Download - Метаболизм холестерина
![Page 1: Метаболизм холестерина](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062823/5872a7451a28ab07208b6ffd/html5/thumbnails/1.jpg)
Метаболизм холестерола и особенности транспорта холестерола.
Гиперхолестеролемии. Атеросклероз
Биологическая химия. Лекция 12Зав.кафедрой, к.мед.н., доц. Шатова Ольга Петровна
Донецк, 2015
![Page 2: Метаболизм холестерина](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062823/5872a7451a28ab07208b6ffd/html5/thumbnails/2.jpg)
Холестерин (холестерол, ХС)
![Page 3: Метаболизм холестерина](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062823/5872a7451a28ab07208b6ffd/html5/thumbnails/3.jpg)
Биологическая роль холестерина
•Синтез желчных кислот•Синтез гормонов (тестостерона, прогестерона, эстрагенов)•Синтез витамина D3 (холекальциферола)•Компонент мембран клеток
Холевая к-та
Тестостерон
![Page 4: Метаболизм холестерина](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062823/5872a7451a28ab07208b6ffd/html5/thumbnails/4.jpg)
Метаболизм холестерина
![Page 5: Метаболизм холестерина](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062823/5872a7451a28ab07208b6ffd/html5/thumbnails/5.jpg)
Синтез холестерина
основное место синтеза – печень
в печени синтезируется более 50% холестеринав тонком кишечнике - 15- 20%остальной холестерин синтезируется в коже, коре надпочечников, половых железах
локализация синтеза – цитоплазма клеток
![Page 6: Метаболизм холестерина](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062823/5872a7451a28ab07208b6ffd/html5/thumbnails/6.jpg)
Синтез холестерина
Аналогичные реакции в
митохондриях!
О каком процессе идет
речь??
Синтез кетоновых тел!
![Page 7: Метаболизм холестерина](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062823/5872a7451a28ab07208b6ffd/html5/thumbnails/7.jpg)
Синтез холестерина
![Page 8: Метаболизм холестерина](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062823/5872a7451a28ab07208b6ffd/html5/thumbnails/8.jpg)
Синтез холестерина (холестерола)
![Page 9: Метаболизм холестерина](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062823/5872a7451a28ab07208b6ffd/html5/thumbnails/9.jpg)
Регуляция синтеза холестеринаКлючевой фермент - ГМГ-КоА-редуктаза (НАДФНН-зависимый)
Фосфорилирование/дефосфорилирование: Инсулин → дефосфорилирование ГМГ-КоА-редуктазы → активное состояние фермента
Следовательно, в абсорбтивный период синтез холестерола увеличивается.
В постабсорбтивном состоянии глюкагон через протеинкиназу А стимулирует фосфорилирование ГМГ-КоА-редуктазы, переводя её в неактивное состояние. В результате синтез холестерола в постабсорбтивном периоде и при голодании ингибируется.
Конечный продукт метаболического пути (холестерин) снижает скорость транскрипции гена ГМГ-КоА-редуктазы, подавляя таким образом собственный синтез. В печени активно идёт синтез жёлчных кислот из холестерола, поэтому и жёлчные кислоты (как конечные продукты синтеза) подавляют активность гена ГМГ-КоА-редуктазы
![Page 10: Метаболизм холестерина](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062823/5872a7451a28ab07208b6ffd/html5/thumbnails/10.jpg)
Регуляция синтеза холестерина
![Page 11: Метаболизм холестерина](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062823/5872a7451a28ab07208b6ffd/html5/thumbnails/11.jpg)
Транспорт холестерина, роль ЛПВП•поставляют апопротеины другим ЛП (в крови апоС-II и апоЕ переносятся с ЛПВП на ХМ и ЛПОНП) •участвуют в так называемом «обратном транспорте холестерина»
ЛПВП синтезируются в печени Имеют небольшой размер и содержат высокий процент белков и фосфолипидов. В печени в ЛПВП включаются апопротеины А, Е, С-II, фермент ЛХАТ (лецитинхолестерол-ацилтрансфераза)
Для переноса холестерина в ЛПВП существует сложный механизм. На поверхности ЛПВП находится фермент ЛХАТ, который превращает холестерин, имеющий гидроксильную группу, выступающую на поверхность липопротеинов или мембран клеток, в эфиры холестерина. Радикал жирной кислоты переносится от фосфатидилхолина на гидроксильную группу холестерина. Реакция активируется апопротеином A-I, входящим в состав ЛПВП. Гидрофобная молекула, эфира холестерина перемещается внутрь ЛПВП.
