![Page 2: 전 게놈 관련 분석으로 배우는 유전 통계학 R users conference in Korea 2014](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022012311/558fca3b1a28ab02398b4581/html5/thumbnails/2.jpg)
My Medical Choice
http://www.nytimes.com/2013/05/14/opinion/my-medical-choice.html?_r=1&
“My doctors estimated that I had an 87 percent risk of breast cancer and a 50 percent risk of ovarian cancer, although the risk is different in the case of each woman.
Only a fraction of breast cancers result from an inherited gene mutation. Those with a defect in BRCA1 have a 65 percent risk of getting it, on average”.
- ANGELINA JOLIE
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“Genetics is the science of heredity and variation in living organisms.”
Wikipedia (http://en.wikipedia.org/wiki/Genetics)
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4
DOE Human Genome Project (http://genomics.energy.gov)
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Genome = Gene + Ome
Genome = Whole DNA
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Human Genome Project
2003년 99.99% 정확도의 인간유전체지도 완성 "
"
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Variation
![Page 8: 전 게놈 관련 분석으로 배우는 유전 통계학 R users conference in Korea 2014](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022012311/558fca3b1a28ab02398b4581/html5/thumbnails/8.jpg)
유전체의 0.1% 가개인의 차이를 결정
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다형성의 종류Polymorphism
• SNP (Single-nucleotide polymorphism)"
• STRP (short tandem repeat polymorphism, Microsatellite)"
• VNTR(variable number of tandem repeat)"
• Insertion / Deletion"
• CNV (Copy number variation)
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SNP
![Page 11: 전 게놈 관련 분석으로 배우는 유전 통계학 R users conference in Korea 2014](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022012311/558fca3b1a28ab02398b4581/html5/thumbnails/11.jpg)
(유전자좌)(우성 대립형질)
(열성 대립형질)
(유전자형)
![Page 12: 전 게놈 관련 분석으로 배우는 유전 통계학 R users conference in Korea 2014](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022012311/558fca3b1a28ab02398b4581/html5/thumbnails/12.jpg)
유전자형의 다름 때문에 발생하는 결과: !유전형질(trait)
질적형질(qualitative trait)
양적형질(quantitative trait)
병의 발병유무
발병 비발병
검사치
2.1 6.4 9.7
표현형 (phenotype)
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분리의 법칙 우열의 법칙 독립의 법칙
연쇄(linkage)의 법칙
유전자형A/a A a
B b
A or a
B or bA or a
멘델의 법칙
A a
B b
유전 계승의 법칙 = !멘델의 법칙 + 연쇄의 법칙
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Genome-Wide Association Study전 게놈 관련성 분석
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관측된 유전자 좌의 !유전자형과 형질과의 관련성을 !
전 게놈 영역에 걸쳐 !탐색적으로 조사하는 방법
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가계의 상세한 정보를 알 수 있다면연쇄분석(linkage analysis)에 의해 정확한 분석이 가능
![Page 17: 전 게놈 관련 분석으로 배우는 유전 통계학 R users conference in Korea 2014](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022012311/558fca3b1a28ab02398b4581/html5/thumbnails/17.jpg)
가계 정보가 없는 집단은 !코호트 연구나 !
비교 대조 연구를 이용
![Page 18: 전 게놈 관련 분석으로 배우는 유전 통계학 R users conference in Korea 2014](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022012311/558fca3b1a28ab02398b4581/html5/thumbnails/18.jpg)
위험인자(+)
위험인자(-)
발병(+)
비발병(-)
발병집단
비발병집단
위험인자 (+) 집단 위험인자 (-) 집단
Case 집단
Control 집단
랜덤 추출 추적조사
Case-control!study
Cohort study
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코호트 연구에서 관련성의 크기는!상대 위험도로 평가
Relative Risk, RR
![Page 20: 전 게놈 관련 분석으로 배우는 유전 통계학 R users conference in Korea 2014](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022012311/558fca3b1a28ab02398b4581/html5/thumbnails/20.jpg)
20
비교 대조 연구에서 관련성의 크기는!오즈비로 평가
Odds Ratio, OR
![Page 21: 전 게놈 관련 분석으로 배우는 유전 통계학 R users conference in Korea 2014](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022012311/558fca3b1a28ab02398b4581/html5/thumbnails/21.jpg)
게놈 관련성 연구에는 !원인 유전자 좌의 장소에 대한 가정과!
