3 Grade 4
Hypertension 26 (12%) 0 3 (3%) 0
Rash 15 (7%) 1 (<1%) 0 0
Fatigue 8 (4%) 0 3 (3%) 0
Pruritus 4 (2%) 0 0 0
Alanine aminotransferases increased 4 (2%) 0 0 0
Anaemia 4 (2%) 0 0 0
Vomiting 2 (<1%) 0 2 (2%) 0
Pain in extremity 1 (<1%) 0 2 (2%) 0
Neutrophil count decreased 0 0 4 (4%) 0
Neutropenia 0 0 1 (1%) 2 (2%)
Diarrhoea 0 0 1 (1%) 1 (1%)
Peripheral sensory neuropathy 0 0 2 (2%) 0
Cholecystitis 0 0 2 (2%) 0
37