![Page 12: Метаболизм холестерина](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062823/5872a7451a28ab07208b6ffd/html5/thumbnails/12.jpg)
Транспорт холестерина
* белок переносящий эфиры ХС
![Page 13: Метаболизм холестерина](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062823/5872a7451a28ab07208b6ffd/html5/thumbnails/13.jpg)
ЛИПОПРОТЕИНЫ (ЛП) СЫВОРОТКИ КРОВИКритерии оценки липопротеинов
Типы
ЛПВП ЛПНП ЛПОНП Хиломикроны
Плотность, г/л 1063‑1210 1010‑1063 1010‑930 930Молекулярная масса,
×105 1,8‑3,8 22,0 30,0‑1280,0 —
Размер молекул и частиц, нм 7,0‑10,0 10,0‑30,0 200,0 >200
Всего белков, % 50‑57 21‑22 5‑12 2Всего липидов, % 43‑50 78‑79 88‑95 98
Главные апопротеины АпоA‑I, C‑I, II, III Апо B Апо B, C‑I, II, III Апо C и B
Свободный холестерин 2‑3 8‑10 3‑5 2
Этерифицированный холестерин, % 19‑20 36‑37 10‑13 4‑5
Фосфолипиды, % 22‑24 20‑22 13‑20 4‑7Общий холестерин /
фосфолипиды 1,0 2,3 0,9 1,1
Триацилглицерины 4‑8 11‑12 50‑60 84‑87
![Page 14: Метаболизм холестерина](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062823/5872a7451a28ab07208b6ffd/html5/thumbnails/14.jpg)
холестерин выводится в виде жёлчных кислот
Часть в неизменённом виде, а часть подвергается действию ферментов бактерий в кишечнике - вторичные жёлчные кислоты
Часть молекул холестерина восстанавливается: холестанол и копростанол, выводимые с фекалиями. В сутки из организма выводится от 1,0 г до 1,3 г холестерола, основная часть удаляется с фекалиями
Выведение холестерина из организма
![Page 15: Метаболизм холестерина](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062823/5872a7451a28ab07208b6ffd/html5/thumbnails/15.jpg)
патологический процесс, при котором в жёлчном пузыре образуются камни, основу которых составляет ХС
Выделение ХС в жёлчь должно сопровождаться пропорциональным выделением жёлчных кислот и ФЛ, удерживающих гидрофобные молекулы ХС в жёлчи в мицеллярном состоянии
У большинства больных ЖКБ активность ГМГ-КоА-редуктазы повышена, следовательно увеличен синтез ХС, а активность 7-α-гидроксилазы, участвующей в синтезе жёлчных кислот, снижена →ХС начинает осаждаться в жёлчном пузыре, образуя вначале вязкий осадок, который постепенно становится более твёрдым. Камни, образующиеся в жёлчном пузыре, могут состоять только из ХС (холестериновые камни) или из смеси ХС и билирубина, белков и кальция. Холестериновые камни обычно белого цвета, а смешанные камни - коричневого цвета разных оттенков. Причин, приводящих к изменению соотношения жёлчных кислот и ХС, в жёлчи много: пища, богатая ХС, гиперкалорийное питание, застой жёлчи в жёлчном пузыре, нарушение энтерогепатической циркуляции, нарушения синтеза жёлчных кислот, инфекции жёлчного пузыря
Желчекаменная болезнь (ЖКБ)
![Page 16: Метаболизм холестерина](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062823/5872a7451a28ab07208b6ffd/html5/thumbnails/16.jpg)
Желчекаменная болезнь (ЖКБ)
экзогенный холестерин эндогенный холестерин
ацетил-КоАГМГ-КоА-редуктаза
пища
желчные кислоты
-7-α-гидроксилаза
выведение с фекалиями
![Page 17: Метаболизм холестерина](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062823/5872a7451a28ab07208b6ffd/html5/thumbnails/17.jpg)
Гиперхолестеринемияувеличение холестерина в сыворотке крови
Норма общего холестерина от 3,6 ммоль/л до 7,8 ммоль/л, рекомендуемый уровень холестерина < 5 ммоль/л
•Часто развивается вследствие избыточного поступления ХС с пищей, а также углеводов и жиров
•Гиперкалорийное питание - фактор развития гиперхолестеринемии, так как для синтеза ХС необходимы ацетил-КоА, АТФ и NADPH (образуются при окислении глюкозы и жирных кислот)
•В норме поступление ХС с пищей снижает синтез собственного в печени, однако с возрастом эффективность регуляции у многих людей снижается
![Page 18: Метаболизм холестерина](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062823/5872a7451a28ab07208b6ffd/html5/thumbnails/18.jpg)
ДислипопротеинемииТип и название
дислипопротеинемииГенетический дефект Изменения липидного
обменаТип I (наследственная недостаточность ЛП-липазы)
Дефект структуры ЛП-липазы Дефект структуры апоС-П
↑ в крови ХМ и ЛПОНП, нет риска атеросклероза, гипертриглицеролемия
Тип II (семейная гиперхолестеролемия)
Дефект рецепторов ЛПНП или мутация гена апоВ-100
↑ концентрации ЛПНП, гиперхолесте ролемия, ранний атеросклероз, ксанто-матоз
Тип III (семейная комбинированная гиперлипидемия, нарушение удаления остаточных липопротеинов из крови)
Дефект в структуре апоЕ, синтез изоформы апоЕ2, которая не взаимодействует с рецепторами
↑ концентрации остаточных ХМ, ЛПОНП, ЛППП, ЛПНПГиперхолестеролемия, гипертриглицеролемия, ранний атеросклероз, ксантоматоз
Типы IV и V (семейная гипертриглицеролемия)
Генетически гетерогенная группа заболеваний.Избыточная продукция ЛПОНП как результат гиперинсулинемии
↑ концентрации ЛПОНП, ЛПНП, гипертриглицеролемия, умеренная гиперхолестеролемияАтеросклероз, снижение толерантности к глюкозе, ксантоматоз
![Page 19: Метаболизм холестерина](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062823/5872a7451a28ab07208b6ffd/html5/thumbnails/19.jpg)
Атеросклероз
![Page 20: Метаболизм холестерина](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062823/5872a7451a28ab07208b6ffd/html5/thumbnails/20.jpg)
Атерогенез
1. Повреждение эндотелия, за счет измененной структуры ЛПНП (↑ПОЛ)
Окисленные ЛПНП захватываются макрофагами через скевенджер-рецепторы. макрофаги перегружаются холестеролом и превращаются в "пенистые клетки", которые проникают в субэндотелиальное пространство. Это приводит к образованию жировых полосок в стенке кровеносных сосудов. При увеличении количества "пенистых клеток" происходит повреждение эндотелия сосудов.