우열의 법칙 가정이 필요
![Page 22: 전 게놈 관련 분석으로 배우는 유전 통계학 R users conference in Korea 2014](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022012311/558fca3b1a28ab02398b4581/html5/thumbnails/22.jpg)
원인 유전자 좌는 주목하고 있는 !SNP 좌와 매우 !
가까운 곳에 위치한다
SNP 좌원인 유전자 좌
![Page 23: 전 게놈 관련 분석으로 배우는 유전 통계학 R users conference in Korea 2014](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022012311/558fca3b1a28ab02398b4581/html5/thumbnails/23.jpg)
표현형은 우열의 법칙에 의해 결정된다(1)우성 (2)열성
(3)유전자형 (4) Risk allele의 수
![Page 24: 전 게놈 관련 분석으로 배우는 유전 통계학 R users conference in Korea 2014](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022012311/558fca3b1a28ab02398b4581/html5/thumbnails/24.jpg)
형질과 SNP 좌의 !관련성 유무에 대한 검정
![Page 25: 전 게놈 관련 분석으로 배우는 유전 통계학 R users conference in Korea 2014](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022012311/558fca3b1a28ab02398b4581/html5/thumbnails/25.jpg)
Case 집단의 대립형질 X 보유율과 !Control 집단의 보유율에 차이가 있는가?
우성 양식 가정 XX+NX NN 계
Case 집단 48 52 100
Control 집단 32 68 100
계 80 120 200
![Page 26: 전 게놈 관련 분석으로 배우는 유전 통계학 R users conference in Korea 2014](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022012311/558fca3b1a28ab02398b4581/html5/thumbnails/26.jpg)
P=0.15, OR=1.2
P=0.71, OR=1.1P=3e-‐4, OR=2.3
P=0.81, OR=1.2
P=0.36, OR=1.1P=0.01, OR=1.7
P=0.55, OR=1.2
P=0.91, OR=1.1P=2e-‐6, OR=2.3
P=0.15, OR=1.2
P=0.71, OR=1.1
P=3e-‐4, OR=2.3
P=0.15, OR=1.2
P=0.71, OR=1.1
P=0.19, OR=0.9
Genome-wide association study
50만 ~ 250만 SNP 좌를 이용한 검토
![Page 27: 전 게놈 관련 분석으로 배우는 유전 통계학 R users conference in Korea 2014](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022012311/558fca3b1a28ab02398b4581/html5/thumbnails/27.jpg)
plink output
RMySQL
Shiny ggplot2 NCBI2R ...
![Page 28: 전 게놈 관련 분석으로 배우는 유전 통계학 R users conference in Korea 2014](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022012311/558fca3b1a28ab02398b4581/html5/thumbnails/28.jpg)
SJS/TEN 환자와 건강인의유전적 요인 차를 비교 검토
GWAS연구 사례
![Page 29: 전 게놈 관련 분석으로 배우는 유전 통계학 R users conference in Korea 2014](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022012311/558fca3b1a28ab02398b4581/html5/thumbnails/29.jpg)
Stevens-Johnson Syndrome (SJS) Toxic Epidermal Necrolysis (TEN)
약물 부작용으로 발생하는 질환으로 화상과 증상이 유사
![Page 30: 전 게놈 관련 분석으로 배우는 유전 통계학 R users conference in Korea 2014](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022012311/558fca3b1a28ab02398b4581/html5/thumbnails/30.jpg)
119 명991 명
595 396 69 50
VS
A 복용 후 발병일반 건강인
![Page 31: 전 게놈 관련 분석으로 배우는 유전 통계학 R users conference in Korea 2014](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022012311/558fca3b1a28ab02398b4581/html5/thumbnails/31.jpg)
illumina Human1M-Duo DNA Analysis Kit
1,163,218 SNPs
"• 미토콘드리아 : 138 SNPs
• 성염색체 : 42,822 SNPs (X : 40,949 Y : 1,294 XY : 579)
![Page 32: 전 게놈 관련 분석으로 배우는 유전 통계학 R users conference in Korea 2014](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022012311/558fca3b1a28ab02398b4581/html5/thumbnails/32.jpg)
• 다형 데이터의 품질평가!
• 관련성 분석 대상 개체 및 SNP의 선택"
• 관련성 분석!