![Page 21: Метаболизм холестерина](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062823/5872a7451a28ab07208b6ffd/html5/thumbnails/21.jpg)
Атерогенез
2. В норме клетки эндотелия секретируют простагландин I2 (простациклин I2), который ингибирует агрегацию тромбоцитов. При повреждении клеток эндотелия тромбоциты активируются: секретируют тромбоксан А2 (ТХ А2, который стимулирует агрегацию тромбоцитов, что может привести к образованию тромба в области атеросклеротической бляшки; во-вторых, тромбоциты начинают продуцировать пептид - тромбоцитарный фактор роста, стимулирующий пролиферацию ГМК. ГМК мигрируют из медиального слоя во внутренний слой артериальной стенки и способствуют таким образом росту бляшки.
![Page 22: Метаболизм холестерина](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062823/5872a7451a28ab07208b6ffd/html5/thumbnails/22.jpg)
Атерогенез
3. Далее происходит прорастание бляшки фиброзной тканью (коллагеном, эластином); клетки под фиброзной оболочкой некротизируются, а холестерол откладывается в межклеточном пространстве. На этой стадии в центре бляшки образуются даже холестериновые кристаллы.
![Page 23: Метаболизм холестерина](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062823/5872a7451a28ab07208b6ffd/html5/thumbnails/23.jpg)
Атерогенез
4. На последних стадиях развития бляшка пропитывается солями кальция и становится очень плотной. В области бляшки часто образуются тромбы, перекрывающие просвет сосуда, что приводит к острому нарушению кровообращения в соответствующем участке ткани и развитию инфаркта
![Page 24: Метаболизм холестерина](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062823/5872a7451a28ab07208b6ffd/html5/thumbnails/24.jpg)
Проводимое вмешательство Количество ХС и жиров
Источники питания
Снижение потребления общего количества жиров Снижение насыщенных жиров
<30% суточной энергии<7-10%
Уменьшить потребление масла, маргарина, цельного молока, мороженого, жирных сыров, жирного мяса, шоколада
Использование пищи с высоким содержанием белка
Рыба, цыплята и индейка (без шкурки), телятина
Использование сложных углеводов, клетчатки, содержащейся во фруктах и овощах
~ 35-40 г/сут клетчатки и пектинов растений
Фрукты, овощи, бобы и соя, неочищенные зерновые продукты
Снижение холестерина в пище <300 мг/день Не более 2 яиц в неделю, печень 2 раза в месяц
Умеренное увеличение использования масел, содержащих полиеновые жирные кислоты
Мононенасыщенные (10-1 5% энергии)Полиненасыщенные (7-10% энергии)
Подсолнечное, кукурузное, оливковое масло
Основы диеты, снижающей количество ХС
![Page 25: Метаболизм холестерина](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062823/5872a7451a28ab07208b6ffd/html5/thumbnails/25.jpg)
Статинынаиболее эффективные препараты, применяемые при лечении атеросклероза ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (ингибируют синтез собственного ХС в печени. в этих условиях печень увеличивает захват ХС из крови)
Лечение атеросклероза
Фибраты (клофибрат, фенофибрат)ускоряют катаболизм ЛПОНП, активируя ЛП-липазу
Эти препараты также активируют окисление ВЖК в печени, уменьшая тем самым синтез ТАГ и эфиров ХС и, как следствие, секрецию ЛПОНП печенью. Клофибрат индуцирует синтез ферментов пероксисом, способных окислять жирные кислоты. Фибраты обычно применяют при сочетании гипертриглицеролемии и гиперхолестеролемии.
![Page 26: Метаболизм холестерина](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062823/5872a7451a28ab07208b6ffd/html5/thumbnails/26.jpg)
Благодарю за внимание!