• 분석결과의 고찰
분석순서
![Page 33: 전 게놈 관련 분석으로 배우는 유전 통계학 R users conference in Korea 2014](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022012311/558fca3b1a28ab02398b4581/html5/thumbnails/33.jpg)
개체 데이터 품질평가
![Page 34: 전 게놈 관련 분석으로 배우는 유전 통계학 R users conference in Korea 2014](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022012311/558fca3b1a28ab02398b4581/html5/thumbnails/34.jpg)
X염색체의 이형접합체 빈도와 성별
A A
A T
G C
A/A
T
C
A/T
G/C
A
T/T
C/G
A/A
X X X
Y
여성 남성
오류
![Page 35: 전 게놈 관련 분석으로 배우는 유전 통계학 R users conference in Korea 2014](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022012311/558fca3b1a28ab02398b4581/html5/thumbnails/35.jpg)
Control SJS/TENFemale FemaleMale Male
이형접합체
빈도성별 기록 평가
정상
![Page 36: 전 게놈 관련 분석으로 배우는 유전 통계학 R users conference in Korea 2014](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022012311/558fca3b1a28ab02398b4581/html5/thumbnails/36.jpg)
XXY
남성
여성
Missing
성별 기록 평가
정상
![Page 37: 전 게놈 관련 분석으로 배우는 유전 통계학 R users conference in Korea 2014](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022012311/558fca3b1a28ab02398b4581/html5/thumbnails/37.jpg)
각 개체에 대해 SNP들이 정상적으로 관측된 비율을 !개인의 Call Rate라 하며!
이 값이 99% 미만인 개체는 분석에서 제외한다
개체 CR = "정상관측 SNP 수 / 모든 SNP 수
![Page 38: 전 게놈 관련 분석으로 배우는 유전 통계학 R users conference in Korea 2014](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022012311/558fca3b1a28ab02398b4581/html5/thumbnails/38.jpg)
SNP 데이터 품질평가
![Page 39: 전 게놈 관련 분석으로 배우는 유전 통계학 R users conference in Korea 2014](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022012311/558fca3b1a28ab02398b4581/html5/thumbnails/39.jpg)
각 SNP에 대해 개체가 정상적으로 관측된 비율을 !SNP의 Call Rate라 하며!
이 값이 95% 미만인 SNP는 분석에서 제외한다
SNP CR = "정상관측 개체 수 / 모든 개체 수
![Page 40: 전 게놈 관련 분석으로 배우는 유전 통계학 R users conference in Korea 2014](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022012311/558fca3b1a28ab02398b4581/html5/thumbnails/40.jpg)
SNP에 대한 Call Rate 분포
32.6K
SNP 제외
![Page 41: 전 게놈 관련 분석으로 배우는 유전 통계학 R users conference in Korea 2014](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022012311/558fca3b1a28ab02398b4581/html5/thumbnails/41.jpg)
하나의 SNP에서 수가 작은 쪽의 대립형질의 ! 빈도를 Minor Allele Frequency라 하며 !
MAF 비율이 5% 미만의 SNP는 분석에서 제외한다
* Control 집단에 대해서만 평가
![Page 42: 전 게놈 관련 분석으로 배우는 유전 통계학 R users conference in Korea 2014](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022012311/558fca3b1a28ab02398b4581/html5/thumbnails/42.jpg)
273.7K
SNPs 제외"
(CR≧0.95 SNP의 23.5%)
Mono-morphism SNP(MAF=0) : 225,169 SNPs
![Page 43: 전 게놈 관련 분석으로 배우는 유전 통계학 R users conference in Korea 2014](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022012311/558fca3b1a28ab02398b4581/html5/thumbnails/43.jpg)
대를 거듭하더라도 집단에서 !대립 유전자의 빈도가 변하지 않고 !
평형상태를 유지할 때 !하디-바인베르그 평형상태에 있다고 하며!적합도 검정결과 유의확률이 0.001 미만인 !
SNP는 분석에서 제외한다
![Page 44: 전 게놈 관련 분석으로 배우는 유전 통계학 R users conference in Korea 2014](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022012311/558fca3b1a28ab02398b4581/html5/thumbnails/44.jpg)
Hardy-Weinberg 평형법칙 Law of Hardy-Weinberg Equilibrium
세대 t+1
세대 t=
=
random mating
![Page 45: 전 게놈 관련 분석으로 배우는 유전 통계학 R users conference in Korea 2014](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022012311/558fca3b1a28ab02398b4581/html5/thumbnails/45.jpg)
)1()()(
pafpAf−=
=
Hardy-Weinberg 평형법칙 Law of Hardy-Weinberg Equilibrium
Genotype 계AA Aa aa41 38 21 100
Allele계
A a120 80 200
Allele 계A a
0.6 0.4 1
Genotype 계AA Aa aa
0.41 0.38 0.21 1
2
2
)1()()1(2)(
)(
paafppAaf
pAAf
−=
−=
=
if then
적합도 검정 유의확률 = 0.037
![Page 46: 전 게놈 관련 분석으로 배우는 유전 통계학 R users conference in Korea 2014](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022012311/558fca3b1a28ab02398b4581/html5/thumbnails/46.jpg)
Q-Q plot을 이용한 시각적 평가Control 집단만 평가
2.3K
SNP 제외
![Page 47: 전 게놈 관련 분석으로 배우는 유전 통계학 R users conference in Korea 2014](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022012311/558fca3b1a28ab02398b4581/html5/thumbnails/47.jpg)
집단의 균질성 평가
![Page 48: 전 게놈 관련 분석으로 배우는 유전 통계학 R users conference in Korea 2014](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022012311/558fca3b1a28ab02398b4581/html5/thumbnails/48.jpg)
혈연관계의 정도를 나타내는 "IBD(Identity by decent)의 추정값이 "0.8 이상인 개체는 분석에서 제외한다
1/2 1/21/2 3/41/3 3/4
1/2 1/3 1/2 1/4 2/3 2/3IBD = 0 IBD = 1 IBD = 2
![Page 49: 전 게놈 관련 분석으로 배우는 유전 통계학 R users conference in Korea 2014](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022012311/558fca3b1a28ab02398b4581/html5/thumbnails/49.jpg)
정상
![Page 50: 전 게놈 관련 분석으로 배우는 유전 통계학 R users conference in Korea 2014](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022012311/558fca3b1a28ab02398b4581/html5/thumbnails/50.jpg)
집단의 구조화 문제
AA Aa+aa 계
+ 120 40 160
- 30 10 40
계 150 50 200
AA Aa+aa 계+ 10 30 40
- 40 120 160
계 50 150 200
AA Aa+aa 계+ 130 70 200
- 70 130 200
계 200 200 400
+ =
p-‐value=1 p-‐value=1 p-‐value=3.6×10-‐9
![Page 51: 전 게놈 관련 분석으로 배우는 유전 통계학 R users conference in Korea 2014](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022012311/558fca3b1a28ab02398b4581/html5/thumbnails/51.jpg)
주성분 분석을 이용한 집단 구조화 평가
![Page 52: 전 게놈 관련 분석으로 배우는 유전 통계학 R users conference in Korea 2014](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022012311/558fca3b1a28ab02398b4581/html5/thumbnails/52.jpg)
1,110선택된 개체 수
![Page 53: 전 게놈 관련 분석으로 배우는 유전 통계학 R users conference in Korea 2014](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022012311/558fca3b1a28ab02398b4581/html5/thumbnails/53.jpg)
854,556선택된 SNP 수
![Page 54: 전 게놈 관련 분석으로 배우는 유전 통계학 R users conference in Korea 2014](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022012311/558fca3b1a28ab02398b4581/html5/thumbnails/54.jpg)
관련성 분석
![Page 55: 전 게놈 관련 분석으로 배우는 유전 통계학 R users conference in Korea 2014](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022012311/558fca3b1a28ab02398b4581/html5/thumbnails/55.jpg)
Case-control 연구를 대상으로 한 전 게놈 관련성 분석
유전계승형식 검정법 추정
경향성 Wald 통계량 (로지스틱 회귀모형) 오즈비 및 95%신뢰구간
유전자형 카이제곱 검정, Fisher’s exact 검정 오즈비 및 95%신뢰구간
우성 카이제곱 검정, Fisher’s exact 검정 오즈비 및 95%신뢰구간
열성 카이제곱 검정, Fisher’s exact 검정 오즈비 및 95%신뢰구간
![Page 56: 전 게놈 관련 분석으로 배우는 유전 통계학 R users conference in Korea 2014](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022012311/558fca3b1a28ab02398b4581/html5/thumbnails/56.jpg)
분석결과의 고찰
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각 SNP에 대한 관련성 검정의 "유의 수준을 0.05로 설정 하면"
분석 전체에서 제 I 종 오류는 반드시 일어난다
1−(1−α)500K≈1
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제 Ⅰ 종의 오류 다중성 검토
• Bonferroni의 수정"
• False Discovery Rate 법을 이용한 수정"
• Quantile-Quantile Plot을 이용한 시각적 판단
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Q-Q Plot을 이용한 시각적 판단
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OR 7~8 (95%CI 3~18) HLA region
Manhattan Plot
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Shiny package를 이용한 "Web 어플리케이션 개발
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감사합니다